探讨新辅助免疫治疗联合化疗在局部晚期喉癌及下咽癌中的效果。
回顾性病例系列研究。回顾性分析2020年6月至2022年6月山西省肿瘤医院16例局部晚期喉癌和下咽癌患者的临床资料。所有患者术前予以新辅助程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂（特瑞普利单抗240 mg，临床试验号：IIT-2023-142H）+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（260 mg/m2）+顺铂（60 mg/m2）治疗，2～3个周期后行保留喉功能的手术，术后予以低剂量放疗50 Gy。观察患者临床疗效、不良反应、喉功能保留率及并发症。所有数据使用SPSS25.0软件进行统计学分析。
16例患者年龄[M（Q1，Q3）]63岁（55岁，76岁），男性13例，女性3例。新辅助治疗后，所有患者瘤体不同程度缩小，其中1例（6.3%）完全缓解，13例（81.3%）部分缓解，2例（12.5%）病情稳定，总缓解率为87.5%（14/16）。14例（87.5%）患者达到临床T降期，成功实施喉功能保留手术，喉功能保留率为87.5%。16例患者新辅助治疗后不良反应除1例3级贫血外，其他均为1～2级。未观察到与免疫治疗相关的不良反应。16例患者均顺利完成手术，术后并发症为伤口感染2例，咽瘘、乳糜漏、淋巴漏各1例，所有伤口经过换药处理达到一期愈合。
新辅助免疫疗法联合化疗治疗局部晚期喉癌及下咽癌可有较好疗效，能使喉功能得到保留，且安全性良好。
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喉癌和下咽癌是我国最常见的头颈部恶性肿瘤之一，病理类型以鳞状细胞癌为主，其发病率约占头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的20%[1]。但由于其位置比较隐匿，患者出现症状就诊时，往往已发展到局部晚期。对于这部分患者，目前采用最多的是以手术+同步放化疗为主的综合治疗，但几乎所有手术都是以牺牲喉为代价，同时伴有较高的复发率和转移率。为此，探索既能提高晚期喉癌及下咽癌疗效又能提高喉功能保留率的新方案，迫切所需。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）如纳武利尤单抗及帕博利珠单抗，已在我国获批，用于恶性肿瘤的二线和一线治疗，从此彻底改变了晚期恶性肿瘤的治疗模式[2]。新辅助免疫治疗联合化疗在HNSCC如口腔癌、鼻咽癌中应用，目前认为是安全可行的，但关于新辅助免疫治疗联合化疗在晚期喉癌及下咽癌中的研究报道尚不多见。
本研究为回顾性病例系列研究。回顾性分析2020年6月至2022年6月我院16例局部晚期喉癌和下咽癌患者的临床资料，其中男性13例，女性3例，男女比例4.3∶1。中位年龄63岁（55岁，76岁）。喉癌9例，其中声门上型6例，声门型1例，跨声门型2例；下咽癌7例，均为梨状窝癌。喉癌T4 3例，T3 6例，N1 4例，N2 2例；下咽癌T4 2例，T3 5例，N1 2例，N2 1例。TNM分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期5例。入组标准：（1）经我院病理组织学证实为喉鳞状细胞癌或下咽鳞状细胞癌。（2）临床TNM分期达到T3～T4期，需行全喉或全喉加下咽手术切除标准患者。（3）病灶经病理检测综合阳性评分（CPS）评分≥1分。（4）患者及家属自愿参与本研究，知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）有免疫缺陷性疾病；（2）过去两周内接受皮质类固醇或其他免疫抑制药物的免疫抑制治疗或使用程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体配体1（PD-L1）药物、紫杉醇或泊类药物。（3）心脑肺功能较差，不能耐受治疗者。本研究经山西省肿瘤医院医学伦理委员会批准（批准文号：KY2023116）。
