自2010年起陆续有5个不同种族和地区的IgAN的GWAS研究，发现了多个与IgAN相关的易感基因。其中，首个欧洲小样本GWAS研究发现了人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因区域与IgAN密切相关^［3］；随后美国哥伦比亚大学团队和本研究团队相继开展GWAS研究，发现多个易感基因和IgAN密切相关。

其中，美国哥伦比亚大学开展的包括欧洲和东亚人群的GWAS研究，发现了3个IgAN的易感位点，包括MHC基因区域和1q32（补体因子H，CFH）、22q12等位点^［4］；在扩大样本后，又发现了3个新的易感位点，分别位于整合素alpha M-整合素亚基alpha X（ITGAM-ITGAX）基因、VAV鸟嘌呤核苷酸交换因子3（VAV3）基因和胱天蛋白酶招募域家族成员9（CARD9）基因，同时在已知易感位点HLA-DQB1和α-防御素（DEFA）基因区域又发现了2个新的独立易感信号。研究结果提示宿主与肠道病原体之间的相互作用可能在IgAN的发病中发挥作用^［5］。

本研究团队开展了首个中国汉族人群IgAN的GWAS研究，发现了多个IgAN的遗传易感位点，其中DEFA基因和肿瘤坏死因子配体超家族成员13（TNFSF13）基因为中国汉族人群特有的易感基因，与炎症和免疫应答密切相关^［6］。进一步扩大对照样本，开展扩展GWAS研究，发现了3个新的遗传易感位点（3q27.3、8q22.3和16p11.2），并在已知DEFA基因区域内又发现了3个新的独立易感信号，同时揭示了易感基因β半乳糖苷α-2，6-唾液酸转移酶（ST6GAL1）基因、1-氨基环丙烷-1-羧酸合酶同系物（ACCS）基因和DEFA基因的遗传变异与种族和地域的差异相关联^［7］。

GWAS研究首次在全基因组水平上深入研究IgAN的遗传易感位点，发现了多个新的IgAN易感基因，对明确IgAN的遗传学发病机制，进一步探索IgAN干预新靶点具有重要的科学意义。

针对已有的5个不同种族人群的IgAN-GWAS研究，基于我国和欧美不同种族和地域人群的数据，为发现IgAN更多的常见变异位点，了解不同种族之间遗传位点的差异，开展IgAN的meta-GWAS研究尤为重要。

本研究团队通过结合中国和高加索人群的GWAS数据，发现了3个新的遗传易感位点（1p36.13、1q23.1 和 6p25.3）。进一步对MHC区域深入分析，发现了3个HLA多态性（DPB1*02、AA_DRB1_140_32657458_T和AA_DQA1_34_32717152）以及2个单核苷酸多态性（SNP）（rs9275464和rs2295119）与IgAN相关。发现的易感位点内的基因分别与免疫反应、B细胞活化及核因子κB（NF-κB）通路的激活等相关，进一步提示其可能通过调控黏膜免疫和炎症反应在IgAN的发生发展中起重要作用。同时研究也进一步提示中国人群和欧洲高加索人群中存在种族差异，具有显著的遗传异质性^［8］。

最新的meta-GWAS研究共纳入17个IgAN患者人群的GWAS数据，发现了30个显著差异位点，其中有16个是新发现的易感位点，可解释约11%的IgAN的遗传度。该研究是目前研究样本量最大的GWAS研究（共包括10 146例IgAN和28 751例对照）。在对候选致病基因进行的全面功能注释分析中，观察到生物候选基因趋同于一组共同的炎症信号通路和细胞因子配体-受体对，从而可优先确定潜在的新药靶点^［9］。

结合已有的GWAS和meta-GWAS研究，可以看出随着样本量的扩大和SNP芯片密度的提高，可进一步提高统计学效能，发现更多的易感位点。GWAS研究中发现的易感基因，也相继在各个不同种族的研究中得到进一步验证，从而提示GWAS研究方法在发现复杂疾病易感基因方面具有重复性和可靠性。

