心肾代谢综合征（cardiorenal metabolic syndrome，CMS）是一组综合了肥胖、胰岛素抵抗、代谢性脂质紊乱、高血压、蛋白尿、肾功能减退（肾小球滤过率<60 mL/min）等多种心脏、肾脏、代谢紊乱因素相互作用的复杂临床症候群^{［1, 2］}。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是CMS的基石，MS与心肾疾病之间存在复杂的联系。自CMS在2011年首次被定义以来^［2］，CMS作为一种由代谢因素驱动的心肾风险组合正在被广泛关注。然而，目前基于文献计量学对CMS的研究尚不充足。

与一般的系统综述不同，文献计量学分析（bibliometric analysis）应用数学和统计的方法为学科分析提供了一个定量模型^［3］。它将多个瞬态的领域研究前沿以动态和可视化的方式组合成流动的知识演变路径，生动展示了领域的知识基础和前沿。文献计量学自20世纪70年代被引入科学研究以来，被广泛的应用于生物、医药、经济、农业等领域。吕佳誉等人^［4］对过去10年心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）领域的1 452篇研究论文进行了文献计量研究，总结了CRS在病理生理学、诊断和治疗方面的关键问题。

因此，基于文献计量学，我们检索了Web of Science Core Collection（WOSCC）构建CMS数据库，并借助可视化软件绘制了知识图谱，确定了领域内最具权威的机构、作者和期刊，总结自学科成立以来的发展演变及研究热点，旨在为已经进入或即将进入这一领域的学者提供最稳健的学科基础和最具潜力的研究热点和趋势。

1. 数据来源和检索策略。WoSCC是全球学术信息的重要数据平台，收录了世界范围内各学科领域的顶尖期刊文献，其根据文献计量学的布拉德福律，创建科学引用网络，并以独特数据分析方法，展现研究的横向相关性、追溯其纵向继承性，支撑全球范围内的文献计量研究^［5］。为保证文献的查全率和查准率，综合CMS的可能表达方式，我们设计了以下检索式（TS=（TS=（Cardiorenal metabolic syndrome*））OR（（TS=（Metabolism* OR Metabolic syndrome*））AND（TS=（Cardiorenal* OR Cardiorenal syndrome*））））；时间跨度：（Inception to 2022-09-30）；文章类型：综述和原始研究；语言：英语。（“*”代表检索包括了以本词为词根的衍生词）。排除标准如下：与CMS不相关的文章、重复发表的文章、书籍章节、内容缺失的文章、未正式发表的文章等。检索与筛选由两名研究者独立完成，不一致者由第三位研究员协助裁定，避免因出版物更新与研究员的主观判断而导致数据库失恒。

2. 数据清洗。两名研究员独立地从WoSCC下载检索结果，以纯文本形式导出文献信息，包括发表年份、国家/地区、来源期刊、机构、作者、关键词、参考文献等，命名为“download_.txt”。为了精确程序对字段内容的识别，我们将信息导入Microsoft Excel 2019（微软公司，雷德蒙德，华盛顿州，美国）进行数据清洗。删除字段内多余的符号，比如“cardio-renal syndrome”清洗为“cardiorenal syndrome”；将同义词统一化表达，比如“acute kidney injury”清洗为“acute renal injury”；修改拼写错误，比如“L Parodi Deffino Hosp”修改为“L Parodi Delfino Hosp”等。

3. 数据可视化和分析方法。我们从CMS领域的文献中提取国家、机构及作者字段，在本研究中，我们使用了Microsoft Excel 2019和GraphPad Prism 9来统计文献基本信息，包括年发文量曲线，数据库组成，与H指数对比图，从宏观、中观、微观多角度分析交叉合作与产出。我们使用Citespace 6.1.R3、VOSviewer 1.6.17和Scimago Graphica来构建国家/机构的合作矩阵。Citespace^［6］（德雷塞尔大学，费城，宾夕法尼亚州，美国）和VOSviewer^［7］（科学技术研究中心，莱顿大学，莱顿，荷兰）是在Java语境下，基于共引分析理论（Co-ciation）和寻径网络算法（PathFinder）计量文献集合的可视化软件^［8］。Citespace更关注发展脉络的前沿数据^［6］，采用Citespace 6.1.3绘制机构共现，关键词和参考文献的聚类、突现、时间线图及期刊的叠加图，时间跨度为2004~2022年，Time Slice=1，Selection Ctiteria采用默认值g-index K=25，不设置Pathfinder与Purning the merged network切割，以全面地呈现节点间的共现关系。VOSviewer能更清晰地呈现聚类关系^［7］，采用VOSviewer 1.6.17构建国家/地区、期刊、参考文献的密度图，关键词共现与核心作者合作类团图谱。共现和共引关系是文献计量学中用于评估节点联系性的基本指标^［9］，图谱中的每个节点代表一个预设的参数，例如：关键词，作者，国家/地区；我们根据特定参数对节点进行加权，例如，如果我们以发文量作为加权参数，发文量越多，节点直径越大。两个节点之间存在一条线，节点共现次数越多，连线就越粗。点和线的颜色则代表了它们所属的聚类或首次出现的时间。