新辅助治疗：患者在治疗前至少接受2周的新辅助治疗。具体为第1天静脉注射PD-1抑制剂（特瑞普利单抗，240 mg，临床试验号：IIT-2023-142H）、纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（260 mg/m2）、顺铂（60 mg/m2），每21 d重复一个周期；部分年龄较大，身体虚弱者，将顺铂分为2 d给药。后行电子纤维喉镜检查及增强颈部CT扫描以评估治疗疗效，多学科讨论决定是否继续新辅助治疗还是终转手术。
外科手术：接受手术的患者依瘤体不同部位予以切除，在术中冷冻确保切缘阴性情况下，行保留喉功能的手术（水平部分喉切除、垂直部分喉切除、环状软骨上部分喉切除、下咽部分切除（或）梨状窝加喉部分切除术等）。喉功能无法保留者，行全喉切除，一期修复重建。术后给予低剂量放疗50 Gy。
不良反应评估：依据世界卫生组织、国际癌症研究署所制定的亚急性、急性毒副反应标准[3]。肿瘤评估：根据1981世界卫生组织的临床疗效评估标准进行记录。具体为肿瘤完全消失为完全缓解，肿瘤总数量和体积减少50%以上为部分缓解，肿瘤体积减少<50%或增加>25%时为病情稳定；当肿瘤体积增大>25%以上或出现新的病变时为病情进展。
采用SPSS25.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布者，采用
±s表示；符合偏态分布者，以M（Q1，Q3）表示；计数资料以频数（%）表示。
16例患者均完成新辅助免疫治疗联合化疗，治疗2～3个周期后行电子纤维喉镜检查及影像学评估：16例患者瘤体不同程度缩小（图1）。1例（6.3%）完全缓解；13例（81.3%）部分缓解；2例（12.5%）病情稳定，总缓解率为87.5%。16例患者中14例（87.5%）达到临床T降期（降为T0），其中7例下咽癌降期6例（85.7%）；9例喉癌降期8例（88.9%）。
16例患者不良反应除1例3级贫血外，其他均为1～2级。其中白细胞计数减少7例（43.8%），中性粒细胞计数减少4例（25.0%），贫血10例（62.3%），血小板计数减少2例（12.5%），丙氨酸氨基转移酶升高2例（12.5%），天冬氨酸氨基转移酶升高1例（6.3%），恶心或呕吐4例（25.0%），食欲下降6例（17.1%），疲劳12例（34.2%），皮疹5例（14.3%）。未观察到与免疫治疗相关的不良反应，如肺炎、心肌炎、垂体炎、甲状腺功能亢进症等。
所有患者均顺利完成手术，并实现RO（显微镜下切缘阴性）切除。从新辅助治疗结束到手术日时间间隔为（31±4）d，范围27～40 d。14例降期患者喉功能得到保留，喉功能保留率87.5%（其中1例声带癌转为内镜下射频治疗）。2例未降期患者瘤体范围虽缩小，但重新评估后仍为T4，行全喉全下咽切除，无法保留喉器官。所有手术切除标本经病理检查证实为鳞状细胞癌，且切缘均阴性。5例（31.3%）患者术后发生并发症，其中伤口感染2例，咽瘘、乳糜漏、淋巴漏各1例，所有伤口经过换药处理达到一期愈合。
从新辅助治疗第1天起随防，末次随访时间截至2023年6月1日，随访15.2个月（10.3个月，25.1个月）。1例（6.3%）随访期间因感染新型冠状病毒死亡，1例（6.3%）下咽癌患者出现局部复发，予以再次手术行全喉切除。1例出现对侧颈淋巴结转移，予以行颈部淋巴结改良清扫术。1例于术后1.5年失访。余患者病情稳定，未见复发及转移征象。
HNSCC是一种免疫抑制性肿瘤，有研究报道在大量HNSCC患者中可以发现PD-L1表达，进而推测PD-L1在HNSCC免疫逃避中发挥重要作用[4,5]。近些年来，术前免疫治疗联合诱导化疗在黑色素瘤、肺癌、食管癌、鼻咽癌等领域获得令人满意的疗效。在HNSCC方面，免疫检查点抑制剂派姆单抗联合铂类制剂在晚期复发或转移头颈部实体肿瘤中获得了肯定疗效，且免疫制剂的应用效果与人乳头状瘤是否感染无关[6]。但新辅助免疫治疗联合化疗在晚期喉癌及下咽癌中的临床应用疗效尚不明确，鲜见报道。
