2023年发表的全球癌症负担统计报告显示，肺癌仍是世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤^［1］。近20年来，得益于早期诊断及治疗手段的发展，我国肺癌的5年生存率从16.1%提高到19.7%^［2］。原位腺癌和微浸润腺癌术后10年总生存率可以达到95%以上^［3］，Ⅰ期患者术后5年生存率约77%~92%，而ⅢA~ⅣA期患者仅为10%~36%，由此可见肺癌预后的改善关键在于提高早诊早治率。低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）是肺癌早筛的主要手段，但其特异度欠佳。近年来，影像组学、微创生物标志物、多组学及基于人工智能的多模态数据整合分析的发展为提高肺癌的早期诊断效能带来了新的希望。另一方面随着立体定向放疗（SBRT）、分子靶向及免疫治疗的发展，围手术期联合治疗可显著减少肺癌复发率，改善患者的预后^［4］。然而，肺癌、肺结节的早期诊治目前仍面临诸多挑战，其中包括：如何提高肺癌、肺结节早期诊断效能，早期肺癌术式及淋巴结清扫范围的最佳选择，围手术期精准联合治疗以及术后的复发转移监测等。

1.高危人群筛选：肺癌的早期筛查与诊断可显著改善患者生存，降低患者死亡率。对高危人群进行肺癌筛查是最为有效的，但目前对高危人群的定义尚需进一步完善。我国目前对筛查人群的选择主要基于肺癌发病危险因素（包括吸烟、二手烟，环境油烟、职业致癌物质暴露等）。国外研究表明基于风险模型的策略与基于风险因素的策略相比具有更高的获益和更少的辐射相关死亡^{［5, 6, 7］}。基于我国肺癌流行病学特征开发适用于我国肺癌高危人群的肺癌发病风险预测模型是目前非常重要的研究方向和工作。

2.无创影像学：目前肺癌、肺结节的早期筛查与诊断主要依赖于宏观动态影像学随访与病理学确诊^［4］。LDCT是目前被广泛认可的无创筛查手段，其灵敏度显著高于X线胸片，且可显著降低肺癌患者死亡率^{［4，8, 9, 10］}。但LDCT筛查出的结节中超过90%为良性病变，动态影像学随访存在依从性不足、患者心理负担过重、辐射损伤、过度诊断及治疗等问题^［4］。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）诊断恶性肺结节的敏感度约为72%~94% ^［11］，但对纯磨玻璃结节（pGGN）及实性成分≤8 mm等肺小结节的鉴别诊断无明显优势^［12］。近年来，随着软硬件及扫描序列的优化，MRI检测肺癌、肺结节的灵敏度得到了很大的提升^［13］，与PET图像融合可提高MRI对肺结节的检出，传统屏气三维梯度回波（GRE）序列对18F-脱氧葡萄糖（FDG）阳性结节的检出率达80.0%，融合PET图像后检出率提升至95.6%，但MRI及PET/MRI对于直径<5 mm的FDG阴性结节检测的灵敏度不高，且GRE序列存在略微低估病灶大小的风险^［14］。影像组学技术显著提高了CT图像诊断良恶性肺结节的效能，基于CT图像的深度学习模型检出恶性肺结节的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）可以达到0.87（Brock模型）与0.90（CNN模型）^［15］。一种基于多次CT影像预测肺癌发病风险的深度学习算法在一项样本量为6 716例的肺癌筛查研究中取得了良好的效果（AUC达到了0.944）^［16］。在没有先前CT影像结果对比的情况下，与放射科医师相比，深度学习模型的假阳性率与假阴性率分别降低11%与5%^［16］。无创影像学检查是目前最主要的筛查及随访手段，未来需要不断探索新的图像分析技术及算法以增强其特异度与灵敏度。

3.有创介入活检：组织活检可以获得病理学确诊依据，当影像学结果提示恶性肿瘤可能时，可进行有创穿刺活检 ^［17］，CT或超声引导下的经皮肺穿刺活检术及支气管镜活检是传统的病理组织获取方式 ^［18］，在一项荟萃分析中，经皮肺穿刺活检的综合诊断率（93%）高于支气管镜检查，但气胸和出血等相关风险也随之增加^［19］。超声支气管镜^［20］、电磁导航^{［21, 22］}、超细支气管镜^［23］等技术的研发与应用提升了支气管镜的肺外周病变导航成功率和肺结节诊断率^{［21，24］}，但肺小结节尤其是微小结节穿刺成功率不高。新研发的肺部穿刺机器人辅助系统^{［25, 26］}显著提高了肺小结节的穿刺成功率并显著缩短了穿刺时间，大大减少了CT扫描次数，降低辐射暴露。自动化程度更高的穿刺辅助机器人是未来的重要发展方向，但其依赖于光学导航、人工智能及机器人多领域的发展。

