围手术期综合治疗是胃癌外科治疗领域中标志性进展之一，主要针对局部进展期胃癌（LAGC），尤其强调术前治疗。针对LAGC，术前新辅助治疗旨在促使肿瘤降期，减灭隐匿的转移灶，提高根治性切除率（R0术），降低术后肿瘤复发率，其最终目的是进一步提高外科手术的整体疗效^{［1, 2］}。

近10余年来，随着肿瘤基础研究的深入与新型免疫药物的不断问世，以应用免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗在胃癌综合治疗中已展现出独特的疗效，系继手术、放疗、化疗与分子靶向治疗后成为又一里程碑式的新型疗法，在临床上备受关注。如何在胃癌围手术期综合治疗过程中合理地应用免疫治疗，正确地将免疫治疗与其他疗法相结合以追求更好的疗效，是临床上极具挑战性的难点。有3项基本原则应予以把握：（1）以高水平临床诊疗指南为基础；（2）以高质量循证医学研究结果为依据；（3）以分子病理与肿瘤生物标志物为导向，若对此3项原则做到有机统一，方能正确应用胃癌围手术期的免疫治疗。

鉴于基础与临床研究的进展，有关国家都会及时更新胃癌的诊疗指南。目前，国内外具有代表性的胃癌临床诊疗指南主要有：美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、日本胃癌协会（JGCA）、韩国胃癌协会（KGCA）与中国临床肿瘤学会（CSCO）等发布的胃癌临床实践指南。由于东西方国家所采用的临床证据、胃癌发病率与收治率、手术范围与实际国情等均有所不同，因此，针对胃癌围手术期治疗的策略也存在较大差异，但是均有一个共同点，即围手术期治疗方案中都是以化疗为基石，所存在的主要区别在于术前新辅助治疗的适宜指征。西方国家推荐的术前新辅助化疗对象为肿瘤侵及黏膜下与可切除的LAGC（≥cT2NxM0或≥c1B），近年来推荐FLOT方案为首选^{［3, 4］}；JGCA对LAGC施行术前新辅助化疗持非常谨慎的态度，更强调对cⅡ期或cⅢ期患者开展术后的辅助化疗，推荐的方案以S-1、XELOX或S-1联合紫杉醇类药物为主，在其新近的指南中仅对于Borrmman Ⅳ型或大Ⅲ型（Φ≥8 cm）胃癌、存在腹腔干周围转移淋巴结融合成团块状（bulky N）或存在腹主动脉旁淋巴结转移者，才推荐开展新辅助化疗^［5］。KGCA与CSCO依据PRODIGY^［6］、RESOLV^［7］与JCOG0501^［8］等研究结果对LAGC开展新辅助化疗均予以积极推荐，KGCA推荐对LAGC患者（cT2/3N+M0 或cT4/NxM0），首选多西他赛、奥沙利铂与S-1（DOS）^［9］；而CSCO则结合国内临床实践，尤其是国内首个胃癌围手术期化疗的前瞻性大样本随机对照RESOLVE研究结果^［7］，明确对于LAGC（cT3-4aN+M0，cⅢ）首先推荐SOX方案进行术前新辅助治疗，其他方案包括XELOX、DOS与FLOT等^［10］。鉴于高质量循证医学研究初步结果陆续出台，在胃癌新辅助治疗中应用或联合应用免疫治疗有望进一步改善肿瘤的病理完全缓解（pCR）；因此，NCCN最新胃癌诊疗指南（2023.V2版）推荐MSI-H/dMMR肿瘤，经MDT讨论后，考虑予以新辅助或围手术期ICIs治疗；而2023版CSCO胃癌诊疗指南中有关围手术期诊疗注释则依据多个Ⅱ期研究的初步结果，提出对于dMMR型LAGC患者，开展免疫新辅助与辅助治疗是未来的发展趋势。GERCOR NEONIPIGA（phase Ⅱ）研究旨在探讨纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）新辅助治疗与纳武利尤单抗辅助治疗MSI-H/dMMR胃或食管胃结合部腺癌的临床疗效，共计32例患者入组，结果显示该方案病理降期疗效明显，pCR率接近60%。常见的不良事件包括腹泻、皮疹、免疫性肠炎/肝炎等，≥3级治疗相关不良事件（irAE）的发生率较低。因此，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在胃或胃食管结合部腺癌新辅助治疗中是可推荐的优选方案^{［10, 11］}。INFNITY研究系一项多中心、单臂、多队列Ⅱ期临床研究，探讨曲美木单抗（Tremelimumab）与度伐利尤单抗（Durvalumab）新辅助治疗MSI-H/dMMR胃或食管胃结合部腺癌患者的临床疗效，共入组18例，在可评估的患者中，pCR率为60%，主要病理缓解（MPR）率为80%；其中T2~3分期的患者pCR率获益增至达89%（8/9）^{［10，12］}。因此，对dMMR/MSI-H的LAGC患者，可与其本人或家属仔细沟通，介绍联合免疫治疗可能获益的情况，在患者自愿情况下，鼓励参加相关临床研究，进行免疫治疗或联合化疗的术前新辅助治疗^［10］。对于pMMR型胃癌患者新辅助免疫联合化疗的临床研究，迄今样本量最大的DANTE研究共纳入295例患者，术前随机分为FLOT+阿替利珠单抗组（Atezolizumab）（FLOT+ATZ组，n=146例）与FLOT组（n=149例），结果显示FLOT+ATZ组较之FLOT组肿瘤降期率明显提高，ypT0分别为24%比15%（P=0.044），ypN0分别为68%比54%（P=0.012）；FLOT+ATZ治疗后的组织病理学完全缓解率（TRG1a）较高，为24%比15%（P=0.032），结果说明在围手术期FLOT方案中加入阿替利珠单抗是安全的，且能促进术后肿瘤降期与组织病理学退缩^［13］。随着高质量的多中心Ⅲ期RCT研究结果陆续发布，各类新版胃癌诊疗指南将会对LAGC新辅助免疫治疗的方案有更权威性的推荐。

