糖尿病肾病(DKD)是慢性肾病(CKD)常见的形式，白蛋白尿则是CKD进展的重要标志物，在评估肾脏和(或)心血管疾病的疗效试验中白蛋白尿可作为一个治疗终点。但白蛋白排泄率短期个体变异性较大，是否有更方便、有效的替代方法？近期Diabetes Obes Metab杂志就这一问题发表了一篇题为《白蛋白尿变化作为糖尿病心血管和肾脏结局的替代终点》的综述[Palmer BF. Change in albuminuria as a surrogate endpoint for cardiovascular and renal outcomes in patients with diabetes. Diabetes Obes Metab，2023，25(6)：1434-1443]。该文为开放获取文章，本文对其进行了中文编译。该文指出，相对于24 h尿蛋白，随机尿的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)更易于操作，可作为替代方法，但其也有一定局限性。本文还对糖尿病患者中白蛋白尿与心肾结局和常见替代标志物的关系进行综述，并对白蛋白尿的治疗策略作了讨论。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
全球有超过4.2亿人患有糖尿病，其中95%以上为2型糖尿病。糖尿病引起的血糖升高通常会导致急性和慢性疾病，包括肾脏、心血管、视网膜和神经病变。据估计，每年有150万人死于糖尿病并发症。在全球范围内，超过30%的2型糖尿病患者患有心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)，这是此类患者死亡的主要原因。约30%～40%的糖尿病患者还会发展为糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)，这是慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)最常见的形式，其中许多患者会进展为肾功能衰竭和终末期肾病(end-stage kidney disease, ESKD)。因此，人们迫切需要对糖尿病及其并发症进行早期发现和治疗。仅在美国，每年用于糖尿病相关研究的费用就超过10亿美元。2017年，在直接和间接的3 270亿美元的医疗成本费用中，有一小部分归因于糖尿病。
为了解决糖尿病的流行问题，过去几十年中糖尿病药物的开发已经加速。这导致美国食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准了多种降糖药物的使用，如2005年的胰升糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs)，2006年的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，2013年的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2)抑制剂，以及2021年的胰岛素可互换生物仿制药。此外，其他几种药物也在降低肾脏和心血管并发症风险方面显示出潜力，特别是在这一类人群中。鉴于临床实践和政策的决策取决于可靠的临床数据，因此在研究这些药物时选择适当的试验结果非常重要。
由于糖尿病给患者带来沉重负担，心血管和肾脏结局常被用于糖尿病长期管理的研究。鉴于DKD和糖尿病CVD的发病机制复杂，许多独立和复合终点可用于评估这些疾病治疗的临床疗效。白蛋白尿常与CKD进展相关，由于DKD和糖尿病CVD的共同发病机制可导致肾小球损伤，因此白蛋白尿也被认为是糖尿病心血管结局风险的预测因子。即使在糖尿病背景之外，心脏和肾脏疾病之间也存在复杂的相互作用，一种疾病导致另一种疾病，被统称为"心肾综合征"。因此，白蛋白尿有可能在评估肾脏疾病和(或)CVD患者疗效的试验中作为治疗终点。然而，糖尿病患者中心血管结局的研究并未能常规评估白蛋白尿的变化，因为主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)常用作终点。由于糖尿病是一种慢性疾病，肾脏或心血管结局可能需要多年时间才能显现出来，因此研究需要大样本量和广泛随访才能获得有意义的数据。在评估糖尿病患者CVD或肾脏恶化风险的研究中，特别是使用白蛋白尿作为替代终点，可能通过缩短研究的时长和幅度、驱动治疗的开发和优化，从而使临床研究获益。本文将对糖尿病患者中白蛋白尿与心血管和肾脏(心肾)结局的关系，以及与临床结局和其他常见替代标志物的关系进行综述，还将讨论针对白蛋白尿的治疗策略。