1. 年发文量和被引量分析。以CMS为主题的研究最早发表于2004年，2004~2022年，WOSCC上发表了273篇CMS相关研究，排除30篇文献，最终纳入243篇文献进行分析，包括131篇论著（53.9%）和112篇综述（46.1%）（图1）。图2为年发文量（2A）和被引量（2B）变化的柱状图和曲线图。全部文献被引次数为8 560，平均被引频次为次数为34.78，H指数^［10］为43。年发文量总体呈上升趋势，尽管个别年份略有下降，在2005、2008、2009、2011、2020年增长率超过前一年的50%。

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图1

文献筛选与文献计量分析流程图

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文献筛选与文献计量分析流程图

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图2

2004~2022年CRMS领域年发文量图（2A）和文章年度被引量图（2B）

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图2

2004~2022年CRMS领域年发文量图（2A）和文章年度被引量图（2B）

根据发表变化将研究历史分为三个阶段。第一阶段：2004~2010年，即初期阶段，年度出版物数量波动不大，保持在10以下；第二阶段：2011~2019年，波浪式变化期，2011年、2014年为波浪的高峰；第三阶段是2020~2022年，稳定发展期，发表量保持在较高水平，表明在过去三年中，CMS研究引起了较多关注。

与年发文量变化不同，领域内文献的年被引量一直保持稳步增长的态势。自2018年以来，年被引用次数超过了800，2021年引用次数最多（1094）。在这一增长趋势下，预计年度引用次数将在2023年继续上升。

2. 国家/地区共现分析。在过去18年中，有44个国家/地区参与发表了CMS相关研究，产生了143次跨国家/地区合作。图3展示了参与研究的国家/地区在世界范围内的分布与联系。发文量排名前10的国家/地区发文信息如表1和图4A所示；其中，发文量最多的是美国（117篇），其次是意大利（35篇），中国排名第三（25篇）。在H指数上排名前10的国家/地区如图4B所示，美国的H指数最高（37）。

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图3

参与CRMS研究的国家/地区在世界范围内的分布与合作网络图

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图3

参与CRMS研究的国家/地区在世界范围内的分布与合作网络图

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表1

CMS领域发文排名前10的国家/地区

表1

CMS领域发文排名前10的国家/地区

排名	国家	TP	TC	CCP	TLS	H-index
1	美国	117	6 174	52.76	67	37
2	意大利	35	804	22.97	29	15
3	中国	25	1 792	71.68	11	9
4	德国	15	367	24.46	30	8
5	日本	14	1 590	113.57	12	9
6	荷兰	14	716	51.14	19	11
7	英国	12	352	29.33	22	8
8	加拿大	12	295	24.58	16	8
9	澳大利亚	11	378	34.36	10	9
10	西班牙	10	124	12.40	16	5

注：CPP为平均单篇被引频次（CCP=TC/TP）；CMS为心肾代谢综合征；TC为总被引频次；TLS为总连接强度；TP为总发文量

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图4

发文量排名前10的国家/地区雷达图（4A）及H指数排名前10的国家/地区图（4B）

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图4

发文量排名前10的国家/地区雷达图（4A）及H指数排名前10的国家/地区图（4B）

图5A显示了被引量的密度图（颜色密度越高，被引次数越多），研究被引用最多的是美国和韩国。在所有国家/地区中，日本的单篇文章的平均引用次数最高（CCP=113.57）（表1），这在一定程度上证明了日本研究的质量。图5B展示国家/地区间的合作强度（连线颜色越深，提示两国家/地区的合作越紧密）。聚类分析显示，所有区域形成了15个紧密的合作集团，其中，以美国-意大利-德国为代表的集团合作最频繁。

