疫苗高覆盖下，全世界范围仍出现了“百日咳再现”，不仅是婴幼儿，青少年及成人发病率亦显著增加。继续做好百日咳的防控，已成为全球的一个重大公共卫生问题。我国近几年百日咳也呈现上升趋势，但实际发病人数可能被严重低估，低估的原因涉及历史、现实及社会人文等因素。本文总结了国内外百日咳流行现状，通过对儿童百日咳临床特点的再认识，为百日咳诊断及预防提供参考思路。
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百日咳是由百日咳鲍特菌感染引起的一种急性呼吸道传染病，属于我国法定传染病中的乙类传染病。人群普遍易感，无论是接种疫苗或是自然感染百日咳鲍特菌，人体均不能获得持久的免疫力。而且，百日咳的潜伏期及传染期相对较长，在家庭中的续发率高，目前仍是一项全球重大公共卫生问题。
20世纪初，随着全细胞百白破疫苗（diphtheria，tetanus，whole-cell pertussis vaccine，DTwP）的研发和广泛使用，百日咳的发病率大幅下降。后因DTwP的不良反应较高，在20世纪50年代，无细胞百日咳疫苗逐步代替全细胞百日咳疫苗进入计划免疫程序。然而，在疫苗高覆盖的情况下，20世纪90年代欧美多国仍出现了百日咳的流行甚至是暴发疫情，婴幼儿发病率升高，同时出现了青少年和成人病例。这种流行趋势被称为“百日咳再现”。
百日咳每3~5年发生1次流行高峰[1]，疫苗的应用并未明显改变它的流行周期。近年来，一些国家或地区百日咳病例数快速增加。2019年美国全国报告百日咳病例数超过1.8万例；其中，1岁以下婴儿仍是重症和死亡风险最高的人群[2]。2005至2019年加拿大共上报33 481例百日咳病例，年平均发病率为6.4例/10万[3]；而1岁以下婴儿发病率最高，为68.7例/10万。2018年，欧盟报告＜1岁的婴儿百日咳发病率高达44.4例/10万，10~14岁人群为22.0例/10万[4]。因为特殊人群如新生儿、接种过疫苗的年长儿和成人症状有时不典型，甚至是无症状，所以被动监测报告的病例数远低于实际发病人数。目前大部分国家采用被动免疫监测系统，百日咳发病率被严重低估。如南非进行的一项前瞻性队列研究，采集1 684例社区受试者的鼻咽拭子进行检测，发现107例百日咳患者有118次感染发作[5]。2013年7月至2016年6月在中国、印度、日本等7个地区进行的血清学监测显示，4.8%的10~18岁儿童和青少年在过去1年内有百日咳鲍特菌感染[6]。
过去人们普遍认为百日咳是一种婴幼儿疾病，但近年来，随着百日咳监测能力的提升，医务人员及大众对该病的日趋关注，我们发现，年长儿童、青少年和成人的百日咳发病率显著增加。美国疾控中心统计了1990至2021年30年间百日咳的流行趋势，虽各年龄段百日咳报告发病率略有波动，但整体来看7~10岁儿童百日咳报告发病率呈明显上升趋势[2]。2018年韩国百日咳的总体发病率为1.9例/10万，而10~14岁少年的发病率为9.2例/10万[7]。同期欧盟报告≥15岁的百日咳病例数占总病例数的62%[4]。
