慢性子宫内膜炎（CE）是一种涉及破坏子宫内膜内微生物平衡并与宿主免疫系统之间和平共存的疾病。由于大多数CE患者没有明显症状或仅有轻微症状，缺乏特异性，无法通过血液检测诊断病变，至少需要子宫内膜组织病理学检查或宫腔镜检查等侵入性手段来协助诊断，且其属于良性疾病，通常被临床医师所忽视。近年来，CE对育龄期女性产生不良生育结局的影响引起很多学者的关注。CE存在子宫内膜间质的浆细胞浸润，免疫球蛋白及促炎因子分泌增加，可降低子宫内膜容受性，与不明原因不孕、反复胚胎种植失败（RIF）、复发性流产（RSA）等有关，严重影响育龄期女性生殖健康。本文就CE及其对生育影响的研究进展进行综述。

1. 病理诊断：CE 临床症状不典型，无法用临床症状、体征及实验室检查结果进行预测。通常，CE通过子宫内膜活检进行诊断，并进行病理学检查提示子宫内膜间质中存在浆细胞是公认的CE组织学诊断标准^［1］。目前尚缺乏公认的CE浆细胞密度统一的诊断标准，每高倍镜视野下存在≥5个浆细胞及随机1个切面存在≥1个浆细胞是最常用的诊断标准^［2］。然而，苏木精和伊红（HE）染色的组织学诊断可能会受到成纤维细胞、基质细胞及单核炎症细胞浸润等因素的影响，在CE病理诊断中准确率相对较低。CD138是浆细胞的特异性标志物，CD138蛋白是一种跨膜型硫酸乙酰肝素蛋白，在浆细胞及上皮细胞上高表达，但在单核细胞、淋巴细胞和子宫内膜间质细胞中不表达，被认为是CE最可靠、最省时的诊断方法。近年来，CD138的免疫组织化学染色使CE的诊断敏感度显著提高。

2. 微生物培养：目前慢性CE被认为微生物感染是主要原因，通过子宫内膜的微生物培养既可以明确病因，根据培养药敏结果又可以指导临床用药。但子宫内膜微生物培养需要花费时间长，因菌群过少或因留取宫腔标本在过程中容易被阴道微生物污染导致培养失败。另外，在培养过程中可能存在条件致病菌的优势生长造成误诊，因此目前临床并不推荐常规宫腔微生物培养来诊断CE。

3. 分子微生物学：是将子宫内膜组织用特定的引物通过逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）技术扩增从而鉴定引起CE的最常见的细菌。相较于传统的微生物培养技术，PCR及对16S rRNA基因扩增技术通过高通量测序，能够鉴定出微生物的特定来源种属，即检测出的微生物更为全面，相对廉价、更快速、敏感性更高等优点。但其存在阴性预测值低，阴性不能完全排除CE，且无法区分急性或慢性炎症等缺点。

4. 宫腔镜检查术：宫腔镜下CE常见特征为：出血点、弥漫性充血（草莓状）、局灶性充血、微小（<1 mm）息肉、存在增厚且苍白的增生期间质水肿形成。相对子宫内膜微生物培养而言，宫腔镜对CE检测的敏感性更高。即使与病理学诊断相比较，宫腔镜检查结果仍显示出非常高的诊断准确性（93.4%）^［3］。宫腔镜诊断与组织学诊断之间存在一些差异，可能是由于CE的组织学诊断具有一定的局限性以及宫腔镜诊断存在主观性，不同术者主观判断不一致。Song等^［4］研究结果显示通过宫腔镜诊断CE的灵敏度、特异度、阴性预测值和阳性预测值以及诊断准确率分别为59.3%、69.7%、82.8%、42.1%和66.9%，故仅凭宫腔镜检查有可能导致CE的漏诊。因此有研究提出CE的首选诊断策略是在宫腔镜直视下进行子宫内膜活检并行CD138的免疫组化，能够弥补诊断性刮宫的不足，同时也提高了CE的检出率^［5］。未来仍需我们更多的研究去寻找更准确、便捷及经济的诊断CE的手段，并达成统一共识，以规范诊断方法和诊断标准。

