寻常痤疮（acne vulgaris）是多种内外源性因素共同作用的好发于青春期的毛囊皮脂腺单位慢性炎症性疾病。围绕炎症发生的病理生理过程，目前认为其发病大致分为3个阶段^[1]，早期天然免疫活化导致微粉刺和粉刺的形成，疾病进一步发展导致获得性免疫激活并引起炎性丘疹和脓疱，最后毛囊壁破裂引起的异物反应（foreign body reaction）导致结节和囊肿甚至瘢痕发生。长期以来，痤疮的发病机制被认为与雄激素作用下的皮脂腺过度分泌脂质、毛囊皮脂腺导管角化异常、以痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acne，C. acnes）为代表的毛囊微生物以及炎症和免疫反应等4个因素密切相关，但各因素之间的相互关系仍模糊不清，尚待进一步阐明和揭示。随着研究的深入，一些传统认知不断更新，临床防治理念也进一步转变。本文通过回顾近年寻常痤疮的研究进展，重新梳理其发生机制，为临床防治提供新的方向和思路。

雄激素作用下的皮脂腺脂质大量分泌是痤疮发生的前提条件。青春期来源于肾上腺的性激素前体硫酸脱氢表雄酮短期内迅速增加，促进性器官产生睾酮并经外周组织内5α还原酶作用转化为效应更强的双氢睾酮，进而刺激皮脂腺大量分泌脂质。但矛盾的是，血循环中雄激素（包括睾酮和双氢睾酮）进入青春期开始升高后直到50岁左右才开始缓慢下降，而青春期后大部分痤疮会自然消退或缓解，意味着雄激素可能并不是痤疮发生发展的绝对因素。近年来其他激素如胰岛素样生长因子（IGF-1）、胰岛素、生长激素、雌激素、泌乳素等也被证实通过各种方式参与了痤疮发生，尤其是IGF-1备受关注^[2]。

IGF-1是胰岛素抵抗和代谢综合征的重要标志，其在胰岛素抵抗、糖尿病、多囊卵巢综合征患者中水平升高，也与一些外源性因素如高糖饮食、摄入牛奶和吸烟等有关^[3]。青春期IGF-1出现生理性高峰并在20岁左右开始下降，与青春期痤疮发生时间高度吻合，IGF-1与痤疮严重度也被证实存在相关性^[3]。IGF-1具有刺激肾上腺分泌硫酸脱氢表雄酮，刺激卵巢和睾丸雄激素合成以及诱导5α还原酶和雄激素受体合成等多种生物学作用^[4]。部分IGF-1等位基因可能与痤疮的发生和重度痤疮有关^[5]。分子水平研究也显示，IGF-1与胰岛素、雄激素受体、脂质合成调控基因等痤疮相关信号通路存在密切关联，IGF-1受体活化后可以促进细胞生长和增殖，上调磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路，诱导雷帕霉素复合物1通路的级联反应，促进核因子FoxO1和FoxO3磷酸化后从细胞核转移，增强原本被FoxO1抑制的相关脂质基因如雄激素受体、固醇调节元件结合蛋白1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）和促炎症相关转录因子STAT3的表达^[6]。雄激素也只有在IGF-1存在情况下才能诱导人类皮脂腺细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷酸化^[6]。鉴于IGF-1升高是胰岛素抵抗和代谢相关综合征的重要标志，Melnik^[7]提出："痤疮可能是代谢综合征在毛囊皮脂腺单位的反映"。

IGF-1及其相关通路逐渐成为痤疮防治中的新靶点，这不但可以解释临床上肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征等患者易发痤疮的现象，也为痤疮患者需要控制脱脂牛奶、高糖饮食等找到理论依据。2019版中国寻常痤疮管理指南提出，胰岛素增敏剂可用于伴肥胖和胰岛素抵抗等特定人群痤疮的辅助治疗^[1]，最近也有报道显示二甲双胍在改善无胰岛素抵抗的寻常痤疮患者病情严重度方面与口服多西环素效果相似^[8]。而且，传统抗痤疮药物异维A酸可以通过降低P53而作用于IGF-1下游相关基因发挥抗痤疮作用^[6]。考虑到痤疮发病机制的复杂性，IGF-1及其相关通路在痤疮发生及防治中的作用未来仍需更多研究。