2020年新型冠状病毒感染疫情发生后，包括百日咳在内的几种侵袭性呼吸系统疾病的发病率有所下降[8]。英国2020年7月至2021年夏天的百日咳年发病率仅为0.5例/10万，为过去10年的最低水平，且在所有年龄段均有所下降[9]。芬兰法定传染病监测系统显示，与新型冠状病毒感染流行前（2015至2019年）相比，2020年百日咳的发病率降低了32%，2021年降低了88%[10]。这主要得益于新型冠状病毒感染期间严格的防控措施。但不可否认的是，防控过程中包括百日咳疫苗接种在内的疫苗覆盖率在世界范围内也急剧下降[11, 12]。全球性的疫苗接种率下降和常规疫苗中断预计将导致未来疫苗可预防疾病的广泛增加，包括容易引发婴儿猝死的百日咳[11]。
我国百日咳发病整体也呈现上升趋势。根据国家卫生健康委疾病预防控制局官网数据显示，2009年我国百日咳报告病例数和发病率最低，为1 612例（0.12例/10万），从2015年起，报告病例数及发病率开始上升，2019年最高，全国百日咳报告病例数超过3万例（2.15例/10万）。受新型冠状病毒感染疫情影响，2020年百日咳发病率降至0.32例/10万，2021年回升至0.68例/10万[13]。
我国大部分地区百日咳报告发病率与全国趋势一致，且以婴幼儿为主[1]。如江西省2008至2019年各年发病率在0.02/10万（2013年）至1.26/10万（2019年）之间；其中，0岁、1~4岁人群发病率（/10万）分别为8.44、1.16[14]。四川省2014至2016年、2017至2019年、2020至2022年三个阶段报告百日咳发病率（/10万）分别为0.33、1.62、2.31；而0岁组报告发病率最高，为66.33/10万[15]。贵州省在2017至2019年共报告百日咳1 700例，2019年最高，发病率为2.79/10万；其中0岁组高达91.20/10万[16]。安徽省2005至2021年共报告百日咳1 941例，发病率从2016年的0.04/10万升高到2019年的0.52/10万；其中＜1岁、1~4岁、5~9岁、≥10岁发病率（/10万）分别为9.34、0.79、0.35、0.01[17]。同期江苏省共报告百日咳1 257例，2005至2010年、2011至2016年、2017至2021年三个阶段年均报告发病率分别为0.08/10万、0.06/10万、0.16/10万，其中＜1岁组发病率为7.35/10万[18]。除年龄特点外，我国百日咳病例还有季节特点。如河南省总结了2017至2021年上报的百日咳流行特征[19]，发现病例多集中于6~9月，具有夏秋季高发的特点，与德国报告的百日咳好发季节一致[20]，其他地区[21, 22]也呈现同样的趋势。
虽与国际百日咳疫情趋势基本一致，但比较不同国家的发病情况，可以看到我国百日咳发病人数仍较低，考虑我国百日咳实际发病人数可能被严重低估[1]。有研究者收集了广东省19个地级市23家县级以上医院就诊患者的血清样本，完善血清学检测，发现广东省百日咳感染普遍，实际发病水平远高于报告水平[23]。中国南方一家儿科医院2014年3月至2018年2月纳入研究的17 104例疑似百日咳患儿中有772例（4.5%）百日咳鲍特菌阳性[24]。