1. 宫腔微生物环境改变：以前，宫腔被认为是无菌的，但事实上，有学者在非孕妇的子宫内膜腔中检测到了微生物^［6］。子宫内膜微生物感染是CE的主要病因。具体包括常见的细菌（如链球菌属、葡萄球菌属、粪肠球菌属、大肠埃希菌属等）、支原体属、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、棒状杆菌、阴道加德纳菌及念珠菌属等^［7］。CE的病因可来源于外界致病微生物上行感染，从下生殖道上升的微生物可以定植于子宫腔，也可源于子宫腔内正常菌群失调导致，微生物环境破坏，进而引起炎性病理生理的变化。深入研究微生物与子宫内膜微环境之间相互平衡是治疗不孕症、RSA及RIF的关键点。

2. 影响子宫内膜蜕膜化：子宫内膜蜕膜由腺体、免疫细胞、血管和淋巴管及蜕膜基质细胞组成。子宫内膜蜕膜是指子宫内膜间质发生一系列遗传、代谢、形态、血管和免疫变化，在维持正常妊娠过程中起着重要的作用，蜕膜化缺陷或中断是导致母胎界面失衡的重要原因之一。在分泌中期，雌、孕激素相互协同作用下子宫内膜基质细胞发生蜕膜化。正常情况下，黄体中期子宫内膜间质细胞和腺上皮细胞雌激素受体是明显下调的。在CE中，由于雌激素受体（ER）异常高表达，孕激素受体（PR）表达受阻，促进子宫内膜增殖潜能，抑制其分化潜能，着床窗口胞饮突不成熟，白血病抑制因子（LIF）表达下降，影响蜕膜化的发生，对胚胎植入产生不良影响。

3. 淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及细胞因子表达异常：子宫内膜中的炎症介质，如白细胞、免疫球蛋白和细胞因子等，在胚胎植入过程中母胎界面的免疫调节反应方面起着至关重要作用。这些免疫活性细胞调节局部免疫防御进而调控宿主对胚胎的反应，最终协助胚胎植入和维持继续妊娠。子宫内膜中的免疫活性细胞与外周血不同，在整个月经周期中子宫内膜免疫细胞亚群的组成会发生生理性的周期性变化。在卵泡期，T细胞占大多数，自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞及B细胞占少数。在分泌期NK细胞占30%~40%，且以CD56+CD16-型为主，T细胞约占10%，CD8+：CD4+细胞约为3∶1，B淋巴细胞仅占1%^［8］。这种周期性改变在胚胎着床过程中起重要作用。CE患者的子宫内膜免疫细胞分布异常，表现为B淋巴细胞浸润间质、渗透腺上皮细胞进入腺腔，CD3+T细胞增多，CD8+T细胞和Foxp3+调节性T细胞（Treg细胞）比例增加，CD56+CD16-NK细胞减少^［8］。这种免疫细胞分布状态不利于胚胎着床，是RIF的关键原因。在各种慢性炎症中，B细胞可以转化为浆细胞，产生抗体，并刺激多种Ig亚类的产生。浆细胞浸润的Ig亚类表达取决于炎症反应的类型。有学者检测了RIF人群的分泌期子宫内膜，合并CE的子宫内膜基质中高表达多种免疫球蛋白Ig类的亚族（如IgG1、IgG2、IgA1、和IgA2），其中以IgG2为主^［9］。这些免疫球蛋白诱导的局部免疫应答反应可能对胚胎种植过程产生有害影响。白细胞介素-11（IL-11）是趋化因子家族的一种细胞因子，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在抗炎中发挥重要作用，与间质细胞蜕膜化、胚胎植入和滋养细胞早期侵袭紧密关联，CE患者IL-11缺乏可能引起滋养细胞侵袭能力降低从而影响胚胎种植^［10］。趋化因子配体4（CCL4）由CCL4基因编码的蛋白质，属于趋化因子家族，可诱导NK细胞和巨噬细胞从外周血进入子宫内膜，CCL4表达下调也可能导致CE患者胚胎植入失败^［8］。生理状态下子宫内膜存在不同免疫调节细胞，不仅发挥局部防御功能，并且在胚胎种植过程和建立胚胎早期妊娠免疫耐受平衡中起至关重要角色^［11］。在CE患者的子宫内膜中，一些促炎因子如IL-10、IL-17和转化生长因子β（TGF-β）、趋化因子（如CXCL1、CXCL13）等分泌明显增多^［12］。这些细胞因子可引起子宫内膜异常免疫反应，是在子宫内膜细胞微生物表面抗原（脂多糖）诱导下产生，并参与B细胞的外渗和迁移。在这些细胞因子的作用下大量B细胞和淋巴细胞浸润子宫内膜功能层和基底层，聚集在基质间侵犯上皮腺体区域，并进一步侵犯腺腔^［13］。研究发现，CE患者分泌期子宫内膜中的CD16-CD56+细胞和NK细胞所占比例较非CE组显著减少，而CD3+细胞比例异常增多^［14］，表明CE会导致子宫内膜中白细胞及其亚型比例失衡。

