A族链球菌(GAS)可引起咽扁桃体炎、猩红热、链球菌中毒性休克综合征(STSS)、坏死性筋膜炎等多种疾病，因此要监测所有GAS感染极为困难。英美等发达国家通常将侵袭性GAS疾病/感染(iGAS)或其中某些特殊类型，如STSS等列为须报告疾病。我国只将GAS感染导致的猩红热纳入法定传染病管理。虽然可查及国内STSS、坏死性筋膜炎的病例报道或临床研究，但对iGAS缺乏整体性调查研究和总结，也很少有材料系统介绍iGAS的定义和诊断标准。现拟结合最近确诊的1个典型病例，介绍英美等国家采用的iGAS定义和诊断标准、具有提示意义的早期表现和高危因素以及iGAS的发病状况，并结合近期国内外GAS感染流行病学变化强调关注GAS感染，尤其是iGAS的重要性，期望能引起国内同道对该组疾病的重视，积极开展相关研究。
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A族链球菌(Group A Streptococcus，GAS)是指含有A类Lancefield抗原的链球菌，它与细菌分类学中的酿脓/化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)并不完全等同[1]，后者是GAS的代表菌种，通常情况下，酿脓/化脓链球菌即指GAS，反之亦然。GAS可能是引起临床疾病类型最多的病原[2] ，因此要监测所有GAS疾病极为困难。英美等发达国家通常将侵袭性GAS疾病/感染(invasive GAS disease/infections，iGAS)或其中某些特殊类型，如链球菌中毒性休克综合征(streptococcal toxic shock syndrome，STSS)等列入须报告疾病(notifiable disease)，有的还要求上报猩红热病例[3,4]。我国只将GAS感染导致的猩红热纳入法定传染病管理。虽然可查及国内有关STSS、坏死性筋膜炎(necrotizing fasciitis，NF)的病例报道或临床研究，且已刊发GAS感染相关疾病的诊断、治疗与预防专家共识[5]，但对iGAS缺乏系统介绍，更没有相关的调查研究数据。本研究拟结合最近确诊的1例典型病例，介绍英美等国家采用的iGAS定义和诊断标准、具有提示意义的早期表现和高危因素以及iGAS的发病状况，并结合近2年国内外GAS感染流行病学变化强调关注GAS感染，尤其是iGAS的重要性，期望能引起国内同道对该组疾病的重视，积极开展相关研究。
患儿，女，1岁4个月，因"皮疹4 d，发热2 d，嗜睡1 d"于2023年12月5日入院。入院前4 d患儿自额头开始出现散发透明疱疹，渐蔓延至躯干、四肢和会阴。次日疱疹周围皮肤呈弥漫深红。入院前2 d，患儿出现发热，体温最高39.0 ℃，口服布洛芬等仍发热。入院前1 d，患儿出现嗜睡。外院查C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP) 91.5 mg/L，予头孢曲松等治疗未见明显效果，意识障碍进一步加重。入院前4 h，患儿对外界刺激无反应，呕吐2～3次胃内容物，遂收入儿童重症监护室(Pediatric Intensive Care Unit，PICU)。患儿既往体健，出疹前接触过患水痘的哥哥，未接种过水痘疫苗。入院查体：体温37.0 ℃、心率190次/min、呼吸50次/min、血压87/52 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。急性病容，神志恍惚。咽充血，弱三凹征，双肺未闻及啰音。全身散在分布紫红色皮疹，部分瘀斑，额部疱疹已结痂，部分结痂处有黄色脓性分泌物；躯干可见结痂皮疹，躯干及肢端弥漫性细小紫红色丘疹，部分呈紫红色斑疹；左下肢腹股沟区下方见紫色皮损区，中央4.0 cm×1.5 cm表皮脱失，大部分外观呈紫黑色并有渗液，小部分表面呈白色(图1)。