人群对百日咳鲍特菌普遍易感，而我国百日咳发病被低估有其特殊原因。（1）历史原因：疫苗的使用使得临床典型病例减少，医师常漏诊或误诊不典型病例。而且，疫苗的普及致使百日咳报告发病在中国长期处于低水平进而导致临床医师对百日咳认识不足；再加上发病率低，临床需求少，我国百日咳病原学检测力度不足，仅有部分医院可以开展百日咳检测[25]。（2）现实原因：我国百日咳诊断上报流程属于被动监测，导致很多症状不典型或轻症患者成为重要的传染源。百日咳实验室诊断受患者发病到采样时间间隔及标本种类、质量、运输条件、抗生素应用等多种因素影响，导致百日咳鲍特菌分离困难；同时恢复期比急性期血清抗体4倍增长的诊断要求在实际操作中较难实施，无助于早期诊断。而且疫苗高覆盖下，年长儿和成人都有免疫接种史，患百日咳后抗体可能快速升高，致其病原学检测时间窗缩短[25]。（3）人文社会原因：婴幼儿照护者因常负有照护责任，且百日咳为传染病，在短暂的接诊时间内照护者很少能提供传染源及咳嗽加重的线索。互联网的发展使得很多常见疾病可以从网上查询治疗方案，青少年就医比例较低，而我国无社区及药店的监测系统；即使就医，明确病原的愿望也不强烈，且因百日咳隔离时间较长，青少年学习任务繁重，医师在没有病原学结果的情况下，不敢轻易诊断百日咳并上报疾控中心。对于有基础病，如支气管哮喘的儿童，临床有症状常笼统归为基础病的复发。以上因素均可导致我国百日咳上报病例数远低于实际发病数。
典型百日咳分为3个临床阶段：卡他期、痉咳期、恢复期。自1978年实施计划免疫以来，我国的百白破疫苗覆盖率较高，虽然典型病例仍然可见，但大部分患者临床过程可能缺乏典型特征，既无长病程也无剧烈咳嗽[25]。Cherry和Heninger[26]认为百日咳临床表现受年龄、疫苗接种或感染史，以及其他因素，如暴露强度、感染者先天和获得性因素、病原菌基因型等因素的影响。
类似于普通感冒，一般无发热或仅有轻度发热，患者常以鼻炎卡他和咳嗽起病。卡他症状主要表现为流清涕、打喷嚏，痰液为非脓性。这一时期虽然缺乏特征，但典型病例咳嗽可能在1~2周内出现明显加重表现[26]，夜间为著，咳嗽强度及咳嗽频率均逐渐增加，发作性特点越发明显，咳嗽伴发的窒息（感）等其他表现也可陆续出现并加重。患者通常没有全身中毒症状，精神、食欲等正常不受影响。这一时期百日咳鲍特菌在鼻咽部定植的数量达到高峰，传染性最强，可通过咳嗽或喷嚏飞沫传播，此时给予抗菌治疗，疗效最好。值得注意的是，临床表现不典型的患者卡他期可短暂或没有。
典型病例以反复出现的痉挛性咳嗽为特征，常伴有鸡鸣样吸气性回声及咳嗽后呕吐。咳嗽来得突然且剧烈，部分年长儿可描述出痉咳发作前有喉痒、胸闷、憋气等不适，紧接着一个呼气相内连续5~10次或更多次剧烈咳嗽，直至完全咳不出才被迫转为吸气。因吸气急迫，气流快速通过咳嗽后尚未完全放松的声门，可出现高调吸气性回声，即鸡鸣样尾音。痉咳时患者处于持续呼气状态，常出现面红耳赤、两眼圆睁、涕泪横流、张口露舌等痛苦表情及颈静脉怒张、躯干弯曲等表现。剧咳可致面部、眼睑水肿，鼻衄，舌系带溃疡及气压性损伤（如结膜下出血、脐疝、腹股沟疝、气胸等），严重时可致颅内出血，腹压增高可致大小便失禁[27]。婴儿发生痉挛性咳嗽常伴有明显憋气或断续哭腔，哭咳声相混。典型患者咳嗽明显，但痰相对不多，且为非脓性痰液，尤其咳嗽发作间期，无多痰表现[26]。部分患者以咳嗽后呕吐结束发作，年长儿多以干呕、吐痰为结束。临床上也常观察到部分婴幼儿在咳嗽发作结束时有明显咂嘴、吞咽动作，提示吞咽了咳出物。患者常因剧烈咳嗽或呕吐，有不同程度体力衰竭表现，休息后可较快恢复。典型的痉挛性咳嗽每次发作表现如出一辙，相似度高，具有一定的刻板性。
