PI3K是一个由脂质和丝氨酸（Ser）/苏氨酸（Thr）激酶组成的庞大家族，包括几种磷酸肌醇激酶和DNA依赖性蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK，基于结构特征和底物特异性可分为三类。其中Ⅰ类酶分为Ⅰ_A类和Ⅰ_B类酶，两者均由细胞表面受体激活，Ⅰ_A类酶可被RTK、G蛋白偶联受体（GPCR）和各种癌基因（如小G蛋白Ras）激活，而Ⅰ_B类酶仅由GPCRS激活^[7]。

AKT作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于AGC激酶家族，具有高度的保守性。AKT具有3个亚型，包括AKT1、AKT2和AKT3。AKT1几乎存在于所有组织中，参与细胞增殖、凋亡等多种细胞过程。AKT2主要存在于肌肉组织和脂肪细胞中，在葡萄糖代谢稳态中的作用已被证实。AKT3常见于大脑中表达，这种最新亚型的功能还有待明确。AKT存在于未受刺激的细胞质中，AKT转位到膜上时参与PI3K介导的信号激活。AKT可以磷酸化9 000多种下游底物，从而调节细胞代谢、增殖、转录和生存等重要细胞过程。mTOR、FOXO、GSK3b是AKT重要的下游靶点^[8]。

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于PI3K相关激酶家族，其活性成分由mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）两种不同的多蛋白复合物调节。mTORC1由调节相关蛋白mTOR（Raptor）和富含脯氨酸的AKT底物40×10³（PRAS40）组成。mTORC2富含雷帕霉素不敏感伴侣mTOR（Rictor）、哺乳动物应激活化丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）相互作用蛋白1^[9]。AKT的磷酸化抑制结节性硬化蛋白1/2（TSC1/2），进而激活mTORC1，导致基因转录和翻译水平的改变，最终产生代谢和生长的改变^[10]。mTORC2的主要作用是通过磷酸化AKT的一个丝氨酸残基来激活AKT，从而介导细胞代谢。综上所述，PI3K-AKT-mTOR轴相互影响，其通路的关键因子突变可诱导信号的激活，从而调控肿瘤细胞的增殖，引起化疗耐药性的产生。

60% AML患者中已观察到PI3K-AKT-mTOR通路的激活与总生存率的下降相关^[11]。然而，没有数据直接表明PI3K-AKT-mTOR通路活性改变与疾病的特异性病因，即AML的新生、继发或复发难治相关。AML中PI3K-AKT-mTOR激活有以下多种机制，如上游受体（FLT3- ITD和c-kit）突变，生长因子[胰岛素样生长因子1（IGF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）]分泌失调，PI3K异构体或其下游效应因子（AKT、mTOR）过表达和异常激活。FLT3基因突变是AML的PI3K-AKT-mTOR信号通路失调的重要原因之一^[12]。

PI3K-AKT-mTOR通路和其他信号通路之间的相互作用也很重要，其中GTP结合蛋白（Ras）- Raf蛋白激酶（Raf）-丝裂原活化蛋白激酶（MEK）-细胞外信号调节激酶（ERK）通路和脾酪氨酸激酶（SYK）通路是2条与PI3K-AKT联系紧密的核心通路。Ras-Raf-MEK-ERK通路与PI3K-AKT-mTOR信号通路密切合作，具有正、负调控作用，共同调控多种中枢细胞的功能。多项研究表明这两种途径之间的串扰包括交叉抑制、交叉激活等^[13]。Ras-Raf-MEK-ERK- PI3K-AKT-mTOR信号串扰由三个主要因素PI3K、TSC2与mTORC1介导。Ras-GTP可以直接结合并变构激活PI3K，高活化的Ras-Raf-MEK-ERK通路可通过TSC复合体介导的ERK和RSK信号间接招募mTORC1，诱导不依赖于PI3K的mTORC1磷酸化4EBP1，这与AKT磷酸化的位点截然不同^[14]。下游目标涉及Forkhead盒子O（FOXO）和c-myc转录因子、bcl-2相关的细胞死亡激动剂受体激动剂（BAD）、糖原合成酶激酶3（GSK3）和磷酸果糖激酶2（PFK2）。另外，TSC2作为Ras-Raf-MEK-ERK通路的组成部分，可与其介导mTORC1作为关键整合位点正向调控PI3K-AKT-mTOR通路^[15]。