DKD和相关白蛋白尿的病理生理学进展是一个复杂的过程，涉及血流动力学、炎症、代谢和纤维化因素。白蛋白占血浆蛋白含量的50%～60%，因此，尿液中白蛋白水平的升高是糖尿病肾脏系统损害最早可检测的指标之一。持续高血糖会导致内皮损伤，继而引起肾小球硬化，这是肾单位滤过功能丧失的原因之一。此外，肾小球功能依赖于足细胞中完整的胰岛素信号转导。这种信号在糖尿病中出现转导紊乱，导致胰岛素抵抗。线粒体功能障碍、内质网应激和葡萄糖摄取失调导致的足细胞损伤均参与了白蛋白尿和DKD的发病机制。持续高血糖增加了晚期糖基化终末产物形成、缺氧、氧化损伤、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活以及炎症和纤维化因子生成增加的可能性。这些事件导致肾脏和心血管系统发生直接和继发性通路激活的变化，如炎症、血管功能障碍、纤维化和细胞外基质蛋白沉积增加，以及内皮和上皮损伤。在肾脏中，随后的系膜扩张、足细胞损伤和肥大以及肾小球肥大均导致白蛋白尿。持续的高血糖还会导致肾小管上皮损伤，导致肾小管间质纤维化，从而降低肾脏重吸收功能。进入肾小管的蛋白量不断增加与炎症和纤维化通路的激活有关，导致肾小管上皮进一步损伤。
白蛋白尿是CKD进展的重要标志物，是一个独立的心血管危险因素。尽管不良心血管结局与白蛋白尿之间有很强的关联，但尚不清楚与糖尿病性蛋白尿和心血管结局恶化相关的病理生理学。一般认为白蛋白尿是心血管系统更广泛的内皮损伤表现。血管内皮损伤和血脂异常会增加动脉粥样硬化风险，动脉粥样硬化是CVD的主要原因，其特征是内皮斑块形成和血流受限。此外，传统观点认为白蛋白尿和肾功能不全是长期血压控制不佳(CVD最显著的危险因素)的结果。这一观点受到血压和白蛋白尿之间存在更双向相关性的各类研究结果的质疑。白蛋白尿与昼夜节律血压的进行性变化相关，并伴随夜间血压生理性下降丧失。同时，血压正常的2型糖尿病患者的长期血压变异性也会导致高血压和白蛋白尿。
评估白蛋白尿的"金标准"是测量24 h内的白蛋白排泄量。受一天中时间、姿势、体力活动和水合水平等因素影响，白蛋白尿有较高的短期个体变异性。也可以考虑夜间采集尿液，但最佳采集持续时间和膀胱排空程度不确定性是该方法的局限性。随机尿的尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin/creatinine ratio, UACR)检查是一种方便、易于操作，且被公认为是定时采样可行的替代方法。由于肌酐排泄相对恒定，且与蛋白质释放不同，UACR不受水合水平影响，因此，UACR校正了尿液浓度。UACR与24 h白蛋白排泄具有极好的相关性，在大多数情况下可以替代定时样本。然而，由于饮食或肌肉质量的极端变化，可能会对肌酐生成变化产生误导作用，并且在无干预或疾病进展的情况下肌酐会发生自然波动。也可以用试纸检测白蛋白尿，但相关的低灵敏度使得该检测方法仅适用于筛查(阴性时应重复进行)。鉴于这些原因，首选清晨测量UACR，CKD的诊断要求白蛋白尿持续至少3个月。
正常水平的尿白蛋白<30 mg/d(来自24 h尿样)或<30 mg/1 g肌酐(来自单次随机尿检)。白蛋白中度升高被称为微量白蛋白尿，定义为每日排泄30～300 mg白蛋白或30～300 mg/1 g肌酐。在此范围内的白蛋白尿排泄量不足以在标准试纸测试中显示为阳性。与此相反，大量白蛋白尿，即>300 mg/d或>300 mg/1 g肌酐时，白蛋白排泄显著增加；在该量时，尿试纸结果呈阳性。