4. 子宫收缩改变：子宫并非一个静止的器官，在整个月经周期中会出现周期性收缩，子宫运动的特征是子宫内膜波动（EW），来源于子宫内膜下的子宫肌层。雌激素水平上升促进子宫肌层的收缩，孕激素作用是使子宫肌层收缩频率降低。因此在经期的不同时期，EW的振幅、频率和方向都有所区别。顺行性收缩有助于经血外排，在卵泡早期占主导，逆行性收缩有助于精子向输卵管迁移，在排卵期占主导。在黄体期，几乎没有EW活动，为胚胎着床做准备。而CE会导致子宫的收缩模式改变，CE炎症介质可能会在黄体中期改变子宫收缩模式，引起过度收缩或运动障碍，干扰受精并抑制配子的运输，影响胚胎种植。因此CE所引起EW的改变可能是导致CE患者不良妊娠结局的原因之一^［15］。

5. 绒毛血管分化障碍影响胎盘血流灌注：胚胎着床时在宫腔内子宫内膜上种植，子宫内膜血管的发育和维持对妊娠至关重要。胚胎成功着床依赖于母胎界面中正常血管发育和维持。母胎界面处的血管正常发育由多种细胞调节，其中子宫内膜NK细胞发挥重要作用。无论是血管内形成的NK细胞数量异常还是功能异常均可以导致生殖不良预后，特别是在辅助生殖技术治疗后RSA和RIF^［16］。妊娠前3个月绒毛膜血管的形成、发育以及血管网络构建为生长中的胚胎提供充足的物质和能量，其对妊娠的维持非常重要。因此妊娠过程中胚胎植入、滋养层细胞向子宫内膜侵入、迁移等也都离不开新生血管的形成。2017年Peretiatko等^［17］从形态学的视角，对伴随CE的RSA患者和所有正常女性的绒毛血管化进行研究探索，结果发现与正常女性相比，伴有CE的RSA患者在怀孕的不同时期均存在绒毛膜低血运和无血管化的现象。绒毛膜结构变化表现为从妊娠第5周开始的绒毛分化延迟，妊娠第6~7周在血管母细胞索形成阶段的血管生成延迟，在妊娠8~12周的绒毛中，未发现血管进一步分化，无分支血管生成。绒毛分化、血管和绒毛间质血管生成的障碍主要原因是子宫内膜慢性炎对胚胎发育和成功完成妊娠产生不良负面影响。CE往往伴随促炎症因子等合成异常增多，增强细胞破坏和分解效应，影响绒毛膜血管新生，使胚胎-胎盘的血流形成障碍，影响母胎界面血管网络的构建，无法为胚胎后续发育提供良好的血供，从而造成RSA等不良妊娠结局。

研究显示CE在不孕妇女中的患病率为2.8%~56.8%，RIF妇女为14%~67.5%，复发性妊娠丢失妇女为9.3%~67.6%^［18］。以下分别从以上3个方面总结其对生育的影响。