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图5

国家/地区之间协作的强度图（5A）及国家/地区发表研究被引用量的密度图（5B）

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图5

国家/地区之间协作的强度图（5A）及国家/地区发表研究被引用量的密度图（5B）

3. 活跃机构分析。全球341个研究机构参与了以CMS为主题的研究，构成了563次合作。通过Citespace 6.1.3绘制的机构合作网络如图6A所示，合作密度如图6B所示。表2列出了发表了5篇以上论文的活跃机构。其中，密苏里大学（University of Missouri，37篇）发表了最多的论文，具有最高的引用量（1674）和最高的连接强度（53）。平均被引数量最高的是美国杜鲁门纪念退伍军人医院（Harry S. Truman Memorial Veterans′ Hospital，50.45）。可以看出，发表了5篇以上论文的机构中有一半位于美国。中国人民解放军总医院、哈佛医学院、布列根和妇女医院以及杜克大学等在合作网络中高亮显示，表明这些节点具有较高的中心性，是连接不同的合作团体的关键节点。节点和线的颜色代表研究出版时间，可以看到密苏里大学和米兰大学是最早进行CMS研究的机构。

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图6

发文机构合作网络图（6A）和发文机构合作密度图（6B）

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图6

发文机构合作网络图（6A）和发文机构合作密度图（6B）

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表2

发文量排名前10的活跃研究机构

表2

发文量排名前10的活跃研究机构

排名	机构	国家	TP	TC	CCP	TLS
1	密苏里大学	美国	37	1 674	45.24	53
2	哈里-杜鲁门退伍军人医疗中心	美国	23	849	36.91	38
3	安舒茨医学分校	美国	8	205	25.62	17
4	圣博托罗医院	意大利	7	164	23.42	22
4	阿尔伯塔大学	加拿大	7	261	37.28	34
6	糖尿病心血管病中心	美国	6	213	35.50	14
6	梅奥诊所	美国	6	196	32.66	14
6	米兰大学	英国	6	99	16.50	15
9	莫纳什大学	澳大利亚	5	256	51.20	12
9	格罗宁根大学	荷兰	5	394	78.80	20
9	乌得勒支大学医学中心	荷兰	5	388	77.60	19

注：CPP为平均单篇被引频次（CCP=TC/TP）；TC为总被引频次；TLS为总连接强度；TP为总发文量

4. 作者合作网络图。自2004年开始，有400名作者发表了与CMS相关的文章，他们之间进行了731次合作。单个作者的最大出版物数量为η_Max=33。根据普赖斯定律^［11］（N=0.749×η_Max^1/2），核心作者最小发文量N≈4篇，据此筛选核心作者14人。核心作者发表信息如表3所示。在论文数量方面，Sowers JR发文最多（33篇），其次是Whaley-Connell A（14篇）、Aroor AR（11篇）和Ronco C（11篇）。在作者间合作强度方面，Sowers JR（95）位居榜首，其次是Aroor AR（50）和Ronco C（48）。图7A显示了所有发文作者的合作集团，图7B显示了核心作者的最大合作集团，密苏里大学的研究主任Sowers JR是发表文章数量最多（33）和连接强度最强（95）的作者，同时，领域内最早发表的文章^［12］也是他的作品，可以说他是CMS研究的先驱。

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表3

CMS领域的核心作者

表3

CMS领域的核心作者

排名	作者	TP	TC	CCP	TLS
1	Sowers JR	33	1 389	47.90	95
2	Whaley-Connell A	14	405	28.93	50
3	Aroor AR	11	735	66.82	31
4	Ronco C	11	255	23.18	48
5	Jia G	8	463	57.87	20
6	Hayden MR	6	179	29.83	18
7	Braam B	5	253	50.60	38
8	Nistala R	5	143	28.60	19
9	Pulakat L	5	146	29.20	18
10	Burnett JC Jr.	4	165	41.25	32
11	Covic A	4	158	39.50	20
12	Johnson RJ	4	863	215.75	29
13	Kanbay M	4	122	30.50	21
14	van der Putten K	4	206	51.50	32

注：CPP为平均单篇被引频次（CCP=TC/TP）；CMS为心肾代谢综合征；TC为总被引频次；TLS为总连接强度；TP为总发文量

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图7

CMS领域内发表研究的所有作者的合作集团（7A）和核心作者的最大合作集团（7B）

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图7

CMS领域内发表研究的所有作者的合作集团（7A）和核心作者的最大合作集团（7B）

5. 核心期刊分析。检索到的所有文献来源于144种学术期刊，发文量排名前10的期刊如表4所示。排名前10的期刊共发表文献68篇，占全部文献的27.98%。《心肾杂志》（Cardiorenal Medicine）是发文量最多的期刊（28），2021年影响因子（impact factor，IF）为4.36，2021年以前呈持续上升趋势，近两年有所下降。图8A为期刊发表数目叠加时间进程图谱，可以看到，最早发表的期刊是《美国肾脏病学会杂志》（Journal of the American Society of Nephrology）（2004），CMS领域的第一篇研究^［12］由此杂志发表。