4.无创、微创液体活检：微观多组学技术的兴起推动了肺癌、肺结节早筛早诊的发展。微创液体活检作为一种无创方法，其样本来源广且取材容易，在肺癌、肺结节早筛早诊方面具有广泛的应用前景^［27］。全基因组关联研究（GWAS）确定了18个基因座可纳入肺癌风险预测模型用于肺癌、肺结节人群的筛查^［28］。基于5种血清miRNA的模型检测Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）的灵敏度和特异度分别达到了83.0%和90.7%^［29］。一种基于外周血DNA甲基化的模型（PulmoSeek）鉴别良恶性肺结节的效能优于PET-CT和另外2种临床预测模型（Mayo Clinic和Veterans Affairs）^［30］。基于4种血浆蛋白标志物［人表面活性物质关联蛋白B（pro-SFTPB）+癌胚抗原（CEA）+细胞角蛋白19的可溶性片段CYFRA21-1+糖类抗原125（CA125）］的模型鉴别良恶性肺结节的灵敏度>63%，特异度>83%^［31］。基于血清非靶代谢组学的机器学习模型诊断早期肺腺癌灵敏度与特异度分别可以达到70%~90%与90%~93%^［32］。基于9种血浆脂类代谢物的模型预测国人早期肺癌的灵敏度和特异度均超过90% ^［33］。基于肺癌新抗原抗体的模型（EarlyCDT-Lung test，ECLS）诊断Ⅰ/Ⅱ期肺癌的灵敏度与特异度分别为52.2%与90.2%，诊断Ⅲ/Ⅳ期肺癌的灵敏度及特异度分别为18.2%与90.3%^［34］。基于比色传感器阵列技术（E-nose）与气相质谱（GC-MS）的呼出气标志物诊断早期肺癌的灵敏度与特异度分别可以达到100%与80%~96%^［35］。总而言之，虽然目前基于单一组学的生物标志物在小样本临床研究中显示出较好的诊断效能，但仍缺乏大样本随机临床研究的证实，没有真正转化于临床应用。多组学数据联合分析有望进一步增强其鉴别诊断效能^［36］，先进算法及人工智能的发展有望解决这一问题。

5.人工智能赋能：随着人工智能和大数据分析迅速发展，人工智能技术与多组学及影像组学技术的联合不仅大大提高了良恶性肺结节鉴别诊断的准确性^{［37, 38, 39］}，在虚拟活检（预测组织学特征、肿瘤分期、亚型及基因型）^{［39, 40, 41, 42］}、预测疗效以及疾病进展指导精准治疗中也具有巨大的潜在价值^{［42, 43, 44］}。但是受限于各种组学数据及影像组学数据间的非平衡性以及缺乏标准数据库和国家相关政策法规，目前人工智能主要面向单组学、单模态数据，缺乏多组学多模态以及对来自不同地区、不同数据库有效识别的交叉融合算法^［45］，众多研究者们正在进行积极的探索并取得了初步的进展^{［46, 47, 48, 49］}。总之，基于多组学多模态数据的人工智能技术是未来实现肺癌、肺结节早筛早诊的希望，但仍面临极大的挑战。