在糖尿病研究中，肾脏结局是一个确定的临床终点。最近的研究一致将肾脏替代治疗和ESKD并发症导致的死亡作为复合终点，通常包括血肌酐加倍和(或)估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)下降。
需要进行肾脏替代治疗代表DKD直接进展为ESKD，可以定义为开始透析、持续透析或肾移植。由于发病率低，这些事件与ESKD并发症所致的死亡一起，大多被用作复合终点的一部分。复合终点增加了合格事件发生的概率，从而避免为达到统计学意义而进行长时间随访和对大样本量的需求。
血肌酐浓度加倍是一种公认的常用替代终点，与ESKD风险增加>30倍和死亡风险增加6.5倍相关。为尽量减少血肌酐水平短期波动的影响，通常需要开展大约5年的相对较长的随访研究。该终点检测到向CKD和ESKD进展的时间晚于其他终点，如eGFR降低>30%，因此需要较大的样本量。最近，临床研究将血肌酐加倍作为糖尿病患者肾脏结局的独立和复合终点。
与血肌酐水平加倍相比，eGFR降低不需要长期随访研究，因为2年的时间足以完成研究。eGFR降低30%与ESKD风险增加5倍和全因死亡率增加7倍相关。eGFR的变化包括一段时间内的变化百分比或eGFR的变化率(即eGFR斜率)。斜率可以为疾病进展或消退的速率提供更多信息。在近期研究中，eGFR的降低主要用于复合终点。
白蛋白尿与肾病恶化之间的直接关联表明，白蛋白尿变化可能是肾脏结局研究有价值的终点。白蛋白尿减少已被证明与CKD和糖尿病患者的临床结局改善相关(表1)。一项包括28个队列的meta分析对CKD患者(80%患有糖尿病)进行了长达10年的随访，结果显示当UACR降低30%时，ESKD的风险降低20%～32%。在临床试验中，与对照组相比，干预组6个月的白蛋白尿减少30%，被认为与CKD进展的风险降低相关，且基线UACR水平较高的患者疗效更强。对于UACR≥300 mg/g的CKD患者，美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)建议将UACR降低≥30%，以减缓肾病进展。当获得连续的白蛋白尿测量值时，为了有意义地反映白蛋白尿的变化，需要考虑尿蛋白水平的日间变异性。
早期白蛋白尿变化与糖尿病临床结局的相关性
早期白蛋白尿变化与糖尿病临床结局的相关性
| 临床终点 | 研究 | 例数a | 中位随访时间 | UACR较基线的变化 | 与临床终点的相关性 |
|---|---|---|---|---|---|
| 全因死亡率 | ADVANCE-ON | 8 766 | 7.7年 | 2年后减少超过RtM | HR＝0.81(95%CI 0.70～0.93) |
| 肾脏结局 | |||||
| ESKD | Coresh等b | 693 816 | <10.0年 | 1年后减少30% | HR＝0.75(95%CI 0.64～0.87) |
| 主要肾脏事件c | ADVANCE-ON | 8 766 | 7.7年 | 2年后减少超过RtM | HR＝0.63(95%CI 0.31～1.26) |
| 心血管结局 | |||||
| MACE | LEADER | 8 270 | 3.8年 | 1年后减少>30% | HR＝0.82(95%CI 0.71～0.94) |
| EMPA-REG结局 | 6 820 | 3.1年 | 12周后减少30% | HR＝0.96(95%CI 0.93～0.99) | |
| ADVANCE-ON | 8 766 | 7.7年 | 2年后减少超过RtM | HR＝0.84(95%CI 0.73～0.97) | |
| CREDENCE | 3 836 | 2.6年 | 26周内每次减少30% | HR＝0.92(95%CI 0.88～0.96) | |
| hHF或CV死亡 | CREDENCE | 3 836 | 2.6年 | 26周内每次减少30% | HR＝0.86(95%CI 0.81～0.90) |
| EMPA-REG结局 | 6 820 | 3.1年 | 12周后减少30% | HR＝0.94(95%CI 0.91～0.98) |