趋化因子介导的SKY依赖性白血病说明PI3K-AKT-mTOR信号通路在AML中的作用不容忽视。对于FLT3突变和SKY高度激活的AML患者，SYK的过表达导致mTOR和Ras-Raf-MEK-ERK信号的激活增加。FLT3在活化和磷酸化状态下，通过c端SH2结构域与SYK结合，这种结合通过磷酸化增强了FLT3的活性。而FLT3和SYK的结合会导致c-myc及其靶基因表达增加^[16]。

PI3K抑制剂包括异构体选择性PI3K抑制剂、与ATP竞争的泛Ⅰ类PI3K抑制剂。AML细胞中，PI3K-p110 δ催化亚基呈现高水平表达，使其成为AML靶向治疗的吸引点。CAL-101是一种p110 δ抑制剂，通过抑制AKT磷酸化进而干涉AML细胞的核糖体RNA（rRNA）合成，从而影响细胞增殖，目前正处于B细胞恶性肿瘤治疗的Ⅲ期临床研究中^[17]。泛-PI3K抑制剂具有更广泛的抗AML作用，可针对PI3K的所有亚型，但其高毒性不容忽视^[18]。

AKT抑制剂主要分为两类：第一类是AKT PH域的变构抑制剂，通过阻止AKT在质膜上的定位，从而阻断AKT的磷酸化和激活；第二类抑制剂包括ATP- AKT竞争性抑制剂，多数正处于临床开发的早期阶段^[19]。只有少量AKT抑制剂被开发出来，其在AML中的效果有待探索^[20]。

mTOR抑制剂包括雷帕霉素及其类似物（rapalogs）、依维莫司和托福莫司。雷帕霉素及其类似物可选择性结合mTORC1的FK506结合蛋白12（FKBP12）后抑制mTOR信号。Ⅰ期和Ⅱ期临床研究证实，rapalogs可降低AML细胞增殖和白血病祖细胞的克隆原性^[21]。多项研究表明rapalogs与常规化疗药物或其他PI3K-AKT-mTOR抑制剂联合使用具有协同效应^[22]。选择性的双mTORC1/2抑制剂，如OSI-027、PP242、AZD8055和MLN0128，能针对性结合mTORC1/2催化域，从而有效地抑制介导AML细胞增殖基因的mRNA翻译^[23]。据报道MLN0128作为mTORC1/2的抑制剂，已被证明可在不影响造血干细胞的情况下选择性抑制AML肿瘤细胞增殖和诱导凋亡^[24]。

双PI3K-mTOR抑制剂是一类ATP竞争性抑制剂，特异性较低，包括NVP-BEZ235、NVPBGT226和PI-103^[25]。AML中，mTOR的过度激活不仅仅是PI3K-AKT通路异常调控的结果，因此单独靶向PI3K和mTOR可以更好地诱导细胞凋亡和抑制增殖^[26]。双PI3K-mTOR抑制剂阻断AKT的上游和下游靶点，从而绕过mTORC1抑制后增加的PI3K和AKT信号。同时靶向干预这一途径的前景令人期待，但阻断PI3K活性可能带来的不良反应也不容乐观。

由于AML传统化疗治疗具有严重的不良反应，且耐药性的反复出现导致治疗失败，因此基于天然产物的药物开发引起了研究者的兴趣。PI3K-AKT-mTOR信号通路活性可被丹参酮Ⅱ_A下调，削弱该信号通路对细胞自噬的抑制作用，从而抑制NB4细胞的增殖^[27]。天然化合物如红景天苷、冬凌草素、芳基化A、牛蒡原苷、牡荆素、芹菜素、隐丹参酮、姜黄素等被发现具有靶向PI3K-AKT-mTOR通路的治疗潜力，且大多处于临床前开发阶段。鉴于天然产物药物的安全性，探索各种天然产物生物活性化合物的分子机制研究已成为热点^[28]。

近年来多项研究表明，miRNA在细胞的增殖、分化、凋亡等多种功能的调节中发挥着重要作用^[29]。研究显示，miRNA与白血病类型和患者预后相关^[30]。在人急性早幼粒细胞白血病NB4细胞中，miR-223的表达不仅参与造血细胞的分化，而且能够通过抑制胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R），阻断PI3K信号传递进而减少细胞增殖^[31]。以上提示miRNA是AML新的治疗靶点。