G-带染色体分析常用于检测等位基因数变异（CNV）和平衡染色体重排，属于早期的全基因组分析，可在单个细胞水平上检测染色体异常，并能显示等位基因数异常的机制。然而，这一技术客观性不足，分辨率较低，且不适用于难培养的组织或细胞。FISH的原理是以荧光标记的DNA探针检测基因特定区域，其分辨率可达数百至上千Kb，是检测del（17p）的一种敏感定量方法。FISH的不足之处包括样本量受限、需预先选择探针^[6]、无法检测核型等。此外，FISH不能检测出无del（17p）时的p53突变。

Sanger测序、二代测序（NGS）能够检测p53等位基因数、突变位点及等位基因频率。Sanger测序常规用于临床，简单易行。研究显示^[7]，对309例新诊断的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者进行了超深度NGS检测，在9%的患者中发现了被Sanger测序所遗漏的亚克隆，中位等位基因频率为2.1%。因此，对于低VAF突变患者，应使用NGS。NGS分为全基因组测序（WGS）、全外显子测序（WES）、靶向测序（TGS）等，其灵敏度可达1%^[8]。当需要分析大量样本时，NGS的性价比更高。然而，NGS成本较高，其灵敏度阈值受到分析方法等多因素影响^[6]。

AML患者的p53突变发生率为5%～15%。突变患者复杂核型（CK）比例显著增高^[2]。AML预后和p53等位基因突变数量的关系尚不清楚，由于在MDS等血液肿瘤中，双等位基因突变代表显著不良预后，而单等位基因突变在疾病进展和治疗反应中和WT相近，AML中可能也存在类似规律^[2]。约60%的p53突变为高负荷突变，变异等位基因频率（VAF）>40%^[6]，其复发率显著升高，生存期较短。Alwash等^[9]研究发现，p53 VAF较低的患者更可能达到完全缓解（CR）或形态学完全缓解而血细胞计数不完全恢复的完全缓解（CRi）。复发时，p53 VAF≥20%和<20%的患者的中位总生存（OS）期差异有统计学意义^[10]。此外，VAF>20%的p53突变更易伴有染色体缺失，且与CK有显著关联，而伴有CK的p53突变患者OS较短^[11]。总之，不同类型的p53突变是否在AML中具有不同的预后意义还有待进一步研究，但高负荷突变显著影响预后。

在MDS患者中，7%～11%存在p53异常^[7]。Haase等^[12]发现，突变患者有更少的共同突变基因。然而，Huang^[13]研究发现，p53基因异常患者的基因突变数目显著增高。突变患者多伴有del（5q），del（5q）导致RSP14单倍体不足，小核糖体蛋白与MDM2结合，从而使p53稳定性增强^[6]。约2/3的p53异常患者有突变、缺失等多种异常，又称多打击，MDS伴有双等位基因p53失活（MDS-bip53）可被视作AML来治疗^[7]。一项包含3 307例患者的大型队列研究表明，在MDS中，各种p53异常（突变、缺失、多打击）都导致显著不良预后^[14]。突变患者常伴有核型异常，包括单体核型、复杂核型、高度复杂核型（4个以上的细胞遗传学异常）^[12,15,16]。约70%的CK-MDS患者也具有p53突变^[6]。p53突变的CK-MDS预后高度不良，具体表现为骨髓原始细胞比例更高、血小板计数更低、OS时间较短、复发快、化疗后突变克隆富集等^[6]。纳入复杂核型进行校正后，p53突变不再是独立预后因素^[13]。p53突变的MDS患者中位VAF较高，为0.39。低VAF（<20%）患者OS较好，较少伴有复杂核型，疾病亚型的级别更低^[4]。VAF升高可能和MDS转化为AML有关。研究显示，61%的患者在转化时p53 VAF增加，65%的患者出现新突变^[17]。综上，同时伴有del（5q）的p53异常MDS患者得到较多关注，由于MDS中各种p53突变都与不良预后有关，且受到共同突变基因、CK等其他遗传学异常的影响。