1. CE对不孕症及其相关疾病影响：CE对不孕及相关疾病的影响已经被很多研究陆续报道，比如Cicinelli等^［19］研究共纳入95例不明原因不孕女性中，CE患病率为56.8%。规范抗生素治疗仍有17.6%的患者持续CE。与未治愈组和未确诊CE的女性相比，CE治愈女性的妊娠率（76.3%比20%比9.5%，P<0.001）和活产率更高（65.8%比6.6%比4.8%，P<0.001）。一项系统回顾和荟萃分析，共纳入4 145例患者（来自10项研究），发现不同程度的CE严重程度对体外受精（IVF）结果产生不同的影响^［20］。与无CE的女性相比，患有CE的女性的活产率（OR=1.97，P=0.02）和临床妊娠率（OR=2.28，P=0.002）更低。CE治疗增加了活产率（OR=5.33，P<0.001）和临床妊娠率（OR=3.64，P=0.000 1）。CE治愈的妇女与CE未治愈的妇女的IVF助孕结局（活产率、流产率）相似，差别无统计学意义。而重度CE患者的活产率（OR=0.43，P=0.003）和临床妊娠率（OR=0.40，P=0.000 7）比轻度CE患者更低。与无CE的女性相比，轻度CE对IVF娠结局的影响（活产率、流产率）差别无统计学意义。由此可见，CE显著降低了接受IVF的妇女的活产率和临床妊娠率。但抗生素治疗后的CE治愈可能会改善IVF结果，CE治愈后患者与未受CE影响的患者相比有类似的IVF妊娠结局。杨俊雯等^［21］研究发现，CE患者宫腔镜下表现显示子宫内膜息肉最常见，比例高达66.5%，子宫内膜间质水肿27.2%，子宫内膜充血4.2%，无特征性改变2.1%。同样，有学者发现子宫内膜息肉的女性CE的发生率为62.2%^［22］，高于不伴子宫内膜息肉的女性（25.4%），可见子宫内膜息肉患者人群中CE发生率高。虽然Resta等^［23］的研究结果显示CE患者子宫内膜息肉的数量与CE炎症严重程度密切相关，其发现宫腔镜下内膜息肉个数越多，CE炎症表现更严重，但是这个研究结论后续并未获得更多的研究支持。关于与子宫内膜异位症相关的研究，Takebayashi等^［24］发现CE患者中子宫内膜异位症的发生率明显高于非CE患者（64.29%比37.21%，P=0.026），但该研究样本量较小（CE组28例，非CE组43例）。梁炎春等^［25］学者发现子宫内膜异位症相关性不孕患者合并CE比例高达82.79%（101/122）。2017年Cicinelli等^［26］基于多元回归分析的研究方法发现，子宫内膜异位症患者比对照组CE的发生率高2.7倍。另外，有学者发现中、重度宫腔粘连患者中CE的发生率则高达46.28%，合并CE的宫腔粘连术后患者宫腔粘连复发率明显高于非CE患者（35.9%比19.1%，P=0.015），宫腔粘连的CE患者妊娠率（26.9%比42.7%，P=0.024）和活产率均低于非CE患者（17.9%比31.5%，P=0.033）^［27］。

2. CE对反复胚胎着床失败的影响：虽然有学者报道RIF合并CE患者行IVF助孕，其胚胎着床率显著低于非CE RIF患者（15.1%比46.2%，P=0.002 4）^［28］，但Kitaya等^［29］报道合并CE的RIF患者CE治愈后再次行IVF助孕，第一个IVF-ET周期的临床妊娠率略高于非CE RIF患者（37.1%比27.0%，P=0.052），差异无统计学意义。Zhang等^［30］研究发现合并CE的RIF患者CE治愈后第一个IVF-ET周期的植入率和活产率（分别为31.33%和51.76%）高于非CE的RIF患者（分别为16.30%和30.15%）和CE未愈的RIF患者（分别为14.89%和25.00%）。另外，Kitaya等^［29］研究也证实累计3个IVF-ET周期的临床妊娠率（45.7%比34.1%，P=0.032）及活产率（38.8%比27.9%，P=0.037）高于非CE RIF患者。