疫苗高覆盖下，更多百日咳病例表现为较温和的发作性咳嗽，无鸡鸣样吸气性回声或咳嗽后呕吐，诊断特异性不足，需辅以其他表现综合判断。如昼轻夜重，睡眠中咳嗽症状明显，通常反复多次发作性咳嗽，直至咳出大量黏稠痰液。单纯百日咳感染引发的咳嗽症状明显，但卡他非脓性，发作间期表现如常，通常患者肺部体征轻，胸部影像学检查无明显异常。不同年龄段的百日咳患者临床非典型症状表现不一。小婴儿患百日咳最初可表现为呼吸暂停[28]或咳嗽前有紫绀发作[29]。呼吸暂停几乎仅见于婴儿，可以是唯一表现，通常与阵发性咳嗽发作有关，也可自然发生。还有喘息、凸眼和心动过缓（若病情严重则会出现心动过速）等症状。较大龄儿童和青少年可能出现喘鸣或出汗发作。长期咳嗽也是其中一种不典型表现。既往研究还提示，可能存在大量无明显自觉症状的隐性感染者[25]。因此，通过临床表现诊断出所有百日咳，存在客观困难。这一时期，小婴儿比较容易出现并发症，往往表现重，病死率高，少部分患儿会出现肺动脉高压，特别是患有先天性心脏病的患儿，严重肺动脉高压可导致猝死。此期罕有发热或仅有一过性低热，若有明显发热常提示合并其他病原体感染。
进入恢复期后，患者咳嗽频率和严重程度逐渐减轻，“鸡鸣样”吸气性回声消失，咳嗽后呕吐也逐渐缓解。值得注意的是，恢复期若出现并发症或呼吸道发生其他病原体感染，都可能使病情反复再次出现痉挛性咳嗽，易被误认为是百日咳鲍特菌未被清除或再感染。尤其是小婴儿，免疫力偏低，易合并其他呼吸道病原感染，可使百日咳病程持续数月之久。但不需要针对百日咳升级抗生素，其症状的缓解取决于并发症或继发感染的恢复进度。
已知的百日咳实验室检测方法包括直接诊断方法和间接诊断方法。直接诊断方法主要通过细菌培养、核酸检测识别导致疾病的微生物，间接诊断是通过血清学检测确定感染个体血清中的特异性抗体。患者不同的免疫状态和病程阶段需选用适宜的检测方法。WHO推荐咳嗽病程1个月内采用培养和PCR检测方法，1个月后采用血清学方法[29]。
目前仍是百日咳诊断的“金标准”。细菌分离培养的特异性高，但敏感性较低。理想状况是在患者发病2周内采集标本，以提高培养阳性率。而百日咳病初主要为卡他症状，很难第一时间联想到百日咳，容易错过最佳的采样时间，且疫苗免疫状况、患者年龄、培养基及培养方法、抗生素使用情况、样本中细菌载量等多种因素均可影响培养结果。不过，疫苗高覆盖下母传抗体水平极低[26]，有部分尚未接种百白破疫苗的小婴儿病程虽超过1个月，抗体水平仍低，细菌培养可能持久阳性[25]。
此方法方便快捷、敏感性高。为弥补疾病早期细菌培养阳性率低和疾病后期血清学检测特异性不足的问题，很多国家已经推荐PCR检测替代培养作为确诊百日咳的依据。因PCR检测无法区分活菌还是死菌，故PCR阳性不一定有临床意义，部分研究在患者使用抗生素治疗后21 d仍能通过PCR持续检测到百日咳鲍特菌的DNA，因此PCR结果的解读需要结合患者的临床症状变化进行评估，同时还要考虑是否存在耐药等因素。