毛囊微生物群与痤疮发生密切相关。毛囊中微生物主要包括C. acnes、表皮葡萄球菌、棒状杆菌、马拉色菌等，其中C. acnes与痤疮相关性的研究最为深入。C. acnes可以通过水解皮脂产生游离脂肪酸等炎性脂质，刺激Toll样受体等途径启动皮肤固有免疫系统并诱导产生趋化因子、补体、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1等炎症介质^[9]；吸引单核/巨噬细胞和中性粒细胞进入毛囊，释放水解酶和基质金属蛋白酶等破坏毛囊壁^[10]；并且在炎症后期还起到被Th1和Th17细胞识别启动特异性免疫反应的作用^[11]。但作为正常微生物，C. acnes对皮肤具有重要的生物学作用。研究显示，C. acnes代谢产物丙酸等通过PPARα/甘油-3-磷酸酰基转移酶3通路诱导表皮细胞的脂质合成和脂类抗菌物质的产生，对皮肤屏障维持起到重要调节作用^[12]；C. acnes细菌壁上的病原相关分子模式肽聚糖（peptidoglycan，PGN）可以通过激活芳香烃受体（aromatic hydrocarbon receptor，AhR）反馈性调节人皮脂腺细胞分化并减少脂质合成，提示毛囊微生物可能是皮脂腺脂质分泌的负反馈调节因素^[13]。而且，毛囊中不同种微生物之间也存在相互制约，如C. acnes分泌的丙酸可以维持酸性pH，抑制表皮葡萄球菌及化脓性链球菌增殖；而表皮葡萄球菌则通过产生琥珀酸抑制C. acnes增殖并发挥抗炎作用^[13,14,15]，改变C. acnes和表皮葡萄球菌的比例会诱导激活各种炎症分子包括IL-1ra、IL-6、IL-8、IL-17、粒细胞集落刺激因子等^[15,16]。上述结果说明微生物之间相互作用在维持皮肤微生物群系的稳定，减少炎症因子产生方面具有重要作用，针对表皮葡萄球菌也可能成为一个新的治疗方向^[16]。因此，微生物在痤疮中的作用不可能是单纯的某种微生物数量增多或者感染问题，痤疮的发生更倾向与毛囊微生物稳态失衡有关^[17]，多项研究已经发现痤疮患者与健康对照皮肤微生物群组成存在差别，皮肤微生物群的组成与痤疮的严重程度之间也存在潜在的相关性^[18]。此外，微生物亚型与痤疮之间的关系近年来也受到重视。

C. acnes按照系统发育、克隆集簇、序列分型的方法可分为多种亚型。序列分型中ⅠA1型菌株显著富集于痤疮患者面部和背部的皮肤中，而Ⅱ型菌株主要在健康人群中表达^[19]。C. acnes多样性的丢失激活了固有免疫并导致炎症细胞因子的分泌，痤疮患者皮肤上分离的C. acnes菌株能够诱导分化促炎的Th1/Th17淋巴细胞分泌IL-17A及γ干扰素，而来自健康皮肤的菌株诱导分化的Th17细胞则会分泌抑制炎症的细胞因子IL-10，而分泌IL-17A水平则较低^[20]，痤疮患者C. acnes菌株携带更强的毒力基因^[21,22]。ⅠA1型菌株表达一种可能与菌株高度促炎潜力相关的线性质粒^[23]。上述研究表明，C. acnes亚型的改变可能是痤疮发生的微生物因素。近来我们也发现，痤疮患者皮损内表皮葡萄球菌的基因序列分型与健康人之间存在差异，但具体原因和机制有待深入研究^[24]。

维持皮肤微生态平衡成为痤疮治疗的新方向。一些传统治疗如抗生素应用，虽然临床治疗有效，但会导致微生态失衡。口服抗生素减少C. acnes的同时，链球菌和葡萄球菌比例上升，会产生类似特应性皮炎患者的皮肤微生物组成^[25]。因此，痤疮治疗不应再以"杀死"C. acnes等微生物为目标。近来研究显示，口服和外用益生菌治疗痤疮患者有效^[26]。一项临床随机对照试验表明，痤疮患者使用健康型C. acnes活菌作为外用益生菌治疗后皮肤中C. acnes分型多样性增加，非炎症性粉刺数量减少^[27]。传统治疗口服异维A酸也被发现可以增加毛囊中C. acnes菌株单基因座序列分型A和D菌株的β多样性，并与痤疮改善密切相关^[28]。维持微生物群的平衡特别是恢复C. acnes亚型的多样性是痤疮未来的治疗方向。