注：UACR：尿白蛋白/肌酐比值；RtM：均值回归；ESKD：终末期肾病；MACE：主要心血管不良事件；hHF：因心力衰竭住院；CV：心血管；a表示分析的患者数量；b表示ESKD或肾性死亡；c表示队列研究的meta分析；根据回归稀释校正HR
白蛋白尿减少≥30%可能成为糖尿病肾脏结局标准化复合终点的组分。这一现象在大量白蛋白尿患者中是否比在微量白蛋白尿患者中更明显仍有待确定。美国国家肾脏基金会与FDA和欧洲药品管理局联合主办的科学研讨会，对使用白蛋白尿变化作为CKD患者临床试验替代终点进行了研讨。得出的结论是，只有在以白蛋白尿为特征的疾病中，白蛋白尿的变化才能成为肾病进展的有效替代终点，而在干预措施中减少白蛋白尿则被假设为其主要作用机制之一。
虽然许多心血管结局被用作独立终点，但大多数研究采用MACE作为复合终点，通常包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡的复合终点。其他事件，如因不稳定性心绞痛或心力衰竭住院，有时也被纳入在复合终点中。近年来的临床研究仍多采用3点、4点和5点MACE作为复合终点。尽管标准化进程推动了糖尿病心血管结局的研究，但其他用于衡量心血管恶化的指标可能具有一些优势，用于在临床表现之前就识别出临床结局风险增高的可能。
白蛋白尿减少和心血管结局改善之间的相关性不如肾脏结局明确。一项纳入CKD患者的系统综述未提供有力的证据证明白蛋白尿变化是心血管事件的潜在替代指标。然而，在高血压患者中，UACR降低与临床心血管事件风险降低相关，越来越多的证据表明在糖尿病患者中亦如此(表2)。RENAAL研究中关于氯沙坦治疗2型糖尿病的数据显示，在研究的前6个月，UACR降低50%，心血管风险降低18%(95%CI 9%～25%)，心力衰竭风险降低27%(95%CI 14%～38%)。LEADER试验研究了利拉鲁肽(GLP-1RA)与安慰剂在2型糖尿病和高心血管风险患者中的对比，事后分析显示，与UACR增加相比，UACR降低>30%与MACE风险降低18%(95%CI 6%～29%)相关。在一项研究SGLT-2抑制剂试验的事后分析中报告了相似但不太明显的相关性。在研究恩格列净的EMPA-REG OUTCOME试验中，治疗前12周UACR降低30%与3年随访期间MACE风险降低4%(95%CI 1%～7%)和心血管死亡/心力衰竭住院风险降低6%(95%CI 2%～9%)相关。在研究卡格列净的CREDENCE试验中，前26周内UACR每降低30%与MACE风险降低8%(95%CI 4%～12%)和心力衰竭相关住院或心血管死亡风险降低14%(95%CI 10%～19%)独立相关。然而，尚不清楚更长期的随访数据。在ADVANCE研究中，将患者在当前降糖治疗的基础上进行随机分组，分别接受培哚普利吲达帕胺联合治疗或匹配的安慰剂治疗2年，中位随访时间为7.7年。当考虑到平均现象回归时(排除因重复测量而非真实治疗效应导致的随机变异)，UACR降低≥30%与MACE风险降低16%(95%CI 6%～25%)相关。总之，有证据表明UACR升高与未来心血管事件风险的增加相关，但尚不能确定UACR降低是否能带来等效影响。
降低白蛋白尿的临床有效策略
降低白蛋白尿的临床有效策略
| 策略a | 建议 | 在2型糖尿病中的证据 |
|---|---|---|
| 降低收缩压 | 110～130 mmHg(避免收缩压<110 mmHg)b | 收缩压降低10 mmHg可降低白蛋白尿的风险(RR＝0.83, 95%CI 0.79～0.87) |
| 限制膳食钠 | 至<2 g/d | 限制钠摄入可使微量白蛋白尿患者的白蛋白排泄率降低12.6 mg/min(95%CI －19.64～－5.60)，可使大量白蛋白尿患者的白蛋白排泄率降低127.7 mg/min(95%CI －189.07～－66.32) |
| 限制膳食蛋白质 | 至0.8 g/kg体重 | 低蛋白饮食可降低白蛋白排泄率(SMD＝0.62, 95%CI 0.06～1.19)，但结果与其他系统综述不一致 |
| 戒烟 | 与目前吸烟者(SRR＝2.61, 95%CI 1.86～3.64)相比，既往吸烟的2型糖尿病患者发生白蛋白尿的风险较低(SRR＝1.86, 95%CI 1.37～2.52) | |