手足冰凉，血块收缩试验(clot retraction test，CRT)>5 s。实验室检查显示白细胞1.24×109/L，血红蛋白111 g/L，血小板55×109/L，CRP 118.04 mg/L，降钙素原(procalcitonin，PCT)>100.00 μg/L，凝血酶原时间29.20 s，活化部分凝血酶时间99.20 s，活化部分凝血活酶比率2.92，D-二聚体>20 mg/L，纤维蛋白(原)降解产物>150 mg/L，丙氨酸转氨酶48 U/L，天冬氨酸转氨酶212 U/L，总蛋白35 g/L，白蛋白23 g/L，球蛋白12 g/L，钠129.3 mmol/L，二氧化碳13.2 mmol/L，钙1.64 mmol/L，尿素氮14.72 mmol/L，肌酐106.7 μmol/L，尿酸1 223 μmol/L，β2微球蛋白12.64 mg/L，胱抑素C 2.71 mg/L，肌酸激酶-MB亚型44.7 U/L，乳酸脱氢酶1 040 U/L。脑脊液分析不支持中枢感染。血栓弹力图提示机体处于低凝状态，为弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)出血期。留取患儿双侧股静脉双瓶血培养，同时收集左腹股沟下方病变分泌物送细菌培养。
注：2023年12月5日患儿收入院，当时患儿水痘出疹4 d，发热2 d The child was admitted to the hospital on December 5，2023，when she had a chickenpox rash for 4 days and a fever for 2 days
予扩容、补液、纠酸、去甲肾上腺素升压等抗休克治疗，采用亚胺培南联合利奈唑胺抗感染，阿昔洛韦抗病毒，输入血浆、血小板改善凝血功能，给予白蛋白、免疫球蛋白等支持治疗；局部予消毒和莫匹罗星外涂。入院第2天患儿仍低热，心率165～188次/min，呼吸50～62次/min，大部分紫红色皮疹颜色变淡，左腹股沟区下方紫黑色皮损及其白色部分范围较前明显扩大，且肿胀明显。白细胞数(6.25×109/L)、血红蛋白(89.0 g/L)、血小板(63×109/L)、CRP(191.31 mg/L)、凝血酶原时间、D-二聚体、纤维蛋白(原)降解产物等指标仍异常。继续予血浆、白蛋白、丙种球蛋白输注。入院第3天，患儿血红蛋白(75 g/L)、血小板(31×109/L)进一步降低。输注红细胞、血小板。患儿仍反复发热，CRP 217.47 mg/L。实验室报告患儿血培养阴性，分泌物培养报告为GAS，更换为青霉素、克林霉素、利奈唑胺抗感染。该日留取咽拭子送GAS快速抗原检测和细菌培养均为阴性。入院第4天，患儿全身中毒症状逐渐好转，凝血方面指标部分纠正，CRP下降；左腹股沟区下方病变肿胀明显加重，白色部分明显膨出；手足弥漫发红，部分指趾背腹侧可见紫红色皮疹(图1)。入院第6天药敏结果显示，前述GAS分离菌株对红霉素、四环素和克林霉素耐药，对青霉素等敏感，停克林霉素，继续青霉素和利奈唑胺抗感染，仍反复发热，左腹股沟区下方病变进一步加重，考虑NF，行左下肢腹股沟清创扩创和负压封闭引流术(vacuum sealing drainage，VSD)，术中取组织送病理学检查，结果支持细菌感染。患儿仍有发热，最高38.0～38.5 ℃，有些指趾背腹侧可见明显瘀斑瘀点(图1)。住院期间针对发热反复应用布洛芬或对乙酰氨基酚14次。入院第11天，全身麻醉下再次行左大腿、腹股沟清创扩创缝合及临近皮瓣转移修复和VSD，术中留取坏死组织送细菌培养。术后患儿体温降至正常，一般情况好转。3 d后坏死组织细菌培养为GAS，药敏结果同前。术后2周创口愈合良好。
患儿首次分离的GAS菌株经聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)扩增和测序方法鉴定为emm1.0型，进一步采用等位基因特异性PCR法检测[6]，确定其不属于M1UK世系(M1UK lineage)。