目前，ELISA测定百日咳鲍特菌毒力因子的IgG、IgM、IgA抗体是临床血清学检测的主要方法。百日咳毒素（pertussis toxin，PT）是血清学检测中唯一对百日咳鲍特菌有特异性诊断价值的抗原，而特异性抗体诊断敏感性最高的是IgG抗体。但PT-IgG水平不能区分是百日咳疫苗接种还是感染所致[30]，因此疫苗接种1年内不能用血清学方法诊断百日咳[31]。感染百日咳鲍特菌4周后，机体可产生高滴度抗体，进行抗PT-IgG检测更有临床意义。理想情况下，患者恢复期和急性期双份血清抗体滴度4倍以上增高，可作为诊断百日咳的重要依据。但是，在临床实际工作中采集双份血清较为困难，因为患者就诊时往往已过急性期，采集的第1个标本很可能是恢复期标本，故临床常采用单份血清诊断百日咳鲍特菌感染。目前不同国家单份血清PT-IgG诊断阈值尚没有统一标准。
多数国家诊断标准中未将血常规作为诊断依据，而全球百日咳倡议[32]建议和《中国儿童百日咳诊断及治疗建议》[33]将其列为0~3月龄婴儿百日咳的诊断依据之一。凡符合临床诊断标准，血常规提示白细胞计数升高（≥20×109/L）伴淋巴细胞增多（淋巴细胞比例≥60%）即可确诊百日咳。而随着患儿年龄的增长，其白细胞计数和淋巴细胞水平呈下降趋势[34]，故年长儿不能以血常规来判断是否罹患了百日咳。
显微镜下观察百日咳患儿外周血涂片中血细胞的形态，可见到有较多裂隙淋巴细胞[35]。首都儿科研究所通过小鼠实验证实裂隙淋巴细胞由PT诱导产生[36]，提示裂隙淋巴细胞可能成为百日咳特异性诊断指标。此外，一项对裂隙核细胞及外周血T淋巴细胞亚群在百日咳患儿中的表达研究发现，裂隙核细胞与百日咳严重程度显著相关（P＜0.05），能一定程度上反映百日咳的严重程度，并提示疾病分期[37]。虽然血涂片检测观察有无裂隙淋巴细胞方便快捷、结果可靠，能普及到基层医院，有很高的应用价值。但目前国内外相关研究较少，且多为病例报道，个别病例对照研究样本量有限，还需进一步扩大样本量验证裂隙淋巴细胞对百日咳诊断的价值。
实际工作中，没有任何一种诊断技术或检测方法可以单独用于百日咳诊断，所谓金标准也需要结合其他因素综合做出判断。研究表明，PCR检测和血清学方法有很好的互补性，应对疑诊的患者同时完善这两种检查[30]。值得注意的是，随着疫苗的使用，病原学检测阳性率和抗体检测规律也在发生变化。对当前普遍免疫过的人群，再度患百日咳后，病原学检测时间窗和抗体产生规律还缺少深入研究[25]。
从以上数据可以看出，近年来我国百日咳的发生率与国际趋势一致，有“死灰复燃”的迹象。各省市监测百日咳的发病人数及发病率有较大差异，可能与不同省市对百日咳的重视程度及监测力度不同有关。我国百日咳实际患者数被低估的现状使得较多潜在传染源得不到有效控制，成为威胁婴幼儿健康的重大隐患。针对百日咳全人群普遍易感、发病率上升及婴儿重症发生率高的问题，结合疫苗时代百日咳的临床特征，为保障儿童生存质量，促进儿童身体健康，应加强百日咳的防控力度，降低百日咳在人群中的流行。
我国儿童在3、4、5月龄完成3剂次基础免疫后于18~24月龄完成1剂加强免疫，而青少年和成人无相应加强免疫策略，也无针对孕妇、婴幼儿照护者及医护人员的蚕茧策略。正常婴儿对百日咳的保护性免疫要等到接种了3剂百白破疫苗之后，通常6月龄时才会产生，6月龄以下的婴儿依靠被动获得母源性抗体提供保护[38]。而疫苗时代由于自然感染病例减少，产生的抗体水平不足，群体免疫水平较低，母体内胎传给新生儿的抗体滴度下降，使小婴儿早期免疫水平不足。因此，优化儿童基础免疫程序尤为重要。美国儿科学会传染病委员会推荐儿童在2、4、6月龄时接种疫苗，并提出第1针疫苗可提前至6周龄时接种[39]。有证据表明百日咳疫苗第1剂的接种时间从原计划的8周龄提前至6周龄，可明显减少婴儿百日咳患者数、住院率以及病死率[40]。2021年中国百日咳行动计划专家共识提出，建议积极开展研究，探索将中国儿童百日咳疫苗初始免疫提前到2月龄甚至6周龄的可行性[1]。