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表4

领域发表量排名前10的期刊

表4

领域发表量排名前10的期刊

排名	期刊来源	TP	TC	TLS	IFa
1	Cardiorenal Medicine	28	740	1 360	4.36
2	International Journal Of Molecular Sciences	5	58	575	6.21
3	American Journal Of Physiology-Regulatory Integrative And Comparative	5	190	259	3.21
4	Current Hypertension Reports	5	123	219	4.59
5	Nephrology Dialysis Transplantation	5	113	206	7.19
6	Journal Of Hypertension	5	12	89	4.78
7	Life Sciences	4	142	377	6.78
8	Current Opinion In Nephrology And Hypertension	4	139	176	3.42
9	Kidney & Blood Pressure Research	4	22	117	3.10
10	Nature Reviews Nephrology	3	140	445	42.44

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图8

期刊发表论文的时间历程图（8A）和参考文献与发表期刊的叠加图（8B）

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图8

期刊发表论文的时间历程图（8A）和参考文献与发表期刊的叠加图（8B）

通过CiteSpace构建学术期刊双重叠加视图，如图8B所示，左边是施引期刊，右边是被引期刊。将期刊的研究主题聚类，引文路径被可视化为彩色曲线，从期刊叠加视图中得出4条主要的引用路径，被引用的研究大多发表在物理、生物学、遗传学、免疫学等领域的期刊上，是研究的基础和动力；而发表论文的期刊主要针对医学、护理、临床、运动、分子、神经病学、皮肤科、牙科等领域，反映了CMS研究由基础研究向临床应用和管理的迁移。

6. 关键词共现分析。VOSviewer 1.6.17共提取出现频次≥3的关键词216个，关键词共现分析结果如图9A所示，出现频次排名前20的关键词如表5所示。其中，频次最高的关键词为“chronic kidney disease（慢性肾脏病）”“cardiovascular syndrome（心血管综合征）”“heart failure（心力衰竭）”“cardiovascular disease（心血管疾病）”“oxidative stress（氧化应激）”，出现频次分别为78、74、66、54、48次。它们是CMS领域最热门的话题。

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图9

出现频次≥3次的关键词共现网络图（9A）、关键词聚类图谱（9B）和聚类时间线图（9C）

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图9

出现频次≥3次的关键词共现网络图（9A）、关键词聚类图谱（9B）和聚类时间线图（9C）

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表5

CMS领域研究的热门关键词

表5

CMS领域研究的热门关键词

排名	关键词	频次	TLS
1	慢性肾脏病	78	989
2	心肾综合征	74	955
3	心力衰竭	66	867
4	心血管疾病	54	706
5	氧化应激	48	634
6	胰岛素抵抗综合征	44	591
7	高血压	43	598
7	代谢综合征	43	562
9	风险因素	41	535
10	血压	40	535
11	肥胖	39	523
12	炎症	28	361
13	糖尿病	27	357
14	心肾代谢综合征	22	302
15	死亡率	20	247
16	血管紧张素 II	19	241
17	冠心病	18	228
17	2 型糖尿病	18	244
19	急性肾损伤	17	213
19	关联	17	208

注：CMS为心肾代谢综合征；TLS为总连接强度

使用Citespace 6.1.R3绘制关键字聚类图，采用对数似然比（likelihood rate，LLR）聚类算法，最终得到11个聚类，如图9B和表6所示，代表了11个不同的研究方向。每个关键词在每个聚类内出现的时间轴如图9C所示。聚类模块（Modularity）Q=0.4347>0.3，认为该算法下的聚类结构显著；平均轮廓值（Mean Silhouette）S=0.7184>0.5，表明得出的聚类内连接紧密，聚类间边界清晰。最大的聚类为#0“Insulin resistance”（胰岛素抵抗），包含63个关键词，包括胰岛素抵抗、CMS、肥胖等。第2大聚类为#1“Uric acid”（尿酸），包含56个关键词，主要包括尿酸、心房钠尿肽、MS、肾病等；排名第三的是#2“cardiovascular disease”（心血管疾病），有50个关键词，主要包括心血管疾病、糖尿病肾病、心肾保护等。#0、#1、#7和#10聚类的主要内容集中在CMS的关键病理生理机制，包括胰岛素抵抗、细胞自噬和氧化应激等。#2、#3、#6、#8、#9关注CMS的主要疾病组分，包括MS、心血管病、糖尿病肾病、心肾贫血综合征等，#4、#5关注CMS相关临床要素及描述性术语等，包括流行病学、预防、死亡率、儿童患病、钠-葡萄糖共转运蛋白-2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制剂等，显示了研究者对CMS不同方面的关注，一定程度上反映了疾病的复杂性，研究的多样性。由图9C可知，聚类#0“Insulin resistance”（胰岛素抵抗），#1“Uric acid”（尿酸），#2“cardiovascular disease”（心血管疾病）均是贯穿整个研究历程的主题，而#7“expression”（表达）虽起步较晚，但该领域研究热烈，不断有新的关键词产生。