iGAS是指GAS出现在正常无菌的身体部位，通过血液、脑脊液、肺部和软组织等扩散而引发的疾病[7]。表1列出了美英等国家的指南[3,4,8,9,10,11,12]对iGAS病例分类及其诊断标准等的规定。从上述定义和诊断标准可见，iGAS并不是一个通常使用的临床诊断名称，而是包括多种GAS感染引起的临床疾病，是一组疾病的总称。同时，iGAS的定义和诊断标准具有一定主观性，有些疾病，如GAS蜂窝织炎，或从NF深部组织取样培养的GAS感染能否确认为iGAS，不同诊断标准的规定不同。2024年初澳大利亚对iGAS诊断及报告要求作出了重大调整，恰好反映了对iGAS认识和临床管理中的这一变化。此外，iGAS是基于病原学诊断基础上的名称，对检测条件和技术水平有一定要求。
美国、英国、澳大利亚和加拿大关于iGAS疾病/感染的病例分类及诊断标准比较
Comparison of case classification and diagnostic criteria for iGAS disease/infections cases in the United States，United Kingdom，Australia and Canada
美国、英国、澳大利亚和加拿大关于iGAS疾病/感染的病例分类及诊断标准比较
Comparison of case classification and diagnostic criteria for iGAS disease/infections cases in the United States，United Kingdom，Australia and Canada
| 国家 | 病例分类及诊断标准 | 报告要求 | |
|---|---|---|---|
| 确诊病例(Confirmed case) | 可能病例(Probable case) | ||
| 美国[4,8] | 从正常无菌部位(如血液、脑脊液、胸膜液、腹膜液、心包液、关节液、骨和淋巴结、脑等身体内部组织)分离出GAS或核酸检测到GAS从伤口标本培养中分离出GAS，并有NF或STSS者；经具体个案评估的死亡12 h内尸解标本培养阳性的病例 | 有严重的临床疾病，如孕产妇脓毒症、中毒性休克、STSS或NF，未检出其他细菌性病原，从正常非无菌部位分离或检出GAS，如喉部、痰、伤口、浅表皮肤脓肿、皮下组织或胎盘；为了监测目的，有产后子宫内膜炎临床症状且从子宫颈(有菌部位)分离出GAS者 | 仅STSS为须报告疾病美国疾病控制与预防中心的主动性重点细菌监测(Active Bacterial Core surveillance，ABCs)项目包括iGAS |
| 英国[3,9] | 通过细菌培养或认可的分子生物学方法(如PCR)从正常无菌部位(血液、脑脊液、关节抽吸液、心包液、腹膜液、胸膜液、骨、子宫内膜、手术或死亡后深部组织或深部脓肿等)检测到GAS | 具有与iGAS一致的严重临床表现，如STSS、NF、肌炎和产褥期败血症，但无病原学证据，且符合(1)临床医师考虑GAS是最可能的病因，(2)与确诊GAS感染病例存在流行病学联系 | iGAS和猩红热须报告诊断的准确性是次要的，自1968年以来，临床怀疑就应报告 |
| 注释：在社区管理iGAS病例密切接触者等相关指南中，iGAS病例也包括GAS分离自正常非无菌部位(包括喉部、痰、阴道或伤口等)，同时具有严重临床表现，包括STSS、NF、脑膜炎、腹膜炎、骨髓炎、肌炎和产褥期脓毒症等表现的患者 | |||
| 澳大利亚2021[10] | 从正常无菌部位分离出GAS或从正常无菌部位核酸检测GAS阳性 | 无此分类 | 确诊病例须报告 |
| 澳大利亚2024[11] | 具有明确的实验室证据，即从正常无菌部位分离出GAS或通过核酸检测到GAS | 具有实验室和临床提示性证据，即实验室从正常非无菌部位(包括手术时或死亡后的深层组织脓肿)分离到GAS或通过核酸检测到GAS；临床上具有符合严重iGAS的临床表现，包括STSS(包括低血压和多器官衰竭)、NF及产褥期和/或新生儿脓毒症(除外气管前筋膜上方脓肿，如扁桃体周围脓肿、咽旁脓肿等) | 确诊和可能病例都要上报 |