在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，约7%存在p53基因突变。p53基因突变患者的突变基因数更多，而Ph和Ph-like阳性率更低。在诊断时，突变患儿年龄显著偏大，且更有可能患亚二倍体ALL，特别是低亚二倍体（32～39条染色体）^[18]。此外，在一项中国台湾的研究中，ALL患儿中p53异常发生率远高于高加索人群^[19]。携带p53致病性突变与ALL患者无事件生存（EFS）和OS较短有关。此外，突变患儿并发其他癌症的风险显著增高^[20]。免疫组织化学分析表明，p53高表达的患者CR率较低^[19]。然而，也有一些研究显示，p53突变在ALL患者中的预后意义不明显。在1 229例BCR：ABL1-B-ALL患者中，p53突变与结局没有独立关联^[21]。另一项对146例B-ALL患者的研究显示，接受Hyper-CVAD方案治疗的p53突变患者的中位OS、EFS、CR与WT组无明显差异^[22]。p53突变患者对异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）结局的意义尚不明确。研究发现，在allo-HSCT治疗的Ph阴性B-ALL患者中，p53突变能够显著降低5年无白血病生存（LFS）和5年OS时间^[21]。但一项针对65例接受单倍体HSCT的ALL患者的研究表明，p53突变组的2年LFS、2年OS时间和WT组差异均无统计学意义^[23]。ALL患者常在复发时检测到p53新突变。Li等^[24]研究显示，复发特异性突变富集于p53等12个涉及药物反应的基因。

可见，ALL亚型和治疗方案可能影响p53突变患者的预后。未来可进行Ph阴性、阳性突变患者和p53WT患者的预后比较及相关机制研究。

p53突变见于5%～10%的新诊断CLL患者，但在复发或晚期患者中占40%～50%^[25]。突变多伴有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变^[26]。p53基因状态已被列入CLL-国际预后指数（CLL-IPI）^[27]。然而，突变仅在伴有del（17p）时对预后产生影响^[26]。80%～90%的del（17p）和突变并存^[28]，是衡量疾病进展的可靠指标，也是唯一与OS和无治疗生存（TFS）期较短明显相关的p53异常，不受VAF影响^[29]。此外，del（17p）多伴有其他不良预后因素，如CD38阳性、未突变的IGHV和NOTCH1突变^[30]。p53单/双等位基因突变对预后具有相同的不良影响^[27]，但VAF高低具有意义。大多数p53突变的CLL患者携带高负荷（VAF>10%）突变^[30]。高负荷p53异常只对IGHV未突变患者产生显著预后影响。这可能是由于IGHV未突变患者细胞增殖水平更高、诊断到首次治疗的时间间隔较短，以及具有特殊的核苷酸移码突变模式^[31]。在低负荷突变患者中，接受一线治疗者的EFS与WT组无差异，但未接受靶向治疗的未突变IGHV患者的OS较短^[8]。因此，应及时对低负荷突变患者进行化疗或靶向治疗，最好能够同时评估IGHV突变等其他基因或遗传学异常。

目前认为，MM的发病机制涉及遗传内因、初次打击和二次打击^[32]，而p53体细胞突变通过影响DNA修复，构成MM疾病进展中的二次打击，与不良结局有关。研究发现，亚克隆p53缺失与较短的OS独立相关，克隆性p53缺失与晚期疾病的临床标志物有关^[33]。p53突变伴发的基因组异常数量对生存率的影响不大^[16]。在p53缺失或突变中，del（17p）和不良结局的相关性较强^[33]。MM患者中，突变和del（17p）导致的双等位基因功能丧失（双打击）比较罕见，约占2.4%^[34]，是无进展生存（PFS）和OS的独立预后不良因素，相应人群预后最差^[35]。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，包括活化B细胞样（ABC）和胚系中心B细胞样（GCB）。两种亚型中均常见p53突变，同时有p53突变和缺失的DLBCL患者接受R-CHOP或类似方案治疗的预后不佳^[36]。在套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，p53存在显著突变^[37]，是MCL的高危标志，其发生率与CK无明显关系^[38]。突变患者的PFS、OS、治疗失败时间（TTF）^[39]更短。然而，上述研究的样本量较少，未来需要更多大样本、多中心的研究进行补充。