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表6

关键词聚类信息

表6

关键词聚类信息

聚类名称	大小	聚类Silhouette值	关键年份	关键词（LLR）
#0胰岛素抵抗	63	0.738	2011	胰岛素抵抗、心肾代谢综合征，肥胖、血管紧张素2、自噬
#1 尿酸	56	0.604	2012	尿酸、心房钠尿肽、果糖、代谢综合征、肾病
#2 心血管疾病	50	0.630	2014	心血管疾病、糖尿病肾病、心肾保护、促红细胞生成素、风险因素
#3 急性肾损伤	47	0.694	2012	急性肾损伤、替代疗法、坏死因子α、心肾综合征
#4 死亡率	42	0.631	2013	死亡率、SGLT-2抑制剂、雄激素、净分类改进
#5 儿童	30	0.827	2012	儿童、心肾贫血综合征、神经肽、球囊肺血管成形术、系统功能障碍
#6 心肌纤维化	29	0.835	2016	心脏纤维化、正常白蛋白尿、器官串联、白蛋白尿、心肌梗死
#7 表达	20	0.816	2018	表达、反应、炎症、血管紧张素、转换酶、ACE2
#8 心力衰竭	15	0.785	2015	心力衰竭、尿毒症毒素、糖尿病酮症酸中毒、细胞转换
#9 冠心病	13	0.915	2007	冠心病、心肌灌注、一氧化氮合酶、平滑肌细胞、CoA还原酶抑制剂
#10 1，25二羟基维生素D3	8	0.995	2007	1，25二羟基维生素D3、类比、血液透析患者、肾性骨营养不良、矿物质代谢

注：ACE2为血管紧张素转换酶2；SGLT-2为钠葡萄萄共转运蛋白-2

排名前20的关键词在图10中展示。突现的关键词主要集中在2004-2005年和2011年以后两个时间段。2014年关键词呈爆发性突现，包括“obesity”（肥胖）、“worsening renal function”（肾功能恶化）、“dysfunction”（功能障碍）、“stage renal disease”（肾脏病分期）、“nitric oxide”（一氧化氮）等。结合图2A可以看出，2014年发文量亦较前一年有明显上升，研究范围较前扩大，突现词涉及代谢性疾病的病因、机制、心肾损害等多个视角。突现强度最高的是“sglt2 inhibitors”（SGLT-2抑制剂）（5.53）。近5年的突发被引关键词为“lipid metabolism”（脂质代谢）、“metabolism”（代谢）、“empagliflozin”（恩格列净）、“sglt2 inhibitors”（SGLT-2抑制剂）、“outcome”（结局）、“renal dysfunction”（肾功能不全），近5年的突现词是当前CMS研究的热门内容。

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图10

CMS领域关键词突现图谱

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图10

CMS领域关键词突现图谱

7. 参考文献共被引分析。纳入的研究共引用参考文献15 340篇。文献共被引密度如图11A所示，被引量前10的参考文献列在表7中。前10位文献均为综述，其中3篇为CMS主题，5篇为CRS主题。前10位文献中2篇来自《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal），2篇来自《新英格兰医学杂志》（theNew England Journal of Medicine）。Ronco C 2008年的总数^［13］是被引用频率最高、密度最大的文献，其系统阐述了CRS的分类，初步探讨了由代谢性疾病导致的心肾损伤作用。