| 注释： | |||
| 正常无菌部位： | |||
| 1．不包括与组织变性相关的连续扩散(如导致相邻骨感染的深层糖尿病溃疡)。包括：(1)血液、脑脊液、胸膜液、腹膜液、心包液、关节液、骨、骨髓；(2)内脏；手术中获得的标本或从以下组织中抽取的标本：淋巴结、大脑、心脏、肝脏、脾脏、玻璃体液、肾脏、胰腺、卵巢或血管组织 | |||
| 2．肺组织通常不属于正常无菌部位 | |||
| 3．应谨慎定位来自于正常无菌部位的尸检标本，最好与病理学家和/或临床微生物学家一起评估 | |||
| 加拿大[12] | 从正常无菌部位分离出GAS，伴或不伴侵袭性疾病的临床证据 | 无其他可识别病原的侵袭性疾病，且从非无菌部位分离出GAS | 国家层面只要求上报确诊病例 |
| 注释：侵袭性疾病临床表现包括： | |||
| a)STSS，其特征是低血压(成人收缩压≤90 mmHg或儿童<同龄组的第5百分位值)和至少2种以下体征：①肾功能损害(成人肌酐水平≥177 μmol/L)；②凝血障碍(血小板计数≤100×109/L或弥散性血管内凝血)；③肝功能异常(血清天冬氨酸转氨酶、血清丙氨酸转氨酶或总胆红素≥2倍正常值上限)；④急性呼吸窘迫综合征；⑤可伴脱屑的全身性红斑性皮疹； | |||
| b)软组织坏死，包括NF、肌炎或坏疽； | |||
| c)脑膜炎； | |||
| 或d)以上的组合 | |||
| 正常无菌部位：血液、脑脊液、胸腔液、腹膜液、心包液、手术期间采集的深层组织样本(例如NF清创术期间采集的肌肉)、骨或关节液。不包括中耳或浅表伤口抽吸物 | |||
| 出于公共卫生管理的目的，从无菌部位或支气管肺泡灌洗液中分离出GAS的肺炎，在没有确定其他原因的情况下，应被视为一种侵袭性疾病；然而，支气管肺泡灌洗液不是无菌标本，不符合国家报告病例定义 | |||
注：GAS：A族链球菌；iGAS：侵袭性GAS疾病/感染；NF：坏死性筋膜炎；STSS：链球菌中毒性休克综合征；PCR：聚合酶链反应 GAS：Group A Streptococcus；iGAS：invasive GAS disease/infection；NF：necrotizing fasciitis；STSS：streptococcal toxic shock syndrome；PCR：polymerase chain reaction
因为iGAS定义和诊断标准不同，以及临床诊断习惯等原因，不同研究报告的iGAS的临床类型及其构成常有差异。美国疾病控制与预防中心开展的主动性重点细菌监测(Active Bacterial Core surveillance，ABCs)项目常年报告的iGAS临床类型主要有5种，2021年构成比排序为蜂窝织炎(48.5%)，无病灶菌血症(17.1%)、肺炎(10.5%)、NF(4.5%)和STSS(1.6%)[13]。英国西北部2016年至2019年1 353例iGAS最常见的临床表现是脓毒症，占78.7%，其他常见表现包括蜂窝织炎(19.1%)、NF(7.4%)、脓毒性关节炎(6.6%)和肺炎(6.0%)，其他少见的类型还包括脓肿(5.7%)、产后脓毒症(3.2%)、脓胸(1.8%)、骨髓炎(1.2%)、盆腔炎症(1.0%)、腹膜炎(0.9%)、心内膜炎(0.7%)和其他类型(0.6%)[14]。另一项英国单中心的回顾性研究中，57例儿童iGAS中有脑膜炎和淋巴结炎各3例[15]。调查数据显示，儿童iGAS的临床表现类型的构成与成人有所不同，成人中STSS更常见，而儿童患者中菌血症和淋巴结炎更多见[16]。但有的儿童iGAS调查中，未见或罕见淋巴结炎。