手术是目前Ⅰ~ⅢA期NSCLC主要的治疗方式^［50］。胸腔镜微创手术技术的发展与广泛应用显著缩短了肺癌手术患者住院时间^［50］。随着早期肺小结节的检出率不断提高，相比于传统术式即肺叶切除术，亚肺叶切除可以更大限度地减少不必要的肺实质损失，保留更多的肺功能。术中结节定位新技术（包括术中成像辅助技术、电磁导航、物理标记、染料/近红外成像、分子靶标和荧光标记等）推动了肺段切除术的发展^［51］。其中，近红外成像技术可实现肺癌淋巴结定位和前哨淋巴结识别，有效地改善早期肺癌切除术的预后^［51］。基于这些肺结节定位技术，CALGB/Alliance 140503研究发现，对于肺门、纵隔淋巴结阴性且直径≤2 cm的周围型NSCLC，肺叶切除术与亚叶切除术的死亡率、不良事件发生率及无病生存率差异均无统计学意义^［52］。JCOG0802研究结果进一步表明对于直径≤2 cm且0.5 cm<肺结节的实性成分占比（CTR）≤1 cm的肺结节，肺段切除术组的5年总生存率优于肺叶切除术组，5年无复发生存率差异均无统计学意义，而肺段切除术组局部复发率高于肺叶切除术组^［53］。这项Ⅲ期临床试验首次显示，对于周围型NSCLC患者，肺段切除术优于肺叶切除术。值得注意的是，Rampinelli等^［54］研究发现，尽管手术切缘阴性，对于伴有气腔播散的T1期肺腺癌患者亚肺叶切除术与肺叶切除术相比，复发和肺癌相关死亡率均显著增加。因此，目前早期肺癌的标准术式仍为解剖性肺叶切除术，亚肺叶切除仅对部分早期肺癌患者有效，其适应证及安全性有待进一步探索^［4］。

对于不能耐受手术或者不愿意接受手术治疗的肺结节患者，或双肺多发结节特别是曾经接受过一次手术治疗、剩余结节需要第二次治疗的患者，放疗及消融是主要的局部精准治疗方法。SBRT是目前不可手术的早期NSCLC患者的首选治疗，其局部控制率超过90% ^［55］。CT经皮或电磁导航经支气管镜引导下的微波消融分别适用于外周型肺结节及中央型肺结节的治疗，小样本临床研究表明微波消融治疗方法对ⅠA期恶性肺磨玻璃结节可以达到良好的局部控制^［56］，但仍有待前瞻性多中心临床研究进一步探讨其远期疗效。冷冻消融具有定位精准、损伤微小、可适形消融、无痛等优势，但尚缺乏多中心临床研究进一步探讨其远期疗效^［57］。目前已有研发的穿刺手术导航机器人并用于临床，初步结果显示其可以显著增强消融治疗的准确性，但其疗效尤其是患者长期预后有待临床研究证实。

1.术后辅助治疗：随着靶向及免疫治疗在晚期NSCLC中取得成功，其是否可以用于早期肺癌围手术期治疗降低术后复发风险成为当前研究的焦点^{［58, 59］}。术后酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗疗效及临床获益人群均已比较明确，手术切除的ⅠB~ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者可行奥希替尼或埃克替尼等辅助靶向治疗^［4］。近来，ALINA研究首次表明与含铂化疗相比，阿来替尼能显著改善完全切除的ⅠB~ⅢA期ALK阳性NSCLC的无病生存期（DFS），为切除的ALK阳性NSCLC患者提供了一种有效的新的治疗策略，其总生存期（OS）数据值得期待^{［60, 61］}。驱动基因阴性的患者术后可以考虑免疫辅助治疗。IMpower010研究结果表明，ⅠB~ⅢA期NSCLC患者［肿瘤表达程序性细胞死亡配体1（PD-L1）比例不低于1%］在手术及铂基化疗后，阿替利珠单抗治疗可改善患者DFS^［62］。PEARLS研究结果表明，与安慰剂相比，帕博利珠单抗显著改善了ⅠB~ⅢA期NSCLC的DFS ^［63］，但还需要继续追踪患者的总体生存获益情况。此外，上述两项研究中患者PD-L1表达水平与临床获益程度并不完全一致，这可能与亚组分析不足或NSCLC中PD-L1表达的异质性有关，还需要进一步探索更有效的免疫治疗疗效标志物。术后放疗一般只推荐用于术后切缘阳性的NSCLC患者^［4］。总之，术后辅助靶向及免疫治疗能够显著使特定NSCLC患者获益，未来需要研发新的靶向及免疫治疗药物并开展大样本随机临床试验探索其辅助治疗疗效。

