认知运动分离（CMD）是意识障碍（DOC）患者中存在的一种状态，这种状态可以用神经电生理评估方法［例如基于任务的脑电图（EEG）和脑机接口（BCI）］通过指令跟随任务进行评估。本文主要通过介绍EEG、BCI这两大类神经电生理评估方法，综述在DOC患者中识别CMD的研究进展。针对CMD患者的神经电生理评估已有多项研究，评估范式多样，大多基于EEG的算法处理和P300等诱发电位，但未形成统一标准并应用于临床实践。CMD患者存在不能被临床行为评估发现的隐蔽意识，提示脑损伤后意识的部分保留，识别出CMD有预测DOC患者良好预后的作用，为临床诊疗决策提供了巨大帮助。
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意识障碍（disorder of consciousness，DOC）的特征是意识水平和（或）意识内容的改变，主要包括昏迷、植物状态（vegetable state，VS）/无反应觉醒综合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）、微意识状态（minimally consciousness state，MCS），MCS可细分为无语言的MCS（MCS-）和有语言的MCS（MCS+）［1］。在临床上DOC的诊断主要依靠行为学方法，但存在较大误诊率，许多研究表明，14%~40%的临床无反应患者可以检测到大脑的自发活动，表明他们存在意识，但无法通过自主行为表现出来，称为认知运动分离（cognitive motor dissociation，CMD）或隐蔽意识［1, 2, 3, 4, 5, 6］。
CMD是对临床行为诊断提示为昏迷、VS/UWS或MCS-的患者，通过基于任务的功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）或脑电图（electroencephalography，EEG）检测到患者大脑存在自发活动的一种状态［1，7］。Owen等［8］2006年首次报告了脑外伤后诊断为VS患者的运动功能和认知能力的分离，该患者符合VS的所有临床标准，但fMRI发现患者存在意识，可以根据特定指令调节大脑活动。随后的一些研究也发现了这一现象，然而对其命名仍然没有共识。在对相关文献进行回顾时发现以下4个名称使用最多：CMD、隐蔽意识、非行为性MCS或MCS∗和高级皮质运动分离［3］。为保证前后文一致性，本文使用CMD这一名称进行综述。尽管关于CMD的发病率、临床特征、预后和治疗反应性仍有许多疑问，但最新证据表明CMD为DOC的一个亚型，其脑网络连接和预后可能与其他亚型有根本性差异［1］，因此应重视CMD患者的识别。《2020年欧洲神经科学院意识障碍患者管理指南》［9］建议在可行的情况下进行基于任务的fMRI、EEG和正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）评估，以补充对无法遵循指令的急性和亚急性至慢性DOC患者的行为评估。该指南还建议，应根据行为、fMRI或EEG测试显示的最高意识水平对DOC患者进行分类。指南将fMRI和EEG技术纳入DOC患者的评估，可能预示CMD这一概念将会更多用于临床实践。一项前瞻性队列研究发现，存在CMD的患者在急性脑损伤后恢复率更高、恢复更早、预后更好，出院后功能结局仍持续改善。发现CMD患者有助于识别康复受益患者［7］，此为识别CMD的重要临床意义。
意识状态不依赖于单一的皮质区域或网络，而是依赖持续的、复杂的和差异化的大脑规模性沟通［10］。CMD的具体机制仍不十分清楚，可能包括以下几方面：（1）运动传出通路部分病变，参与运动控制的丘脑皮质网络的功能异常，可能包括：①额叶综合征：额叶皮质-皮质下运动通路断裂，出现接近于运动性缄默的情况，尽管受到持续的刺激也没有行为反应；②白质病变：为从辅助运动区到纹状体的广泛投射，以及其与Broca区直接连接的破坏，可能导致运动障碍和语言能力下降。（2）中间回路假说：区别于典型广泛皮质-丘脑损害/连接中断的真正DOC，CMD患者表现出与运动准备和运动执行相关的前脑系统（额叶/前额叶、皮质-纹状体-苍白球和丘脑皮质环系统）某些功能损害，导致运动控制受到不同限制［2，10, 11, 12, 13, 14, 15, 16］。（3）CMD患者可能比其他DOC患者保留了更高水平的脑网络连接［17］。默认模式网络（default mode network，DMN）被认为是维持人类意识的关键，可能是维持意识的必要条件，但不是充分条件。CMD患者和正常意识患者之间，DMN的保存是不同的，CMD患者可以没有完整的DMN属性，不同的丘脑连接可能解释这一现象：①初级运动皮质介导公开的行为输出，运动前皮质介导隐蔽的运动想象。丘脑与初级运动皮质DMN节点断开的连接情况可能导致没有完整DMN的CMD；②DMN在CMD患者中可能是完整的，但它以一种没有检测到的方式重新映射到不同的皮质位置［18］。DMN和前额-顶叶网络，包括背侧注意网络和执行控制网络在健康人意识驱动方面发挥重大作用，研究表明CMD患者DMN和前额-顶叶网络功能可能完整，并且两个网络之间存在相互关系［19］。