已有多项前瞻性多中心临床RCT研究证实采用化疗联合ICIs较之单纯化疗能明显改善晚期胃癌的预后。Checkmate-649^{［14, 15］}、ORIENT-16^［16］与RATIONALE 305^［17］等研究奠定了联合ICIs治疗在晚期胃癌中的重要地位。虽然均非围手术期的临床研究结果，也未能与手术疗效进行关联分析，但已明确对于晚期胃癌，若联合应用化疗与免疫治疗，能使部分患者取得较明显生存获益。有鉴于此，借助上述研究的成果，将免疫治疗前移，对可切除的LAGC患者开展化疗联合免疫治疗的新辅助治疗已逐渐受到临床的重视。一项汇集20项国内外对胃癌与食管胃结合部腺癌患者，联合应用化疗与免疫治疗的新辅助治疗前瞻性Ⅱ期临床研究，对753例患者临床资料进行了荟萃分析；总的pCR率与MPR率分别为21.7%（95%CI：18.1%~25.5%）和44.0%（95%CI：34.1%~53.8%）；治疗相关不良事件（TRAEs）为89.1%，95%CI：82.7%~94.3%），其中3~4级TRAEs为34.4%（95%CI：17.8%~66.5%），总的R0切除率达到98.9%（95%CI：97.0%~99.9%）；程序性细胞死亡受体配体1（PD-L1）表达阳性（≥1分）的患者与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），在整个研究人群中pCR率为22.5%比21.2%（P>0.05）；MPR率为48.6%比43.7%（P>0.05）^［18］。

新近，由Wei等^［19］发表的一项Ⅱ期单臂临床研究，探索了免疫治疗联合同步放化疗新辅助治疗34例局部进展期胃/胃食管连接部（G/GEJ）腺癌患者的疗效，所有患者术前接受信迪利单抗+化疗（S-1+白蛋白紫杉醇）与同步放疗。新辅助治疗后1~3周施行手术，术后进行3周期信迪利单抗+化疗辅助治疗。结果显示，pCR率为 38.2%（95%CI：22.2%~56.4%），MPR率为79.4%，R0切除率（100%），mDFS为17.0个月（95%CI：11.1~20.9个月）。中位总生存率未达到，1年总生存率为92.6%（95%CI：50.1%~99.5%）。新辅助治疗期间最常见的TRAEs为骨髓抑制（79.4%）、恶心/呕吐（50.0%）和皮疹（26.5%）。此外，PD-L1表达阳性患者有更高的pCR率［联合阳性评分（CPS）≥5∶63.6%比CPS<5∶28.6%，P=0.072］。肿瘤免疫微环境（TiME）中浸润的免疫细胞亚型对疗效有一定预测作用。达到pCR的患者较之未达到pCR患者的CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD56+NK细胞浸润水平更高。

2023年10月在西班牙首都马德里举行的2023年ESMO上，多国学者发表了LAGC围手术期化疗联合免疫治疗的临床研究报告，其中KEYNOTE-585（NCT03221426）、MATTERHORN（NCT04592913）与DRAGON-IV/AHEAD-G208