芬兰1996年至2010年151例iGAS患儿的临床诊断主要为蜂窝织炎(38%)、脓毒症(30%)、脓胸(10%)、筋膜炎(9%)、关节炎(7%)、原发性腹膜炎(5%)和骨髓炎(2%)[17]。西班牙的一项多中心调查总结220例儿童iGAS的临床综合征包括肺炎66例(30.0%)、皮肤和软组织感染50例(22.7%)、骨关节感染27例(12.3%)、STSS 25例(11.4%)、原发血流感染23例(10.5%)、颈深部感染22例(10.0%)和乳突炎22例(10.0%)，并发症包括脓胸42例(19.1%)、脓肿21例(9.5%)、急性肾衰竭14例(6.4%)、NF 10例(4.5%)、DIC 9例(4.1%)和气胸3例(1.4%)[18]。
从上述英国[14]和西班牙[18]iGAS临床类型的构成比分析，发现有相当一部分iGAS患儿同时具有几种临床疾病。本例患儿也同时存在STSS和NF的表现。同时，该病例还患有猩红热和脓疱疮。参考猩红热诊疗方案(2023年版)[19]，该患儿亦可诊断中毒型猩红热，但现在已很少使用不同类型猩红热的诊断方式，从上述各国报道的iGAS临床类型也可见一斑。需要注意的是，因为该患儿病原学证据来源于分泌物或连续变性的组织，判断为iGAS确诊病例还是可能病例，是否要上报，不同国家有不同要求。国内临床抗菌药物使用非常普遍，病原学检测普及度和技术水平不高，对病原学检测影响很大，更需要对iGAS诊断标准进行规范，才能促进相关研究。
iGAS初期临床表现常无特异性，早期诊断困难。Davies和Schwartz[20]指出疑诊重症iGAS的临床线索：(1)流感样症状：发热、疼痛不适、寒战；(2)剧烈疼痛；(3)呼吸加速、胸腔积液体征。实验室线索：(1)白细胞计数正常或升高，有明显"核左移"(不成熟的中性粒细胞多)；(2)D-二聚体升高，国际标准化比值延长；(3)低血小板计数；(4)低白蛋白；(5)低钙；(6)磷酸激酶(creatinine phosphokinase，CPK)升高。并指出iGAS早期的突出症状常为发热和流感样症状，如肌痛和寒战；提示可能感染GAS的线索包括缺少呼吸道症状或流感样病例接触史、局部疼痛而不是全身性肌痛，以及近期贯通伤或钝挫伤。另一种重要的iGAS诊断线索是社区有无iGAS病例，以及家庭等密切接触环境中有无病例。如果这些群体中有病例，则应警惕iGAS，尽早进行相应检测。
本例患儿发热2 d就进入嗜睡状态，进展快，查体呼吸频率明显增快，但病史中并无咳嗽等明显呼吸道症状和流感样病例接触史。患儿年幼，不能清楚表达痛觉，但患儿有皮损，部分有脓液渗出。入院时实验室检查多项指标符合iGAS早期表现，如CRP、PCT升高明显，D-二聚体升高，低血小板计数，低白蛋白，低钙，CPK升高，肝肾功能指标也异常。该患儿白细胞数降低明显，因为缺少镜检，不清楚是否有"核左移"，这也是当前自动化检测的一个局限，有条件应注明需镜检。对该患儿来说，需要考虑iGAS的原因是其存在一个非常明确的儿童患iGAS的风险因素，即水痘。
对儿童来说，水痘是一个应被重视的iGAS高危因素。水痘出疹后2～14 d可能发生iGAS，4～5 d时风险最大[9]。本例患儿iGAS发病时间与此相符。基于医院病例报道的数据显示，水痘患儿发生iGAS占6%～16%；早期流行病学调查显示，如果社区同时存在水痘和毒力GAS克隆流行，就可能出现iGAS暴发；10岁以下水痘儿童发病2周内iGAS发病风险比无水痘儿童增加39倍[20]。最近，Mariani等[7]针对儿童发生iGAS的风险因素进行了系统地文献回顾，发现数项研究均显示水痘是显著的风险因素。在荷兰进行的一项调查中，水痘感染先于所有NF病例；与新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)大流行前的年份相比，2022年荷兰0～5岁儿童中iGAS数量增加了7倍；同年荷兰的水痘疫情也高于预期，研究者推测水痘流行可能导致了iGAS的激增[21]。水痘疫苗使用前后的比较研究也提示水痘是iGAS的高危因素。一项研究表明，水痘与iGAS合并感染的发生率从1995年之前的27%下降到疫苗使用后的2%[22]。法国自从将水痘疫苗纳入常规免疫计划以后，水痘相关的iGAS降低了70%[23]。