CMD可能表示大脑整合多个功能系统信息的残余能力，目前尚不清楚急性CMD是患者自MCS-向MCS+过渡的一个短暂状态，还是向更高的认知功能转变的平行状态。也不清楚CMD患者的认知功能和运动输出之间的分离程度是否会影响长期预后或使用辅助通信设备与外界交流的能力，需要临床研究者的进一步探索。
随着对意识背后神经网络了解的深入，越来越多的证据表明，在诊断DOC时应考虑CMD存在的可能。可以通过多种临床技术评估CMD，包括EEG、脑机接口（brain-computer interface，BCI）、fMRI和PET等。选择评估方法以检测无行为反应患者的CMD时，必须考虑患者转运、重复测试的能力以及与损伤有关的信号空间展示。神经电生理主要优势为可在床边重复操作，适用于转运风险高、不适合行fMRI的患者，而且花费低［1，20］。本文重点阐述神经电生理评估在CMD中的应用进展。
1.运动想象任务EEG：在基于任务的EEG评估中，参与者需要遵循指令，执行运动想象（例如想象张开或握紧你的手）、空间导航（例如想象穿过家里的房间）等任务，记录任务态EEG，并与停止执行任务指令之后的静息态脑活动进行比较。任务态EEG根据头皮电极测量的皮质节律的频率和（或）振幅的变化来确定自发的大脑活动［21］，只有对任务作出反应的主动皮质调节活动才能证明存在CMD。大脑对语言和音乐等外界刺激的被动反应只能体现丘脑皮质回路和大脑皮质更高层次关联区域的整合功能［22, 23, 24］，不能证明是CMD。
2.基于EEG的事件相关电位：上述基于多种想象任务的EEG评估需要多种机器学习方法及分析算法，且在范式设计及统计分析技术方面具有挑战性。除此之外，基于EEG的事件相关电位（event-related potential，ERP）也可用于CMD的评估。P300是一种可在主动范式下记录到的ERP，需要受试者注意并意识到触觉、视觉和听觉等多种刺激［25］。其中一种范式要求受试者从多组相同声音中识别出不同的声音，并要求主动计算出不同声音的次数。只有在患者有意识的情况下才能识别并计算，诱发出P300，从而可以检测到患者的隐蔽意识［26］。研究发现P300比被动范式下得到的失匹配负波更能识别意识的存在［9］，因此在CMD中的评估中常用。
3.EEG评估不足与展望：尽管越来越多的人认为基于任务的EEG可以补充修订版昏迷恢复量表（the coma recovery scale-revised，CRS-R）对严重脑损伤患者的评估局限性，但这种评估没有进入常规临床实践，大多数VS或MCS患者无法获得对CMD的相关评估。在重症监护病房（intensive care unit，ICU）中，由于仅应用CRS-R误诊率较高，因此适于在DOC患者中进行EEG优化意识的检测，但CRS-R不需要任何设备，更简单易行。因此，EEG不能被视为替代评估，而是辅助或重要补充［21］。
有证据表明［21，23，27］，基于任务的EEG评估有很高的假阴性率。例如，CRS-R评估中表现有遵嘱行为的ICU患者（即诊断为MCS+或意识模糊状态）在EEG评估中有33%未能检测到接受指令后的相应变化，可能是由于镇静剂、头部运动、注意力不集中或入睡所致。此外，对健康个体进行基于任务的EEG研究发现假阴性率高达25%，其原因尚不完全清楚。因此，缺乏基于任务的EEG反应不能证明患者不能遵循指令，也不一定预示着不良预后，不应将EEG作为检测意识的唯一手段。对这种评估方法进行任务设计和统计分析时也要避免诊断CMD的假阳性。在解释结果时，还应考虑可重复性和混杂因素的影响，如镇静、代谢紊乱、伪差和痫性发作等［1］。建议在去除镇静剂影响、给予适当的唤醒刺激后行EEG检测，以便更准确地评估脑功能。
一项研究发现患者对运动想象指令产生的EEG反应具有广泛的异质性，即患者EEG表现出很大的空间差异，许多有指令跟随证据的患者只对一种范式表现出积极反应［14］，因此仍需要进一步探索EEG的不同范式对不同患者的评估作用，以期增加CMD评估的敏感性。迄今为止，并未得出哪种范式对CMD敏感性更高的一致性结论，需要进一步发展、验证和优化［27］。