如何保护6周龄以下的婴儿？2018年一项前瞻性研究显示，足月健康新生儿接种百日咳疫苗是安全有效的，无局部及全身不良事件发生，但其会降低其他疫苗（如乙肝、脊髓灰质炎、白喉等）的抗体反应[41]。因此，新生儿免疫策略有一定局限性，仅对母亲孕期未接种百日咳疫苗的新生儿有价值。针对儿童基础免疫策略对新生儿保护效果有限的问题，很多国家实行了孕期免疫策略，即给予中晚期孕妇接种无细胞百白破疫苗（Diphtheria，Tetanus and acellular pertussis vaccine，DTaP）[42]。母亲是婴幼儿百日咳的主要传染源，孕期免疫策略被认为是当前最符合成本效益比的选择性策略[43]。孕期接种百日咳疫苗不仅能降低母体百日咳感染率，还可使3月龄内儿童的百日咳发病率大幅降低[44]，减少住院发生率[45]，从而降低百日咳家庭传播和社区传播的风险[46]。而且，经过孕期免疫的产妇乳汁中能产生大量抗PT抗体，高抗体滴度能持续至产后12周，从而赋予新生儿新的免疫屏障-黏膜免疫[47]。因此，孕期是预防新生儿重症百日咳最有效、最经济的策略[48]。但也有学者提出百日咳疫苗覆盖率较高（覆盖率90%～95%）的地区，孕期免疫不符合成本效益比[49]。而且，孕期免疫产生的抗体也会影响新生儿的基础免疫[50]。
已知DTaP免疫保护维持时间短，我国青少年及成人病例正逐渐增多。所以，扩大免疫覆盖，在百日咳流行地区开展青少年、成人的加强免疫理论上是可行的，不仅能降低青少年及成人的发病率，还能减少这两个群体作为传染源对婴幼儿的感染。还有蚕茧策略[51]，即所有接触小婴儿的人员均接种疫苗，在英美等部分发达国家有实施，但覆盖人员较广，且耗费巨大，同时因不能避免社区传播而具有局限性。以上免疫策略各有利弊，最终的调整与优化需结合我国具体国情。除疫苗接种外，暴露后预防（post-exposure prophylaxis，PEP）理论上也是限制百日咳传播的一个重要方法。美国儿科学会传染病委员会建议对所有百日咳患者家庭中的接触者和其他密切接触者进行预防性的抗生素治疗，即PEP[39]。但有研究者对PEP治疗在广泛百日咳疫苗接种情况下对继发病例预防的有效性进行了研究，发现未接受PEP治疗和接受PEP治疗的接触者相比，百日咳症状或阳性实验室检查结果的发生率差异无统计学意义[52]。所以，预防治疗对减少百日咳的发生或减轻症状的严重程度没有明显效果，而抗生素的不良反应则与其密切相关。故有学者提出预防用药应考虑接触程度、疫苗接种情况、患者的免疫状况以及使用抗生素的风险等诸多因素[53]。最新的美国儿科学会红皮书建议，不确定暴露量的非家庭接触者，如果本身处于高风险状态或与重症百日咳高风险人群（如小婴儿、孕妇、与婴儿有接触的人）生活在一起，还是应当实施PEP。
最后，百日咳的防控离不开医务工作者对该疾病的正确认识。积极开展培训，提高医疗机构及医务人员诊断与上报的主动性，掌握人群中百日咳真实的发病情况，有利于提出更加科学的防控策略。
所有作者声明无利益冲突