2.术前新辅助治疗：NSCLC的术前新辅助治疗有多种潜在益处：新辅助治疗比辅助治疗耐受性更好；有机会早期根除微转移灶；有潜力清除手术过程中释放到循环中的活肿瘤细胞；提高完全（R0）切除率^{［59, 60, 61, 62, 63, 64］}。初步数据表明，对于EGFR或ALK阳性的早期NSCLC患者，新辅助靶向治疗是有效且耐受性良好的，多项研究正在评估靶向联合化疗作为新辅助治疗的疗效^［64］。因此靶向治疗是否可以成为存在敏感突变可切除NSCLC的标准新辅助治疗方案尚需要进一步的研究证据。同时，初步数据表明新辅助免疫治疗的病理主要缓解率或完全缓解率优于靶向治疗^{［65, 66, 67］}，可能完全切除的驱动基因阴性肿瘤患者使用化疗或纳武利尤单抗联合含铂双药化疗进行新辅助治疗（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）已经被纳入指南^［4］。随着靶向药物及免疫检查点抑制剂在早期NSCLC中的应用，疗效预测相关生物标志物的术前检测已成为指导新辅助治疗选择和改善临床预后的关键与挑战。与组织活检相比，液体活检方便快捷且微创，但还存在诸多问题，比如早期NSCLC患者的疾病负担较低，血浆样本中可能没有足够的ctDNA用于分析，遗传突变检测依赖于高度敏感的检测技术，无法评估PD-L1的表达等^［68］。总之，术前新辅助治疗的探索相对较少，未来随着更多精准疗效标志物的发现，探索不同的新辅助联合治疗方案以减少肿瘤复发具有重要的意义。

3.全围手术期“夹心饼”式治疗：继辅助免疫治疗及新辅助免疫治疗相继取得成功后，研究者探索了新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的“夹心饼”模式全程应用的安全性与可行性。NADIM及NADIM Ⅱ为全围手术期“夹心饼”治疗模式提供了关键的可行性证据。研究纳入了ⅢA/ⅢB期患者术前接受纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗，术后继续纳武利尤单抗辅助治疗，结果显示与对照组相比，试验组患者2年总生存率提升了21.4%，而死亡风险下降了57%^{［69, 70］}。AEGEAN是首个证明新辅助免疫+化疗及手术之后辅助免疫安全性可控，各亚组患者病理完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）均得到改善的Ⅲ期临床研究^［71］。KEYNOTE-671研究结果也表明“夹心饼”模式显著改善了EFS率，并显著降低了Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者疾病复发、进展或死亡风险，且首次取得了EFS及OS双终点阳性结果^［72］。NEOTORCH^［73］及正在进行中的CLOG-0001、RATIONALE-315等研究相继取得成功为改变现有的肺癌治疗标准提供了更多的可能性，未来有待开展更多随机、对照、双盲、国际多中心Ⅲ期临床试验探索全围手术期不同联合治疗模式的临床疗效。

4.复发转移监测：Ⅱ~ⅢB期和部分ⅠB期NSCLC患者术后容易复发。肺癌复发情况追踪的准确性和及时性很大程度上影响了治疗的最终结果。上文所提及的肺癌肺结节早期诊断的方法同样可以用于术后复发监测。值得一提的是，CALIBRATE-NSCLC研究表明微小残留病灶（MRD）与复发风险及辅助治疗获益程度密切相关^［74］。ctDNA可作为MRD的检测指标，ctDNA检测较常规影像学检测能更早地识别MRD或复发病灶，有助于在复发早期（在疾病负担最低时）对患者进行个性化辅助治疗^{［75, 76］}。CALIBRATE-LuCaTH研究进一步发现基于主克隆性突变的MRD相比于所有突变的MRD监测性能显著提升，为进一步细化及深入探索提供了方向^［77］。

作为全球人口最多的国家，中国在肺癌防治方面面临着巨大的挑战。肺癌、肺结节的早诊早治的终极目标是延长患者的OS，是一场全面全程的“持久战”，贯穿早期诊断、个体化精准治疗方案降低复发风险、复发监测及复发后第一时间开展精准治疗等。随着人工智能技术的快速发展，整合传统液体活检标志物、多组学数据、影像组学等多模态数据的联合建模分析将进一步提高肺癌早期诊断和复发监测的准确性，是未来重要的发展方向。另一方面，综合各种治疗策略的优势，制定个体化精准治疗方案是进一步改善患者长期生存的关键，未来在探索新的治疗策略的同时，需要持续探索标志物筛选治疗有效人群，并开展大样本随机对照临床研究探索多元化治疗策略下的患者长期生存获益情况。最终实现肺癌、肺结节“防、筛、诊、治、康”全链条的健康促进战略^［78］。