3. CE对RSA的影响：迄今为止，只有少数研究评估了抗生素治疗CE对RSA妊娠结局的影响。Cicinelli等^［31］研究结果显示表明，RSA合并子宫内膜炎患者经规范抗生素治疗后，和宫腔镜下持续子宫内膜炎组相比，宫腔镜下子宫内膜炎治愈组活产率高。McQueen等^［32］观察到子宫内膜炎治疗组与子宫内膜炎未治疗组和无子宫内膜炎组相比，活产率明显提高（分别为85%、44%和40%，P=0.032），流产率显著下降（分别为15%、56%和60%，P=0.032）。即使通过在多因素变量分析中，子宫内膜炎治疗组与无子宫内膜炎组相比（OR=21.4，95%CI：1.93~236.70，P=0.013）和未治疗子宫内炎组相比（OR=24.90，95%CI：1.64~376.93，P=0.020），可见RSA患者抗生素治疗后活产率显著升高。

目前临床上尚无统一的CE治疗指南，包括药物选择、治疗疗程、用药途径等并没有统一的方案。多项研究表明抗生素规范治疗CE可明显改善患者的妊娠结局^［33］。目前CE的主要治疗方法是口服抗生素治疗，包括多西环素、甲硝唑、环丙沙星、左氧氟沙星等。一线治疗用药是覆盖普通细菌到支原体的广谱抗生素—多西环素。用法用量：口服，每次100 mg，2次/d，治疗14 d。如果患者对多西环素耐药，可以选择环丙沙星和甲硝唑联合治疗作为二线治疗，用法用量：口服，环丙沙星（每次250 mg，2次/d，治疗14 d）+甲硝唑（每次250 mg，2次/d，治疗14 d）。Kitaya等^［29］也使用多西环素作为一线药物治疗CE患者，经多西环素（200 mg/d）治疗14 d后，其治愈率为92.3%（108/117），对9例耐药患者改为采用左氧氟沙星（400 mg/d）和甲硝唑（500 mg/d）联合用药治疗14 d二线药物治疗后，总体累积治愈率达99.1%。杜明泽等^［34］学者发现对于首次胚胎移植失败的患者，CE患者经规范治疗后，可获得与非CE患者相似的临床妊娠率、早期流产率及活产率。因此，建议再次冻融胚移植前，完善宫腔镜检查，必要时筛查CE并行针对性治疗。也有研究认为宫腔灌注治疗可以改善宫腔内微环境，提高胚胎着床率及改善妊娠结局。临床常用的药物有人绒毛膜促性腺激素、集落刺激因子、富血小板血浆、生长激素及抗生素等。对抗生素治疗效果不佳CE患者，或许可以考虑该方法改善宫腔环境，但关于宫腔灌注治疗研究较少，尚无更多经验，仍需更进一步地临床研究探索。另外，子宫内膜机械性刺激对子宫内膜局部机械性损伤，诱导损伤与自身修复的一系列变化，是改善子宫内膜容受性的一种方法。但目前对搔刮的时机、次数及人群仍有争议。

CE与不孕症、RIF及RSA相关，是临床上面临的一大困境，因此探究CE的发病机制，提高诊治水平，针对病因进行有效的治疗十分关键。由于CE临床症状不典型，诊断方法和标准不统一，治疗效果不确切，且目前CE相关的研究尚存在一些问题：多中心前瞻性随机对照研究极少，由于样本量小导致研究结果可靠性低。随着基因组学测序技术的迅速发展及推广，例如目前的16SrRNA基因序列分析技术的应用及普及，CE相关的特异性病原体有可能被筛选出来，从而有望CE患者微生物感染进行针对性治疗，从而降低CE对生育的影响，为CE对生育相关疾病的早期诊疗提供理论依据及新思路。