毛囊皮脂腺导管角化及微粉刺形成是痤疮最早期的病理改变。但临床上微粉刺具有自我转归性，仅部分进展为肉眼可见的粉刺及丘疹/脓疱，说明痤疮皮损尤其早期皮损具有自我调节和转归功能，这种作用与痤疮发生机制密切相关。早在1975年著名痤疮专家Kligman就发现，痤疮患者粉刺皮损周围皮脂腺萎缩，可能是痤疮皮损转归的原因，但具体机制不清^[29]。

毛囊上部连接处（junctional zone）干细胞分化方向受多种内外因素和信号通路调节，Lrig1⁺细胞向前体皮脂腺细胞分化，后者也是具有向皮脂腺细胞和角质形成细胞双向分化能力的干细胞^[30]。Wnt、AhR及转录因子GATA结合蛋白6（GATA binding protein 6，GATA6）等可能在调节中发挥重要作用。小鼠模型研究显示，激活Wnt通路后，可抑制毛囊连接处Lrig1⁺干细胞向皮脂腺细胞分化，导致皮脂腺萎缩，形成寻常痤疮中粉刺样囊状结构，外用维A酸类药物可部分消除此种皮损^[31]。GATA6也是毛囊皮脂腺连接处干细胞的标志之一，GATA6⁺ Lrig⁺干细胞负责维持毛囊皮脂腺单位的稳态和修复，上调GATA6表达后，过度角化和脂质过度分泌均减少。在痤疮皮损中，毛囊细胞GATA6表达显著下调，与毛囊干细胞稳态的失衡有关^[32]。近来还有研究显示，AhR是调节人皮脂腺细胞双向分化的重要转录因子^[33]，其内源性配体众多，包括毛囊中微生物C. acnes细菌壁上的PGN和马拉色菌产生的吲哚等，PGN可以通过AhR影响人皮脂腺细胞向角质形成细胞分化，进而减少皮脂腺分泌，对脂质分泌产生负反馈调节作用^[13]；C. acnes也可通过AhR介导激活皮脂腺细胞固有免疫信号Toll样受体2^[34]。毛囊微生物在维护毛囊皮脂腺生理尤其是细胞分化中发挥重要的稳态调节作用。

痤疮的发生与转归可能与毛囊皮脂腺分化稳态调节过程相关。在青春期，激素作用下的皮脂腺增大和脂质大量分泌可导致C. acnes等嗜脂微生物增殖，C. acnes等通过固有免疫激活炎症通路的同时，可通过AhR及Wnt通路影响皮脂腺细胞向角质形成细胞分化并导致皮脂腺萎缩；其在促进了毛囊皮脂腺导管角质形成细胞增殖及微粉刺发生的同时又可反馈性导致皮脂腺分泌及C. acnes减少，从而改善微粉刺。当这种动态平衡被某种致痤疮因素打破时就会引起毛囊闭锁并放大相关炎症，进而发生痤疮^[14]。因此，微生物（也可能是毛囊中其他物质如异常脂质成分）既是痤疮的激发因素，也是促进痤疮皮损自我转归的因素。痤疮有可能是毛囊皮脂腺分化稳态自我调节的副产物，调节毛囊皮脂腺分化是未来治疗方向^[13]。

针对皮脂腺分化方向调节的治疗近年来应运而生。有研究显示，临床上AhR调节剂可以通过调节毛囊Lrig1⁺干细胞达到改善毛囊角化和微粉刺的作用^[35]。刺激皮脂腺分化和脂质合成的PPARγ激动剂治疗痤疮有效并已经完成Ⅱ期临床研究，其治疗机制针对皮脂腺细胞分化的调节，研究者认为未分化的皮脂腺细胞对胰岛素等刺激因素过于敏感，而PPARγ激动剂促进了皮脂腺分化，减少了痤疮患者在胰岛素刺激下的脂质合成，并改善炎症^[36]。这些观点上的改变与我们传统治疗思路如简单抑制皮脂腺脂质合成或者强力剥脱改善毛囊口角化不同，更加注重皮脂腺分化调节，在毛囊皮脂腺干细胞分化稳态中寻求维护单位平衡从而达到治疗痤疮的目的。