| 减重 | 如果超重 | BMI≥25 kg/m2的人比BMI<25 kg/m2的人更易发生白蛋白尿(OR＝1.65, 95%CI 1.09～2.51) |
| 降糖治疗 | SGLT2i降白蛋白尿作用最大 | SGLT2i可降低白蛋白尿进展的风险c(OR＝0.67, 95%CI 0.55～0.80) |
| ACEI或ARBd | 一线非降糖药物治疗 | 与安慰剂或其他活性药物组相比，ACEIs或ARBs显著减少白蛋白尿(MD＝－99.8 mg/d, 95%CI －125.7～－73.9) |
| MRAs | 增加ACEI或ARBd。推荐非甾体MRAs以减少CKD进展 | 与安慰剂相比，非甾体MRAs与UACR降低更多相关(WMD＝－0.40, 95%CI －0.48～－0.32) |
| 利尿剂治疗 | 当估算的肾小球滤过率<30 mL·min－1·(1.73 m2)－1时，应使用袢利尿剂 | 即使在高盐饮食中，在ACEI/ARB治疗基础上加用利尿剂也能有效减少白蛋白尿 |
| 非二氢吡啶类CCB | 当血压不达标时，作为继肾素-血管紧张素阻滞剂和利尿剂之后的第3种药物 | 非二氢吡啶类CCB单用或联合ACEI/ARB可有效减少白蛋白尿 |
| 他汀类药物治疗 | 剂量根据指南来控制低密度脂蛋白胆固醇。如无血脂异常，则使用首选他汀类药物的起始剂量 | 他汀类药物减少白蛋白尿(SMD＝0.46, 95%CI －0.68～－0.25)和尿白蛋白排泄率(SMD＝1.68, 95%CI －3.23～－0.12) |
注：1 mmHg＝0.133 kPa; RR：相对危险度； SMD：标准均值差； SRR：汇总相对风险；BMI：体重指数；SGLT2i：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂； MD：平均差；MRAs：盐皮质激素受体拮抗剂；CKD：慢性肾病；UCAR：尿白蛋白/肌酐比值； WMD：加权均数差；CCB：钙通道阻滞剂；a表示开始治疗的顺序取决于患者正在服用的药物而有所不同；b表示血压升高30%且不再升高，不能反映肾脏损伤。血压控制与血肌酐浓度升高有关。这种改变与有利的肾脏血流动力学相关，如肾小球内压力降低；c表示白蛋白尿恶化：正常白蛋白尿受试者的微量白蛋白尿发生率或微量蛋白尿受试者的大量白蛋白尿发生率；d表示在慢性肾病中，如使用ACEI或ARB，应在开始治疗1～2周内检查血钾水平。当肾功能正常时，增加MRA的高钾血症风险较低；然而，高钾血症风险随着估算的肾小球滤过率降低而增加，应维持在>30 mL·min－1·(1.73 m2)－1。在有或无糖尿病的慢性肾病患者中，不推荐ACEI和ARB联用
目前，尚无在糖尿病心血管并发症患者中减少白蛋白尿的标准实践指南。由于白蛋白尿的自然变异性，糖尿病CVD与白蛋白尿之间的相关性可能经常被低估。鉴于白蛋白尿与糖尿病CVD的相关性在一定程度上低于DKD，因此将白蛋白尿变化作为独立终点可能受到限制。然而，在已确立的MACE框架中增加白蛋白尿的变化可能是有益的，尤其是在涉及糖尿病患者的研究中，因为糖尿病患者容易同时发生肾脏和心血管结局恶化。需要进一步研究以确定白蛋白尿的最佳最小变化百分比，尤其是心血管结局。
有几种可减少白蛋白尿的糖尿病患者的管理策略(表2)。严格的血压控制常被用于糖尿病患者的管理，因为其可降低心肾结局(包括CVD和死亡)的风险。血压升高可引起肾小球内皮损伤并导致白蛋白尿；然而，当血压得到控制时，不论所使用的治疗药物是否具有直接减少白蛋白尿的作用，仍不清楚白蛋白尿减少的潜在机制。
通过血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers, ARB)抑制肾素-血管紧张素系统，可减少白蛋白尿，其机制与对肾脏的直接作用和血压控制相关。这些药物应作为针对白蛋白尿的一线治疗。在剂量相当和血压控制相似的情况下，有限的数据表明一类药物比另一类药物更有效。最近一项对44项ACEI应用研究的meta分析显示，使用ACEI对肾脏结局的保护率为93.3%，对心血管结局的保护率为77.2%。目前，改善整体肾脏病预后(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)工作组特别推荐RAAS抑制剂用于同时存在白蛋白尿和高血压的糖尿病患者。接受最大耐受剂量RAAS抑制剂治疗患者的心肾结局往往优于接受低于最大剂量的患者，尽管RAAS抑制剂相关的高钾血症风险增加；但是，最大剂量的处方相对罕见。