特瑞普利单抗是我国自主研发的首个获批上市的国产PD-1抑制剂，已在鼻咽癌、黑色素类、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等多种实体肿瘤中取得了良好疗效[7]。顺铂及纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇是HNSCC常用一线化疗药物，疗效安全稳定。本研究采用特瑞普利单抗+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇+顺铂术前应用2～3个周期后获得了满意的临床效果。（1）临床疗效：16例患者术前应用新辅助免疫治疗联合化疗后瘤体尺寸、浸润深度均缩小，这可能与入组选择有关，CPS评分≥1分患者行该方案治疗；14例（87.5%）患者获得缓解，远高于Wei等[8]报道的在晚期喉癌或下咽癌患者中术前单纯应用诱导化疗的59.2%的缓解率。16例新辅助免疫联合化疗后，14例（87.5%）达到临床T降期，分别实施了不同术式的喉功能保留手术，其中1例改为内镜下声带射频治疗。未降期的2例瘤体虽缩小，但重新评估仍为T4，其中1例下咽癌因原发灶较大，侵犯范围广，累及食管，予以新辅助后，虽瘤体明显缩小，但仍无法达到保喉的程度，予以行全喉全下咽切除，食管部分切除，游离空肠瓣修复；另1例为喉癌（跨声门型）侵犯声门下气管环1 cm以上并且浸透甲状软骨板，与侧颈部淋巴结融合在一起，范围较广，无法保留喉器官；表明局晚期喉癌及下咽癌需要行全喉切除时，术前新辅助免疫联合化疗可降低肿瘤分期，改变治疗计划，原计划全喉切除改为部分喉切除，开放手术改为内镜下手术，降低致残率。王晓雷等[9]对287例晚期梨状窝癌患者进行分析，发现手术+术后放化疗的喉保留率为0；术前放疗+手术的喉保留率为25.6%；王军等[10]报道术前诱导化疗在局晚期喉癌及下咽癌患者中的喉保留率为45%。本研究中喉功能保留率为87.5%，明显高于术前单纯诱导化疗组合和单纯放疗组，相比目前其他治疗方案，术前新辅助免疫治疗联合化疗在喉功能保留方面占有极大优势；（2）不良反应情况：无一例患者因不良反应而退出新辅助治疗以及延迟手术耽误治疗。（3）手术情况：新辅助治疗结束至手术日时间间隔为（31±4）d，同时术中发现，新辅助治疗患者术区软组织出现水肿，但这并没有影响手术操作，反而更容易辨析瘤体界限，有利于瘤体切缘的安全切除。王晓雷等[13]在晚期下咽癌治疗效果中分析发现，单纯手术、单纯放疗、术前放疗和术后放疗的并发症发生率分别为53.85%、14.93%、37.60%和33.33%。本研究结果为术后并发症发生率为31.3%，仅仅高于单纯放疗组，所有伤口经过换药处理达到一期愈合，并未影响后期补充放疗。
手术切除范围一直是外科学者争论的焦点问题，国内外至今没有达成共识，有学者主张依然按未行新辅助治疗前的手术范围切除。但本研究认为，如果仍按原瘤体范围进行手术切除，那就失去新辅助治疗的意义，更达不到保留喉功能的目的。本研究所有患者术前均经过多学科联合会诊（包括内科、放疗科、病理科、影像科）讨论，按新辅助治疗后瘤体大小、浸润深度确定手术安全切除范围，同时术中冷冻切缘确保为阴性。术后补充低剂量放疗（50 Gy），以期使患者在喉功能保留的同时，达到降低远期复发率及转移率，获得更高生存率的目标。
综上所述，晚期喉癌及下咽癌的治疗中，术前行新辅助免疫治疗联合化疗，安全有效，有较高的喉功能保留率，可为晚期喉癌及下咽癌患者提供治疗选择。但本研究样本量少，随访时间短，以后仍需开展大样本研究以及更长的疗效观察。
金玲爽，吴雨雷，张文斌，等.新辅助免疫治疗联合化疗在局部晚期喉癌及下咽癌中的效果分析[J].肿瘤研究与临床，2024，36（4）：275-278. DOI：10.3760/cma.j.cn115355-20230907-00088.
所有作者声明无利益冲突