1.方法概述：BCI是一种将大脑活动转化为人工输出的系统，通过对大脑信号的实时编码和解码实现与外界的通信［28］，不仅可以用于DOC患者残余意识的评估，还可以作为与外界交流的重建途径［29］。BCI可以通过EEG、fMRI、脑磁图等多种方式获取大脑信号，其中EEG因成本低、方便操作和安全性高而在DOC患者应用较多［29］，本文主要阐述基于EEG的BCI。BCI中的多种交互范式可以将试验者的目的转化为控制命令，比如P300、稳态视觉诱发电位（steady state visual evoked potentials，SSVEP）及由运动想象任务诱发的感觉运动节律（sensorimotor rhythms，SMR）［29, 30］。
基于EEG的BCI系统已用于检测无法以其他方式沟通的患者的隐蔽意识和遵嘱能力，在诊断CMD方面发挥了重要作用，如果患者能够使用BCI系统按照指令执行认知任务（例如识别和选择照片），并且准确率显著高于随机水平，则认为他们有意识，定义为CMD患者［31］。
2.基于P300的BCI：基于P300的BCI在DOC领域应用最广［30］。Lulé等［32］首次通过基于EEG的BCI检测到MCS患者无临床行为反应的指令跟随，该研究通过简单的听觉范式及P300的检测，提供了DOC患者CMD评估的新途径。在此之后，出现了多种范式的基于EEG的BCI研究。两项研究将单纯的听觉范式改进为视听范式，要求受试者有选择地注意到提示指令的目标刺激，通过对P300的分析，观察到目标刺激的视听整合效应，增强了大脑对目标刺激和非目标刺激反应的辨别能力，从而提高了视听BCI的性能，优于单纯的听觉范式［33, 34］。除视听刺激外，触觉刺激及情绪识别也可以引发P300，用于BCI的检测。Guger等［35］设计了一种新范式，将振动触觉刺激器固定于患者双侧手腕，要求患者在内心计算左手腕或右手腕上的刺激，从而检测P300。Pan等［36］提出一种DOC患者情绪识别的范式，指令受试者集中注意力在开心或者悲伤的电影片段上，并计算指令电影片段的闪烁次数，BCI系统进行在线 P300检测，以确定患者是否对指令的电影片段做出反应，并将结果作为反馈呈现，存在CMD的患者具有情绪识别和指令跟随的能力。
3.混合BCI：有研究者开发了一种混合BCI系统，整合两个不同的大脑信号以产生其输出，DOC领域通常采用P300与SSVEP结合［30］。多项研究设计了各种复杂的范式激发P300与SSVEP，如要求患者按指示执行数字识别、比较及计算三项任务，两个数字按钮（其中只有一个是问题的正确答案）按不同频率闪烁，以激发SSVEP，两个按钮的边框以随机顺序闪烁，以激发P300［31，37, 38, 39］。患者需要将注意力集中在正确答案按钮上，然后BCI系统检测P300和SSVEP，以确定患者按下的按钮，并将结果作为反馈呈现，准确率显著高于随机水平的VS/UWS和MCS患者存在CMD［38］。除以上范式外，还有由运动想象任务诱发的SMR，研究发现一些VS/UWS和MCS患者能够调节他们的SMR，证明了这些患者隐蔽意识的存在［40, 41］。
4.BCI不足与展望：以上关于BCI在DOC领域的研究样本量均较小，可能由于DOC患者病情的不稳定及存在各种并发症，影响了患者进行BCI试验，因此可能导致结果的变异性，未来需要更大患者样本的研究［30］。研究发现，大约25%的DOC患者仅对一种感觉刺激产生显著反应，可能是由于DOC患者的病变损害不同的感觉通路和大脑网络所致，强调了多种感觉范式评估的重要性［42］，并且多次评估可能会带来更高的准确率［30］。
除了对DOC患者进行意识评估，BCI还可用于重建患者的对外交流能力，可对反映患者意图的大脑反应进行实时分析和分类。指令跟随的激活模式用于驱动计算机界面，以实现无行为反应的交流。与精神想象任务的离线EEG数据分析相比，BCI的在线分析反馈有其优势，使存在意识的患者更直接地进行双向交流，实现意识存在的真正价值。使用EEG BCI系统在床边评估患者的成本相对较低且基本没有禁忌证，因此可能会大规模改善DOC的诊断和管理［31，43, 44］。但目前BCI技术在DOC领域的应用均处于研究阶段，尚未应用于临床。首先，BCI系统实时解码算法的效率及外部设备的稳定性有待提高；其次，DOC患者残余意识评估的有效标准化方法尚未确立，新医疗设备应用于临床的临床试验及伦理标准制定也需开展［29］。BCI技术在DOC领域临床实践中的应用需要多个医工团队之间的合作交流及多中心研究人员的共同努力。