最近一项包含31项研究的meta分析报告显示，醛固酮拮抗剂可使UACR降低24.5%(95%CI －29.6%～－19.5%)。这些药物，特别是甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，与高钾血症风险增加相关；因此，在使用醛固酮拮抗剂时，应监测血钾水平。非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(如非奈利酮)与甾体类盐皮质激素受体拮抗剂在结构、药代动力学、临床特征和不良反应等方面存在差异；其具有发生高钾血症的风险，尽管该风险低于甾体类似物。非奈利酮也可使CKD(eGFR下降≥40%、ESKD或肾性死亡)和心血管(发病率和死亡率)结局分别降低18%和14%。可以在ACEI或ARB的治疗以外，使用盐皮质激素受体拮抗剂。对于糖尿病合并CKD患者，ADA建议考虑使用非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂治疗以降低心血管风险，对于伴有白蛋白尿的患者，建议使用非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂以减少CKD进展。
新型降糖药物如SGLT-2抑制剂和GLP-1RAs也可减少糖尿病和CKD患者的白蛋白尿，具有明显的临床获益。这可能是氧化应激和炎症、肾小球毛细血管高压和超滤以及早期近曲小管葡萄糖毒性减少的结果。最近的一项随机交叉试验表明，达格列净治疗4周使UACR相对基线下降19.6%，而与依普利酮(一种甾体类盐皮质激素受体拮抗剂)联合治疗使UACR降低53%。同样，对SUSTAIN-6和LEADER试验的汇总分析显示，基于安慰剂校正的相对基线变化的几何均值比值，GLP-1RAs司美格鲁肽和利拉鲁肽与安慰剂相比使UACR水平降低24%。随机分组时伴有微量白蛋白尿的患者获益最大。这2类药物也显著降低了10%～12%的全因死亡率和MACE，而SGLT-2抑制剂也使心力衰竭的住院风险降低32%。在所有降糖药物中，最近的一项meta分析显示，SGLT-2抑制剂在延缓白蛋白尿进展方面最有前景。
糖尿病患者的高钠饮食与白蛋白尿相关，这可能是由血压升高或肾脏血流动力学紊乱引起，并因胰岛素抵抗而加重。KDIGO工作组建议每日钠摄入量<2 g/d(盐摄入量<5 g/d)，ADA建议每日钠摄入<2.3 g/d。盐的相对减少也是一个重要目标，一项系统综述显示早期CKD患者每天减少4.2 g盐摄入可使白蛋白尿减少34%～36%。可通过测定24 h尿钠来反映患者的依从性。服用ACEI、盐皮质激素受体拮抗剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCB)的患者应监测其钠的摄入量，尤其是钠摄入量增加会引起体液潴留和高血压，从而限制这些药物减少白蛋白尿的作用。降低钠摄入量增加了这些治疗的降白蛋白尿作用，但其方式不能仅用降低血压来解释。在肾素-血管紧张素阻滞剂的基础上加用利尿剂可减轻高钠摄入的不利影响。监测钠摄入量和使用利尿剂的联合治疗比单独使用任一治疗策略都能更大程度地减少白蛋白尿。