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图11

被引频次≥3篇的参考文献被引密度图（11A）和参考文献文献聚类图谱（11B）

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图11

被引频次≥3篇的参考文献被引密度图（11A）和参考文献文献聚类图谱（11B）

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表7

被引用次数排名前10的参考文献

表7

被引用次数排名前10的参考文献

排名	被引文献	第一作者及 发表年份	频次	TLS	IFa	发表期刊
1	Cardiorenal syndrome ［11］	Ronco，2008	42	1 130	27.20	J Am Coll Cardiol
2	Cardio-renal syndromes：report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative ［47］	Ronco，2010	23	639	35.86	Eur Heart J
3	The role of overweight and obesity in the cardiorenal syndrome ［2］	Sowers，2011	22	606	4.36	Cardiorenal Med
4	The severe cardiorenal syndrome：′Guyton revisited′ ［48］	Bongartz，2005	17	506	35.86	Eur Heart J
5	Cardiorenal syndrome：classification，pathophysiology，diagnosis，and treatment strategies：a Scientific Statement from the American Heart Association ［14］	Rangaswami，2019	16	257	39.92	Circulation
6	Chronic kidney disease and the risks of death，cardiovascular events，and hospitalization ［49］	Go，2004	15	266	176.08	N Engl J Med
7	Cardiorenal syndrome：new perspectives ［50］	Bock，2010	13	344	39.92	Circulation
8	Mitochondria and oxidative stress in the cardiorenal metabolic syndrome ［30］	Aroor，2012	12	316	4.36	Cardiorenal Med
9	FGF23 induces left ventricular hypertrophy ［51］	Faul，2011	12	349	19.456	J Clin Invest
10	Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes ［38］	Neal，2017	12	525	176.08	N Engl J Med

注：IF为影响因子（2021年）；TLS为总连接强度

参考文献构成19个主要聚类（图11B）：#0“CMS”，#1“gliflozins”（格列净），#2“obesogenic aging”（致肥老化）、#3“ambrisentan”（安立生坦）、#4“morbid obesity”（病态肥胖）、#5“arterial stiffness”（动脉硬化）、#6“indoxyl sulfate”（吲哚乙酸）、#7“molecular mechanisms”（分子机制）、#8“renal damage”（肾损伤）、#9“anti-oxidant”（抗氧化）、#10“aldosterone”（醛固酮）、#11“dpp-4”等。所有文献中具有突现意义的研究如图12所示。Rangaswami J于2019年发表的文章^［14］突现强度最大。

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图12

CMS领域被引用的参考文献突现图谱

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图12

CMS领域被引用的参考文献突现图谱

本研究通过文献计量学对WoSCC数据库中的243篇CMS领域文献进行分析。将抽象概念以面积、形状、颜色的形态展示，动态表达知识演变过程，高效、直观地展示领域内知识基础和研究现状。

1. 首先，我们将针对发文信息的文献计量结果进行讨论。2004年至今，年发文量和被引量总体呈上升趋势，仅个别年份有波动。这表明随着时间的推移，CMS领域受到的关注度逐渐增加。就研究数目来看，研究总量并不大，表明CMS研究领域内正处知识累积的爬坡阶段。

从图谱上我们可以看到，研究CMS的地域主要集中在美洲和欧洲，整体向发达国家/地区倾斜。美国是CMS研究最领先国家，在发文量、被引频次、H指数和合作强度等方面均领先于其他国家/地区。同时，高产机构（发文量≥5）中有一半位于美国，佐证了美国在CMS领域研究的领先地位。合作图谱显示，跨国家/地区间的合作不多，以美国-意大利-德国为代表的合作类团是最大的，机构间的合作也主要集中在发达国家，而第三世界国家之间的合作非常有限。医疗条件、研究主题、研究基础等方面的差异可能是导致跨国/区域协作水平较低的原因。中国是前10名中唯一发展中国家，总被引量和平均被引量在所有国家/地区中排名第二，充分证明了中国在CMS方面的努力和贡献。中国也活跃地参与到了跨国家/地区的研究合作中，领域被引量最高的文章^［15］，就是由中国和美国合作发表于《美国医学会杂志》（TheJournal of the American Medical Association），该研究指出亚洲糖尿病患者中，血浆甘油三酯、低密度脂蛋白和糖化血红蛋白水平升高是诱发慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的独立危险因素，血细胞比容降低则是心血管并发症的独立预测因素。

发文作者分析中，Sowers JR是发文最多和被引量最高的作者。他发表了CMS领域的第一篇论文^［12］，是CMS研究的先驱。Sowers JR与Hayden、Melvin R、Whaley-Connell、Adam组成了最大的作者合作类团，他们从炎症、免疫^［16］、胰岛素抵抗^［17］和细胞自噬^［18］等多个角度探讨了肥胖和其它代谢异常促进心肾进行性损伤的机制。其中影响因子和被引用最多的文章^［16］发表于2013年，提出了适应不良免疫和炎症反应是营养过剩相关心血管疾病的核心机制和路径。第二大团队以意大利的Ronco C、Cozzolino M为代表，主要致力于血液透析患者并发心血管疾病的研究^［19］。