（NCT04208347）3项前瞻性多中心临床研究受到特别关注。

KEYNOTE-585是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，以帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗（FP/XP或FLOT）为试验组，安慰剂联合化疗为对照组，分别作为LAGC或G/GEJ癌新辅助/辅助治疗方案，并比较疗效和安全性；两组1∶1随机入组。其中KN585主队列试验组与对照组（FP/XP）各入组402例；FLOT队列试验组（100例）与对照组（103例），主要研究终点分别为pCR，无事件生存（EFS），总生存率（主队列组）与安全性（FLOT队列组）。结果显示在主队列组，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR率12.9%，对照组为2.0%，提升10.9%（95%CI：7.5~14.8，P<0.000 1）；若主队列组加上FLOT队列组（502例），则pCR率为13.0%，对照组（505例）为2.4%，提升10.6%（95%CI：7.4~14.0）；3年EFS率分别为54%与44%（HR=0.81，95%CI：0.67~0.99，P=0.019 8）；3年总生存率分别为65%与60%（HR=0.90，95%CI：0.73~1.12）；主队列组中，帕博利珠单抗联合化疗组较对照组延长了EFS，mEFS为44.4比25.3个月（HR=0.81，P=0.0198），但是差异无统计学意义；前组的中位总生存时间为60.7个月，后组为58.0个月（HR=0.90个月，95%CI：0.73~1.12个月），两组生存曲线紧贴并形成交叉。可见在未经治疗的局部晚期、可切除G/GEJ癌患者中，新辅助/辅助帕博利珠单抗联合化疗后再辅助帕博利珠单抗可显著提高pCR率，但与安慰剂联合化疗相比，EFS改善差异无统计学意义^{［20, 21］}。

MATTERHORN临床研究是一项由全球20个国家参加的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估度伐利尤单抗（Durvalumab）联合FLOT新辅助治疗可切除G/GEJ癌肿患者中的疗效和安全性，并将安慰剂联合化疗以1∶1随机入组作为对照。两臂各入组474例患者，且患者基线均衡。其中亚洲患者占比19%，cT3占比66%，cT4占比25%，临床分期淋巴结阳性（cLN+）占比70%，均没有接受过抗癌治疗。主要研究终点是EFS；次要终点包括OS和pCR；患者的安全性和耐受性也作评估。中期研究结果表明，与对照组相比，度伐利尤单抗联合FLOT可使pCR率显著改善（19%比7%；提高12%；OR=3.08，P<0.000 01）；且完全与近完全病理缓解（pCR+pnCR）比例为27%，也较对照组（14%）提高近1倍；度伐利尤单抗联合FLOT组的临床病理降期率高于对照组（ypT0∶23%比11%；ypN0：52%比37%）；两组最大3/4级TRAEs发生率相似，为58%比56%，最常见的为中性粒细胞减少症、腹泻、白细胞计数降低等，该研究中期分析结果显示，度伐利尤单抗联合FLOT相比单纯化疗能显著提高患者pCR与肿瘤降期率（ypT0和ypN0）^{［22, 23］}。

DRAGON-Ⅳ/AHEAD-G208研究是一项由国内研究者发起，共计国内30余家医疗中心参与的前瞻性随机对照开放标签的Ⅲ期临床研究，以围手术期SOX+阿帕替尼（Rivoceranib）+卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）（SOXRC组）对比SOX（SOX组）随机1∶1入组，并进行两组间疗效对比，计划的样本量为512例cT3-4N+M0胃癌患者。SOXRC（其中第1天予卡瑞利珠单抗200 mg静滴+阿帕替尼250 mg口服，每日1次，连续服用21 d）或SOX各治疗3个疗程，术后根据研究者的决定，继续原方案进行辅助治疗。根据肿瘤位置（胃食管结合部比胃）和bulky N（是比否）进行分层。主要终点为盲法独立审查委员会评估的pCR，ypT0和研究者评估的EFS。次要研究终点为MPR、总pCR（ypT0N0）、R0切除率、DFS和OS。第一次中期分析对360例随机化入组完成D2手术的患者进行pCR评估。初步结果显示，对于主要终点pCR，SOXRC组（n=180例）为18.3%（95%CI：13.0~24.8），SOX组（n=180例）为5.0%（95%CI：2.3~9.3），两组间pCR差异为13.7%（95%CI：7.2~20.1）；OR值为 4.5（95%CI：2.1~9.9）（P<0.000 1）。手术组的pCR和意向性治疗（ITT）组的tpCR均显示SOXRC方案的疗效明显优于SOX，手术组ypT0分别为21.3%与5.8%；ITT组ypT0N0分别为16.7%与4.4%。整个治疗过程中最常见的不良事件是血液学毒性、肝功能异常和胃肠道反应；SOXRC组比SOX组高5%的≥3级TRAEs，主要为中性粒细胞减少症、高血压和γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）升高。表明与单纯化疗（SOX组）相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（SOXRC组）显示出更高的pCR率和可接受的安全性，获得阳性结果^{［24, 25］}。其作用机制可能系血管内皮生长因子（VEGF）过表达，诱导肿瘤血管结构紊乱，以抑制效应T细胞，并大量产生免疫抑制因子与抑制性免疫细胞，例如，髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）和“M2样”肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等，促进缺氧、PH降低、抗原递呈细胞减少、灌注下降，药物敏感性降低，从而产生瘤体内免疫抑制性微环境（TME）。而小剂量的抗血管生成治疗（如抗VEGF抗体）可以通过促使脉管结构正常化而重塑瘤体内为免疫支持内环境（EMT），促进T效应细胞浸润和抗肿瘤功能，减少MDSCs和Tregs积累，提高免疫治疗的应答与综合疗效^{［26, 27, 28］}。DRAGON-Ⅳ/AHEAD-G208研究结果也填补了当前国内外在LAGC与GEJ癌肿围手术期治疗中采用“靶-免-化”联合治疗Ⅲ期临床研究的空白。