GWAS研究通常发现的都是最小等位基因频率（MAF）>5%的常见变异，而对于罕见变异和结构变异则很难检测出来^［10］。同时，GWAS研究中检出的位点主要是位于内含子区和基因间区，仅有12%的变异位点位于编码区^［11］。而且目前研究发现，罕见变异在复杂疾病的发病中起着重要的作用，尤其是编码区的罕见变异，在靶向药物的研发上起着重要的作用。因此，为进一步了解编码区的变异情况，尤其是罕见变异情况，外显子芯片开始运用到IgAN的遗传学研究中。

目前已有2项IgAN的外显子芯片研究报道。其中，北京大学第一医院研究团队于2021年在601例IgAN患者和4 076例对照中进行外显子芯片检测，继而在大样本人群中验证，发现了位于CFB基因的一个低频变异，同时的研究发现了3个非 HLA基因区域［F-box富含亮氨酸重复蛋白21（FBXL21）基因、趋化因子（CC基序）受体6（CCR6）基因和信号转导与转录激活子3（STAT3）基因］和1个HLA基因区域［γ-氨基丁酸B型受体亚基1（GABBR1）基因］的常见变异。进一步分析表明，转化生长因子β诱导（TGFBI）基因、CCR6基因、STAT3基因、GABBR1基因和CFB基因这5个易感基因与IgAN发病相关^［12］。这一研究也提示了外显子芯片在发现罕见和低频变异方面的优势。

本研究团队在中国汉族人群中也开展了外显子芯片研究，包括发现阶段的2 378例患者和15 642例对照，并通过大样本人群的验证，发现了位于6号染色体血管内皮生长因子A（VEGFA）基因的罕见变异 V167I，进而对该基因编码区的所有变异进行测序分析，发现V167I在患者中的携带率为健康对照人群的1倍，同时蛋白结构预测发现，突变后的VEGFA单体更趋于稳定，其与受体（VEGFR1、VEGFR2）的结合力也进一步增强。研究同时发现位于16号染色体的多囊肾蛋白1样3（PKD1L3）基因编码区的一个常见变异T429S^［13］。本团队开展的外显子芯片研究不仅验证了之前GWAS研究发现的编码区的常见变异，同时发现了新的罕见变异，从而进一步揭示了编码区的遗传变异对疾病的影响。

拷贝数变异是基因组结构性差异的常见形式，与多种疾病具有相关性。本团队前期GWAS研究发现了DEFA基因是中国汉族IgAN患者特有的易感基因，其区域内存在丰富的拷贝数变异。对结构变异开展深入研究发现，DEFA基因区域3个独立相关的拷贝数变异：DEFA1A3、DEFA3和1个非编码区的缺失变异211 bp，而DEFA基因的低拷贝数与IgAN易感性及其肾功能损害密切相关。随后，又对欧洲高加索人群进行了验证，发现了和汉族人群类似的关联性，但高加索人群中DEFA基因的拷贝数更高。进一步的功能研究发现，该基因拷贝数变异与患者血清IgA1水平，尤其是糖基化缺失的IgA1呈显著负相关。提示DEFA基因拷贝数变异在IgAN发病及预后中起重要作用。相关研究首次发现了DEFA基因的结构变异与中国汉族人群IgAN的发病和临床预后密切相关。通过对疾病风险4.96%的解释度，并且影响IgAN患者肾功能损害，DEFA基因拷贝数变异位点可望成为IgAN潜在的治疗干预靶点^［14］，为进一步明确IgAN的遗传发病机制提供了理论依据。

表观遗传改变可作为环境暴露、遗传危险性与疾病发生之间的桥梁，其中DNA甲基化是目前公认较稳定的表观遗传学改变。本研究团队开展IgAN的表观基因组关联分析（EWAS），采用甲基化芯片在全基因组范围内了解甲基化异常情况。对中国IgAN患者的CD19⁺B细胞特异性样本进行研究，发现位于原钙黏蛋白 17（PCDH17）基因、端粒酶逆转录酶（TERT）基因、WD重复域 82（WDR82）基因上的3个CpG位点和位于基因间区的3个CpG位点与IgAN相关，这些基因参与了IgAN的肾小管萎缩/间质纤维化相关通路。研究结果表明，CD19⁺B细胞中的DNA甲基化位点和对应的基因在IgAN的发病机制中起着重要作用，为进一步明确表观遗传机制在IgAN发生发展中的作用提供了依据^［15］。