《心肾杂志》是2011年以来报道肥胖和其它代谢异常相关心肾损伤研究最多的期刊，是CMS领域重要的知识来源。在排名前10的期刊中，有2种属于心血管学科，2种属于肾脏病学科，3种属于心肾专著，没有代谢相关的期刊，这似乎表明以心肾为主题的期刊对CMS研究有更大的兴趣。2020年后出版活跃的期刊有Frontiers in Pharmacy， Anti-Oxidant， International Journal of Molecular Sciences，它们引领着CMS的前沿，并指导着未来文章提交的方向。

2. 接下来，我们将根据时间进程对CMS的研究热点和研究主题进行讨论。2004年是CMS领域研究的开始。2004年以前，尽管内分泌代谢性疾病合并高血压或蛋白尿等心肾损伤的研究一直热烈开展，但直到2004年，在第三次美国国家健康与营养调查中，研究者比较了合并和不合并MS的CKD患者微量白蛋白尿的差异^［20］，MS与CKD之间的风险关系才被广泛认可。同年，CMS领域发表了第一篇综述^［12］，总结了高尿酸血症、醛固酮系统激活、炎症等代谢紊乱的肾脏影响，首次将这一发现与以胰岛素抵抗和高血压等为特征的心脏代谢综合征联系起来，构建了CMS的基本架构；强调了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂对合并肾功能损害的心脏代谢综合征的益处。然而，此时尚没有提出CMS的疾病名称。

2009~2011年是CMS定义不断完善的时期。美国的Lea等人^［21］建议将MS合并的心肾损伤定义为CMS，并认为微量蛋白尿是MS患者肾脏进展的预测因子。2011年，Sowers等人^［2］在《心肾杂志》明确提出了CMS的完整定义：一组合并了各种心脏、肾脏和代谢相互作用的临床综合征。该研究也是突现度排名第二的参考文献。此后，CMS在心血管代谢综合征与心肾疾病的研究中被广泛引用。代谢紊乱、心血管和肾功能障碍在病理生理学上相互作用，形成了CMS的恶性循环。CMS常见的代谢紊乱包括中心性肥胖、高血压、脂质代谢紊乱、糖尿病、胰岛素抵抗等^［22］。肥胖增加了患CMS的风险：一方面，肥胖与心血管疾病之间存在遗传相关性^［23］；另一方面，多余的脂肪增加了心和肾的负担，肥胖状态下，交感神经系统^［24］和醛固酮系统^［25］激活，血压升高；心脏和肾脏中异位脂质沉积使组织血流量增多、有毒代谢物沉积，导致细胞凋亡，进而导致心、肾的进行性损伤。研究还发现，在糖尿病和高血压患者中均存在不同程度的胰岛素抵抗，糖尿病合并高血压患者组中，N末端B型利钠肽原（N terminal-pro B type natriuretic peptide，NTpro-BNP）的增加和血浆醛固酮耗竭与肾小球滤过率下降明显相关^［26］。同时，在糖尿病肾病患者中，随着肾功能不全加重，载脂蛋白B48的含量逐渐增加，而低密度脂蛋白的粒径逐渐减小^［27］。通过主题分析，我们还可以得出CMS进展中的病理生理表现主要包括高血压渐进性升高、动脉粥样硬化、糖尿病心肌病变、心脏、肾脏纤维化等。

2011~2020年是CMS发展的关键阶段。病理生理机制在这一阶段关键词中尤为突现。主要涉及的分子机制包括胰岛素抵抗、RAAS的激活、氧化应激、内质网应激、钙处理异常及慢性炎症等。主要生物标志物包括C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、利钠肽、胱抑素C等。氧化应激和胰岛素抵抗出现频率最高。充分的研究证据表明，氧化应激、线粒体损伤和细胞凋亡在CMS中起关键作用。肥胖、高血糖和高胆固醇血症可以诱导线粒体产生过多的自由基，产生氧化应激^［28］。过量的活性氧^［29］导致过氧化物增殖体激活受体γ共激活因子-1（PGC-1）、核因子相关因子1、2（NRF1、NRF1）以及转录因子α的活性异常，影响线粒体基因^［30］的转录和表达，进而导致线粒体功能障碍。氧化应激也可通过阻断胰岛素信号通路和干扰脂肪因子活性^［31］，使胰腺和骨骼肌对胰岛素和血糖^［32］的反应性降低，诱导胰岛素抵抗的发生，而胰岛素抵抗状态可损伤肾足细胞，引起心肌纤维化，从而导致糖尿病肾病和糖尿病心脏病^［33］。细胞自噬同样在代谢紊乱中发挥着主要作用。研究表明，自噬相关基因的缺失可以导致胰岛素信号传导受损和内质网应激^［34］。异常的细胞自噬能促进代谢异常，导致肥胖、胰岛素抵抗和甘油三酯的蓄积^［35］，而发生于血管平滑肌细胞的自噬缺陷可以加速动脉粥样硬化的发生^［36］。疾病标志物方面，2019年由Rangaswami等人^［14］发表在Circulation杂志上的研究，建议将肾脏损伤的生物标志物提升到更重要的地位。临床上可以蛋白标志物区分CMS进展的不同阶段，如胱抑素C更侧重于肾小球的损伤，组织金属蛋白酶抑制剂2、胰岛素样生长因子结合蛋白7在肾小管损伤中更具有特异性，有助于进行疾病的分期和精确治疗，但标志物的可参考度，还需更高质量和证据等级的临床试验来验证。