本病例还存在一个iGAS的可疑高危因素。基于临床病例，研究者发现使用非甾体抗炎药(对乙酰氨基酚、布洛芬等)可能增加NF的发生风险，尤其是水痘患儿，但其因果联系并未得到证明[7,20]。从病史来看，本例患儿发热是因为GAS感染所致，早期发生NF的部位即有明显的病变，有效的抗菌药物早期就开始使用，仍反复发热，严格进行NF部位清创后发热消退。因此，本例患儿病史不支持使用布洛芬和对乙酰氨基酚与发生iGAS或NF具有因果关系。但是这一点应当引起临床注意，避免在治疗过程中反复使用此类药物。因为这一因果关系在生物学上存在一定合理性，非甾体抗炎药有损害粒细胞功能，包括趋化、吞噬和杀菌活性的作用[20]。也有研究者认为此类药物具有阻断抑制肿瘤坏死因子α产生的负反馈回路，也可掩盖严重感染的症状和体征[7]。
还有其他高危因素应当引起儿科医师的重视。流感等其他呼吸道感染也是儿童发生iGAS的风险因素。一些临床观察表明，相当数量的iGAS与流感有关。2012年瑞典的iGAS发病率显著增加，这是由于呼吸道病毒感染，特别是流感的增加[22]。英国最近报道，接种流感病毒减毒活疫苗可能会降低儿童GAS感染的发生率，包括可能危及生命的iGAS[24]。最近，英国研究者总结发表了2例继发于流感后的iGAS儿童病例，均患有难治性感染性休克，需要在PICU进行支持治疗和护理[25]。有研究表明，2022年呼吸道病毒感染增多可能与iGAS增多有关，在此次疫情中，高达30%的iGAS患儿合并有病毒感染[26]。美国有些监测区的数据明确显示，儿童iGAS病例数增加发生时存在呼吸道合胞病毒、流感病毒、COVID－19和其他呼吸道病毒感染流行[27]。我国实施COVID－19"乙类乙管"后，已经发生多次不同的呼吸道感染流行，预期未来一段时间还会反复出现[28]，在这个过程中，临床医师应当警惕合并GAS等细菌感染，尤其是侵袭性感染的状况。
综合全年龄段人群发生iGAS的风险因素有很多，包括：(1)慢性病，包括糖尿病、肺病、肝病、心脏病；(2)皮肤开放性创伤，包括切割伤、烧伤、开放性溃疡、水痘感染；(3)生活环境拥挤或不卫生；(4)药物滥用，包括注射药物的使用；(5)疾病(人类免疫缺陷病毒感染、获得性免疫缺陷综合征)、癌症治疗(放疗和化疗)、器官或骨髓移植后服用抗排斥药物等引起免疫功能降低；(6)最近与GAS感染或iGAS者有密切接触[12]。英国iGAS患者密切接触者使用抗生素预防的管理指南指出，个体发生iGAS的重要危险因素包括75岁及以上的老年人、孕期、产后和新生儿、水痘和流感[9]。成人与儿童发生iGAS的危险因素有所不同，成人患者以手术、恶性肿瘤、静脉药物滥用、免疫抑制、糖尿病、酗酒等多见，儿童则以水痘、咽扁桃体炎、手术更为多见[16]。
非常遗憾的是，至今没有研究提供iGAS患儿先前感染/定植GAS的信息，也没有任何关于iGAS前驱期抗生素治疗的信息。Mariani等[7]回顾的5项研究共包括487例患儿，分别只有13例、4例和2例儿童报告了iGAS发生前咽炎、中耳炎或鼻窦炎的诊断细节，并且不清楚他们中的任何一个是否接受过GAS检测。本例患儿就诊时查体虽然有明确的咽炎体征，但第1次病原学检查时并没有采集咽拭子送检，治疗3 d后的咽拭子标本快速GAS抗原检测和培养均为阴性。有意思的是，英国学者报道儿童扁桃体切除术数量的下降、因扁桃体炎住院人数的增加和iGAS发生率的上升存在相关性，他们发现14岁及以下儿童中，随着扁桃体切除术总数从1990年至1991年的28 309例减少到2013年至2014年的6 327例(减少了77.7%)，急性扁桃体炎和咽炎的住院人数上升，iGAS病例数在此期间稳步增长了1倍多；iGAS数与各年龄段扁桃体切除数量呈负相关；在14岁以下年龄组中，扁桃体炎病例数与iGAS数之间呈正相关，尤其是1～4岁年龄组[29]。这些研究提示咽部感染GAS是一个潜在发生iGAS的风险因素，但其带来的风险大小、干预措施及其价值和时机等需要更多研究支持。