笔者团队在GWAS研究中发现，MHC区域的SNP（s660895）等位基因G与轻微蛋白尿和升高的血清IgA水平相关；meta-GWAS研究中发现1p36.13区域内Fc受体样3（FCRL3）基因rs6427389与白蛋白水平相关，6p25.3区域内rs6942325与血清IgA水平相关^［16］。同时在IgAN患者中也进一步证实了多个易感基因与IgAN临床表型和预后的相关性，提示相关易感基因具有潜在预测价值。

GWAS研究中发现的多个易感基因与机体免疫应答、黏膜免疫、补体活化异常和IgA1糖基化异常密切相关。其中笔者团队首次在中国汉族人群中发现的TNFSF13基因^［6］，其编码蛋白增殖诱导配体（APRIL）已被证实参与IgAN的发生，与IgAN的疾病活动度呈正相关，目前针对B淋巴细胞调节的B细胞活化因子（BAFF）/APRIL抑制剂在临床研究中取得较好效果，表明靶向BAFF和APRIL可作为治疗IgAN的新型药物。同时，GWAS研究发现了补体活化异常相关基因，如CFH基因、CHB基因等，目前相关的补体抑制剂也在临床研究中发现可显著改善患者的蛋白尿水平。据此，GWAS研究发现的易感基因将为寻找潜在的新药靶点提供依据。

在当今基因组学研究时代，要深入开展IgAN的遗传学研究，对患者的临床资料及样本的数据库的建立尤为重要，具有紧迫性和必要性。本院依托国家医学数据库云计算管理平台，创建了“IgAN信息登记系统”，建立统一管理，数据质量严谨，集成 IgAN患者信息采集、随访管理、实时互动、统计分析、总结报表等多项功能的肾病信息登记系统，为 IgAN患者的管理、临床观察和研究提供重要平台。目前该平台已有国内163家肾病中心加入，登记IgAN患者达2万多例。同时，基于数据库信息平台开展了有关IgAN疾病进展危险因素（蛋白尿、肾功能、高血压和病理表现等）的队列研究。目前已经纳入2 000例IgAN患者进行前瞻性研究，开展长期随访工作。IgAN信息登记系统在全国医院的推广和运行，为实时动态地记录和跟踪我国IgAN患者信息和管理提供重要平台，并为实现多中心数据共享与研究合作奠定基础。

WGS即采用新一代高通量测序技术，通过对全基因组范围的DNA序列进行细致、全貌地分析，可寻找对疾病遗传度解释较高的低频、罕见变异及更多的功能性变异和结构变异，大大丰富了疾病的遗传变异图谱以及对表型差异的解释，是目前研究疾病遗传变异位点的最佳技术方法。采用新一代全基因组高通量测序技术，全面深入了解IgAN的遗传变异图谱，并结合IgAN临床表现、病理改变、临床结局及治疗反应观察与IgAN临床表型相关的易感基因，将为阐明遗传因素在IgAN发病机制中的作用，发现早期预警IgAN的生物标志物和干预靶点提供重要依据。

本研究团队目前正在开展1万例IgAN患者的WGS，初步发现了多个与IgAN相关的新的常见变异和罕见变异，该研究的顺利完成将为全面了解IgAN的遗传变异图谱，发现IgAN的致病基因提供理论依据。

随着当今多组学研究的开展，将基因组学与单细胞测序及转录组学等相结合进行研究，可进一步发现疾病相关致病基因。表达数量性状位点（eQTL）-GWAS数据的共定位分析，可发现疾病特异性的易感位点。而单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）可发现疾病相关的特异细胞类型，将上述多组学技术进行综合分析，以发现与疾病相关的细胞特异性易感位点/基因，是未来多组学研究的方向。

近年在慢性肾脏病的一项研究中，针对肾脏的不同组分（肾小球和肾小管）结合GWAS数据开展eQTL分析，再通过单细胞转录组测序，发现细胞特异类型的易感基因，同时开展了功能研究加以验证，发现了DAB衔接蛋白2（DAB2）基因为慢性肾脏病的关键致病基因^［17］。该研究提示，GWAS数据与eQTL共定位分析，并结合单细胞测序，可进一步准确发现疾病相关的特异易感位点，为疾病的遗传研究提供了思路。