2020年是CMS领域发展的又一重要时刻。在过去3年中，心力衰竭、恩格列净、SGLT-2抑制剂备受瞩目，具有极高的引用突现强度，更加强调CMS治疗和预防的重点。研究发现以恩格列净为代表的SGLT-2抑制剂，能够降低心力衰竭患者的住院率，减缓肾小球滤过率的下降趋势，从而保护心脏和肾脏功能^{［37, 38］}。此外，研究显示，在高血糖环境下，SGLT-2抑制剂能够通过促进入球小动脉收缩，出球小动脉扩张，促进钠排泄和尿糖排泄，发挥肾脏保护作用^［39］。同时，SGLT-2抑制剂也可以通过抑制Na⁺-H⁺交换泵，降低细胞内的Na⁺和Ca²⁺浓度，改善大鼠和兔子的心肌收缩能力^［40］。多项大规模随机对照试验和系统性综述共同证实了SGLT-2抑制剂的心脏和肾脏保护作用^{［41, 42, 43］}。自此之后，用于治疗糖尿病的药物首次被纳入心力衰竭的预防和治疗中，架起了代谢障碍与心肾疾病之间治疗策略的桥梁，是心肾、代谢性疾病历史上跨时代的变化，也将是未来一段时间内持续关注的重点。此外，低雌激素水平可加重胰岛素抵抗和血脂异常^［44］。正常情况下，雌激素可维持体内高密度脂蛋白胆固醇水平，防止胰岛素抵抗状态下胰岛β细胞凋亡，并减缓炎症反应^［45］，因此雌激素疗法也被创新地用于胰岛素抵抗^［46］所致CMS疾病的治疗。

3. 研究局限性。本研究也存在一定的局限性。为了获取高质量的研究，按照纳排标准进行文献筛选，本研究仅从网络数据库中提取了数据，其他纸质出版物、资料不可避免地被遗漏。由于文章篇幅有限，对可视化的结果不能逐个探讨；同时，基于不同代谢因素导致的心肾损伤的对比研究尚不充足。尽管如此，我们已经尽可能全面地分析了CMS领域演化路径中的关键节点。在未来，我们也将扩大研究的样本量，尝试更优化的可视化方法，从更多角度、多元探讨CMS，为科学研究和临床决策提供参考。

4. 结论。本研究系统梳理了CMS的研究历程，特别是在过去3年中，研究活跃度显著增加，表明目前领域内正处在知识积累的爬坡阶段，发展前景广阔。目前美国在该领域的影响力最大。密苏里大学、米兰大学均是领域内领先的研究机构。Sowers是CMS研究的先驱。在CMS中，造成心肾损伤的主要代谢组分集中在肥胖、胰岛素抵抗、高血压、动脉硬化等；代谢紊乱可能通过氧化应激导致线粒体损伤、细胞自噬异常、内皮功能障碍、激活RAAS系统等导致急慢性心脏及肾脏损伤。CMS组分复杂，临床上各个组分治疗的相关性较低，管理心肾风险才是CMS研究和临床实践的主要目的和驱动力。目前，CMS研究的重点已经从CMS疾病的诊断和分级转向心肌及肾小球、肾小管早期损伤标记物以及早期损伤的预防的研究。然而，纳入研究中，以CMS为主题的随机对照研究并不占优势，因此，我们需要获取更多临床数据构建更完整的疾病进展链以解决现有的局限性，为临床提供更高等级的证据支持，更好地协助临床实践，减轻CMS患者的负担。