限制膳食蛋白质可引起肾小球入球小动脉的血管收缩，减少白蛋白排泄，从而减轻肾小球损伤。这种效果在尿蛋白基线值较高的人群中最为显著。此外，蛋白质摄入量的减少与ACEI的效应是叠加的。对于未接受透析的糖尿病和CKD患者，将蛋白质限制在0.8 g/kg体重是合理的，通常不会伴有蛋白质摄入不足，因此ADA和KDIGO建议将蛋白质限制在0.8 g/kg体重以内。虽然将蛋白质摄入量降至低于每日0.8 g/kg体重标准的获益存在争议，但美国国家肾脏基金会肾脏疾病结局质量倡议建议糖尿病和CKD患者的蛋白质摄入量为0.6～0.8 g·kg－1·d－1。根据24 h尿尿素氮估算蛋白摄入量，校正体重和尿蛋白量可用于膳食依从性的监测：[尿尿素氮(g/24 h)±0.031×体重(kg)±尿蛋白(g/24 h)]。糖尿病患者复杂的饮食需求可能会在减少碳水化合物的需求和限制蛋白质的需求之间产生冲突，因此需要一种以患者为中心的方法。一些证据表明，不受限制的膳食蛋白质摄入与糖尿病患者的肾脏结局改善相关，未来可能会更新指南。
白蛋白尿和心肾结局之间相关性证据不足的部分原因可能是白蛋白排泄率在人体内的变异性，以及性别、种族和肌肉质量对基线白蛋白排泄的影响。UACR相对于基线的变化减轻了其中一些因素，但在许多分析中，仍根据基线时的绝对UACR对患者进行分层。在评估白蛋白尿之前，患者应至少24 h内避免任何剧烈活动，在某些情况下，如极度肥胖患者，24 h尿白蛋白测定可能比UACR更可靠。纳入UACR的访视间变异性模型可能在预测心脏和肾脏结局方面更有益，但这需要进一步研究。
糖尿病患者的另一个问题是DKD并不总是与白蛋白尿相关。鉴于DKD的异质性，有一部分患者在发生ESKD时从未出现过白蛋白尿。据估计，非白蛋白尿性DKD在约40%的2型糖尿病患者和20%的1型糖尿病患者中普遍存在。此外，尽管肾功能恶化，相当一部分无白蛋白尿的糖尿病和肾功能下降的患者，仍保持正常白蛋白尿或仅进展为微量白蛋白尿。糖尿病非白蛋白尿肾病高患病率的可能原因包括：由于其他合并症导致肾硬化的老年患者数量增加，以及具有肾保护作用的RAAS抑制剂的使用增加。一项包含31项研究的meta分析显示，与伴有白蛋白尿的2型糖尿病患者相比，不伴有白蛋白尿患者的eGFR下降速度较慢，CVD、ESKD和全因死亡风险较低。尽管如此，白蛋白尿仍与较差的心肾结局相关(独立于糖尿病)，并且对于受累患者，白蛋白尿可作为心肾风险的适当标志物。当将白蛋白尿作为终点时，需要进一步研究白蛋白尿和非白蛋白尿DKD的差异，以优化试验的纳入和排除标准。针对不同的病理生理学机制对临床试验进行个体化调整，这可能有助于为这2组患者开发更特异、更有效的治疗方法。
截至2022年，FDA尚未考虑将白蛋白尿变化作为糖尿病或CKD治疗药物批准或许可的替代标志物，尽管正在采取措施改变这种情况。尽管如此，有充分的理由将UACR纳入包括心脏和肾脏结局的试验中，例如基线白蛋白尿和心肾结局之间的相关性、白蛋白尿早期变化的预测性以及UACR的易测量性。将UACR较基线的变化作为主要或次要终点取决于研究目的、其他重要终点的数量(应保持在较低水平)以及观察到有临床意义事件的统计学把握度。统计学把握度与试验持续时间、参与者数量和临床结局的预测频率等因素相关。为了使这些局限性最小化，应考虑对晨间样本UACR、报告相对于基线的变化百分比进行多次确认，纳入访视-访视变异性模型，并确保研究的统计学把握度足以检测出30%的变化。
随着对糖尿病复杂病理生理机制的理解加深，旨在预防或减少心肾并发症的降糖治疗可能会更适合特定的患者亚组，从而使治疗效果最优化。由于减少白蛋白尿的治疗已被证实对心肾疾病有效，其中一些亚组(即糖尿病和白蛋白尿或CKD患者)可能从直接和间接减少白蛋白尿中获益。为这些患者亚组开发治疗方法的临床研究应考虑将白蛋白尿变化作为替代终点。需要注意的是，在并非因白蛋白尿而起病的心肾并发症患者中使用白蛋白尿变化作为终点，其作用是有限的。这些患者不太可能从减少白蛋白尿的治疗中获益，需要确定从研究中识别和排除这些患者的有效方法。然而，考虑到糖尿病患者的心肾异质性和目前对其病理生理复杂性的理解不足，可以支持将白蛋白尿变化作为复合终点的组分，因为许多糖尿病患者会发展为白蛋白尿性心肾疾病。与目前常见的终点(如MACE)相比，这一纳入可能会带来一些优势，如缩短研究持续时间和减少人群规模。肾脏结局研究的终点需要标准化，以简化数据收集，并便于DKD临床研究之间进行比较。对于糖尿病CVD的研究，将白蛋白尿减少纳入复合终点可能有助于进一步了解白蛋白尿和心血管结局之间的关联。然而，监测白蛋白尿在临床中做得还不够，应该鼓励心脏病学医师将检测UACR纳入CVD和糖尿病患者的病历中。