临床上，结节、囊肿或者瘢痕是重度痤疮的主要标志，约占痤疮患者的10% ~ 20%，这也说明大部分轻中度痤疮并不会发展为重度痤疮，其皮损常终止于粉刺或丘疹脓疱阶段。这提示我们，重度痤疮可能不是简单的轻中度痤疮的自然延续，二者发生机制可能存在差异。近年研究显示，遗传背景下的炎症和免疫反应对重度痤疮的发病起重要作用，与轻中度痤疮相比，重度痤疮可能从早期就存在不同的发生机制。

首先，重度痤疮与遗传背景密切相关。一项meta分析系统地分析了与寻常痤疮相关联的基因，汇总出与痤疮发病及严重程度相关的基因位点，包括影响皮脂腺活性及功能的基因如IGF-1以及影响固有免疫与炎症反应的基因^[5]。DNA甲基化分析和多组学分析也揭示了表观遗传和免疫反应在重度痤疮发病机制中的重要作用^[37,38]。国内何黎教授团队对重度痤疮患者的遗传特点进行了大量研究，首次在中国汉族人群中进行了重度痤疮的全基因组关联研究，在1个由1 860例中国汉族病例和3 660例对照组成的独立队列中发现了2个新的易感位点，与雄激素代谢、炎症过程和瘢痕形成有关^{[38,39,40,41]}，显示遗传背景是重度痤疮发生的基础，而大部分人群发生的轻中度痤疮则缺乏遗传性。

此外，重度痤疮和轻中度痤疮的炎症和免疫过程明显存在差异。与轻中度痤疮相比，重度痤疮患者出现瘢痕皮损的免疫反应持续时间更长，丘疹炎症反应持续3周后容易形成瘢痕，皮脂腺萎缩和毁坏也更严重，3周时皮损组织中依然可以观察到以B细胞为主的炎症细胞以及T淋巴细胞和巨噬细胞的存在，而且B细胞/浆细胞在早期仅出现在容易发生瘢痕的痤疮皮损中^[42]；此外，痤疮瘢痕形成中还涉及了胶原纤维和弹力纤维的代谢异常，早期皮损中转化生长因子β的增加影响了细胞外基质代谢，并且与瘢痕形成密切相关^[43]。重度痤疮区别于轻中度痤疮最重要的病理改变是毛囊壁的破裂引起的毛囊周围严重炎症反应，早期皮损中出现B细胞/浆细胞显示，重度痤疮可能从起病就存在获得性免疫的激活，这与轻中度痤疮早期以固有免疫激活为主不同。有意思的是，重度痤疮无论从临床表现、毛囊壁破裂还是免疫学改变等都与表现为毛囊闭锁三联征的反常性痤疮非常相似^[44,45]，二者之间的关联仍有待深入研究。

对于重度痤疮，早期积极的预防和治疗非常重要，可以避免形成永久性瘢痕。针对遗传背景下的重度炎症反应，需要根据患者的皮损特点及家族史，评估其发展为重度痤疮的风险，并根据严重程度给予口服异维A酸、光动力治疗或者口服糖皮质激素等，目前已有报道采用IL-1、肿瘤坏死因子α、IL-17以及转化生长因子β抑制剂治疗重度痤疮，但疗效仍不肯定^[46]，未来需要在机制上进行更多的探索并开发更有效的治疗手段。

寻常痤疮的病因与发病机制复杂，涉及因素众多。本文从毛囊皮脂腺单位激素调控、毛囊相关微生物、毛囊皮脂腺干细胞分化及重度痤疮发病机制等几个角度回顾了痤疮发病机制中的一些新理念、新进展及其在当前和未来临床防治中的作用和意义，为痤疮防治提供新的思路。可以看出，痤疮尤其是青春期轻中度痤疮更可能是激素、微生物及脂质等导致毛囊皮脂腺单位稳态自我调控失衡的表现，因此针对轻中度痤疮我们不仅需要对症治疗，更要寻找导致稳态失衡的原因，最大限度地去除诱发因素，促使毛囊皮脂腺单位恢复到正常的自我生理状态；而重度痤疮则不同，我们要评估风险因素，采用更为积极的治疗策略，以防瘢痕等后遗症的发生。