胃癌是一类高度异质性的恶性肿瘤，同一临床分期或同一病理类型的肿瘤，由于其生物学行为各异，对免疫治疗的反应性可能存在明显的差异与不确定性。多项研究结果及荟萃分析表明，通过对肿瘤组织规范的分子病理或免疫组化等检测，发现其有效的生物预测标志物，筛选出免疫治疗特定的获益人群，将有助于提高临床免疫治疗的效果。肿瘤细胞通过高表达的PD-L1与T细胞表面的程序性细胞死亡受体1（PD-1）结合，抑制T细胞的免疫效应，从而实现免疫逃逸。对于PD-L1表达阳性的患者，PD-1单抗的治疗效果相对较好，且疗效多与PD-L1表达程度呈正相关。目前，临床上主要推荐的PD-L1表达水平评判指标为：（1）CPS；（2）肿瘤比例评分（TPS）。通常认为，CPS检测是目前指导临床筛选免疫治疗获益人群最有效的指标之一^{［29, 30］}。

开展术前检测肿瘤组织中的PD-L1表达水平存在一定的局限性，主要系内镜活检标本取材量较少，且多限于肿瘤浅表部位，难以反映瘤体的整体概况。有研究报告，增加内镜活检组织数量，或多点位钳取肿瘤组织可以提高检测PD-L1表达水平的准确性。Yamashita等^［31］对1组191例进展期胃癌分别检测经内镜活检标本与手术标本PD-L1表达水平，并进行对比，结果两者分别有89例（46.6%）与135例（70.1%）PD-L1表达水平≥1，内镜活检样本与手术样本之间PD-L1检测阳性符合率为64.4%；内镜活检假阴性患者高达57例（29.8%），说明对内镜活检标本检测PD-L1仍有较大的误差。作者的研究还进一步发现，经内镜活检的数量可以影响对PD-L1的表达水平，经内镜单一活检的43例患者肿瘤PD-L1水平阳性与阴性正确率分别为33%与16%；而148例获取≥5个活检标本时，则PD-L1水平阳性与阴性判断正确率分别增至43%与26%；因此，推荐行内镜活检肿瘤标本时，应在不同部位多点获取，至少达5枚或更多，以提高对PD-L1表达水平的正确判断率。来自德国的一项研究对22例胃癌内镜活检标本［平均取材（3.5±1.9）枚］进行PD-L1表达水平（CPS）分析，其中PD-L1（-）即CPS<1为59.1%，PD-L1低表达（CPS：1~4）为22.7%，中表达（CPS：5~9）与高表达（CPS：≥10）合计为9%；另对56例手术标本的检测结果发现PD-L1（-）占27.3%，低表达43.6%，中-高表达为16.4%，说明通过内镜活检标本检测PD-L1水平仍有较大的局限性。若活检标本>4枚，总量达到4.5 mm²，则检测PD-L1的（+）率可有所提高，与手术标本相比，敏感性达到7.3%^［32］。为提高胃癌术前新辅助免疫综合治疗的效果，人们已逐渐认识到对内镜活检标本进行PD-L1表达水平检测的重要性，有关的质控基本要求应多点取材，不少于5枚；此外，PD-L1 检测的试剂敏感性也是临床和病理医生关注的重点，据国内外已开展PD-L1检测抗体相关的研究结果表明22C3 pharmDX（Dako）、SP263（Ventana）与28-8 pharmDX（Dako）等对肿瘤细胞染色的一致性较高^{［33, 34］}。此外，采用免疫组化技术，对内镜活检标本检测微卫星不稳定状态（MSI）或错配修复（MMR）有无缺陷，也可作为应用ICIs的参考依据，对表达MSI-H或dMMR的患者，免疫治疗效果相对较好^{［35, 36］}。

对于局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌进行术前新辅助治疗已使越来越多的患者从中获益，在既往单一化疗的基础上联合免疫治疗有望使更多的患者达到pCR，并提高R0切除率，降低术后肿瘤复发率，从而进一步改善患者的预后。