有研究者利用一个特殊的神经网络——个人周围空间（peri-personal space，PPS）区分CMD和DOC［45］。PPS定义了身体可以与环境中刺激互动的部位，这个空间由额顶网络内的多感官运动神经元编码，对身体的触觉刺激和离身体有限距离出现的视觉、听觉刺激产生反应。研究者在受试者不同距离给予50 ms白噪声听觉刺激，在指伸肌部位放置功能性电刺激电极，进行持续50 ms强度为70%运动阈值的触觉刺激，将远近听觉刺激与触觉刺激进行不同组合并同时记录EEG，然后对EEG数据进行全局电场功率、ERP、脑电地形图及脑电复杂性等分析，发现CMD患者在近距离听觉及触觉刺激时存在一种多感官效应，即PPS效应。PPS神经元直接投射到运动系统，PPS效应的程度主要取决于行动的可能性，PPS内的多感官整合可能来自最低形式的自我意识，EEG测量的PPS效应主要取决于大脑潜在的运动意图，可能可以用来识别CMD患者［45］。
还有其他神经电生理评估方法已经用于严重脑损伤患者的研究，包括镜像神经元系统运动指令任务和肌电图（检测肌肉中的电反应）的检测也有助于识别CMD［46, 47, 48］。
CMD的不同神经电生理评估方法比较见表1，每种方法都有其优势和局限性，许多研究者建议制定多模式方案，利用互补的数据来提高诊断的准确性。
CMD的神经电生理评估方法比较
CMD的神经电生理评估方法比较
| 评估方法 | 机制 | 优点 | 缺点 |
|---|---|---|---|
| EEG | |||
| 运动想象任务EEG评估［21, 22, 23, 24］ | 根据皮质节律的频率和（或）振幅的变化设计算法 | 便携、安全、费用低 | 干扰因素多、具有一定的假阴性率 |
| ERP［26］ | 基于P300 | 操作简便 | 干扰因素多、结果波动性 |
| BCI | |||
| 听觉范式［32］ | 基于P300 | 操作简便 | 刺激单一，评估性能低 |
| 视听结合范式［33, 34］ | 基于P300 | 具有整合效应，评估性能高 | 操作较复杂 |
| 触觉刺激范式［35］ | 基于P300 | 操作简便 | 需要设备，干扰大 |
| 情绪识别范式［36］ | 基于P300 | 评估性能高 | 操作复杂 |
| 混合BCI系统［31，37, 38, 39］ | P300与SSVEP结合 | 整合两个不同的大脑信号产生输出，评估更为准确 | 算法设计、操作复杂 |
| 运动想象任务［40, 41］ | 诱发SMR | 操作简便 | 具有一定的假阴性率 |
| 其他方法 | |||
| PPS［45］ | EEG数据进行全局电场功率、ERP、脑电地形图及脑电复杂性等分析 | 应用多种刺激，提升准确度 | 操作复杂 |
| 镜像神经元系统、肌电图等［46, 47, 48］ | 应用少 | 应用少 | 应用少 |
注：CMD为认知运动分离；EEG为脑电图；ERP为事件相关电位；BCI为脑机接口；PPS为个人周围空间；SSVEP为稳态视觉诱发电位；SMR为感觉运动节律
在一些长期DOC患者（严重脑损伤后至少4周内无意识）中尽早发现CMD（受伤后1年内）具有重要意义，因为其预后可能与其他DOC不同，CMD患者中的大多数会有更好的预后，CMD的诊断可能是预后良好的预测标志［6，17，23，31，49］。两项ICU中关于CMD预后的研究发现，根据格拉斯哥预后量表扩展版（Glasgow outcome scale-extended，GOS-E）评分，CMD患者平均恢复期较非CMD患者缩短3个月（P=0.006），且急性CMD患者1年的神经功能恢复可能性比非急性CMD患者更高（44%比14%；OR=4.6，95%CI：1.2~17.1），证明早期CMD的诊断是较早恢复和预后良好的预测因素（功能恢复预后良好定义为GOS-E评分≥4分），因此应重视选择合适的评估方法尽早识别出ICU中急性期CMD患者，将有助于诊疗决策和改善CMD患者预后［1，7，50, 51］。
CMD代表了一种受损大脑仍残余整合功能的状态，应用神经电生理技术可以研究其潜在的脑损伤机制，预测预后，识别出适合积极干预治疗的患者。但目前还需要深入研究真实世界CMD的流行病学，探索CMD评估的最佳时机、最佳技术、评估结果的判别及应用价值等。以上众多问题的解决，将有助于CMD的神经电生理评估技术早日运用于常规临床实践中，使临床医师能够从众多DOC患者中正确识别出CMD患者，做出更准确的预后判断，给予更有效的康复决策。
单大卫, 张慧敏, 张艳. 神经电生理评估在意识障碍患者认知运动分离中的应用进展[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(21): 2009-2014. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20231015-00752.
所有作者声明不存在利益冲突