iGAS通常零星发生，但也可能在人群聚集的环境，如长期护理机构和住院患者中暴发[8]。20世纪90年代，美英等一些发达国家报道的iGAS病例有增多迹象，并陆续开展监测，21世纪前20年监测数据表明iGAS发病率进一步上升。1995年1月至1996年6月，美国基于1 400万人口的调查报道的iGAS发病率为3.3/10万[20]。美国ABCs监测报道的iGAS发病率从2000年的3.2/10万，上升至2021年的6.3/10万(2018年和2019年达到7.6/10万)[13]。加拿大1992年1月至1993年4月，iGAS整体发病率为1.5/10万[20]，2004年为2.7/10万，2016年上升至6.2/10万[12]。应当注意的是，儿童并不是iGAS病例的主要群体。调查数据显示，成人iGAS发病率较儿童高，老年人发病率最高。美国2021年ABCs监测数据显示，18岁以下儿童不同阶段iGAS的发病率为(0.4～2.4)/10万(婴儿发病率最高)，18岁及以上成人随着年龄增长iGAS发病率整体上呈增高趋势，从18～34岁的5.2/10万，升高到≥85岁的17.0/10万[13]。加拿大2016年的调查显示3个iGAS高发病率年龄段为：60岁以上8.7/10万、30～39岁8.0/10万和1岁以下7.6/10万[12]。
英国2022年至2023监测年度数据显示，猩红热和iGAS病例增多，特别是儿童病例增多特别明显，因此向世界卫生组织发出了通报[30]。英国在2017年至2022年5个监测年度的数据显示，iGAS发病的中位年龄为52～57岁，15岁以下儿童占6.4%～13.3%；儿童不同阶段的iGAS发病率水平为1岁以下(0.2～1.3)/10万、1～4岁(0.1～1.3)/10万和5～9岁(0.1～0.6)/10万[31]。而2022年至2023年度发病中位年龄下降至46岁，15岁以下儿童占比升高至26.1%；儿童不同年龄段发病率为1岁以下15.2/10万、1～4岁14.2/10万和5～9岁7.3/10万[31,32]。英国通报疫情后，法国等多个欧洲国家，以及澳大利亚、美国等也报告了iGAS流行，尤其儿童病例增多[30]。
2022年至2023年iGAS增加的原因有很多解释，包括具有特殊遗传背景菌株的克隆传播，因为COVID－19大流行及其管控导致的群体免疫水平降低，以及COVID－19与GAS感染之间的可能联系等[30,33]。最近，美国研究者发文认为2024年iGAS的流行病学变化仍应引起感染病领域的高度关注[33]。最近日本的STSS暴发疫情应当引起国内同行的注意。日本国立感染症研究所报道2023年全年STSS病例数为941例，GAS所致的STSS为409例，2023年7月以来GAS引起的STSS病例数增加[34]。2024年1月至3月17日，STSS病例数共521例，其中GAS引起的有335例，占比达到64%，而过去6年中STSS病原中GAS占30%～50%；病例数也远高于过去6年同时段GAS所致的STSS平均报告数77.5例(最大值106例)[35]。
我国缺少iGAS的监测和系统研究，仅有猩红热的定期报告。猩红热报告病例数显示，COVID－19疫情以前，我国猩红热的季节分布呈现明显的双高峰流行；2019年末疫情发生及管控措施实施后，我国猩红热报告病例急剧减少，其后持续维持在低水平，其季节性双峰流行特征消失或明显减弱直至2023上半年；2023年9月以来，猩红热报告数据虽然仍明显低于疫情前平均水平，但较实施COVID－19"乙类乙管"前已有增多，且9至12月升高速度明显，且高峰持续至2024年1月才明显下降，变化曲线接近疫情前9个监测年度的月平均变化曲线(图2)。本研究报告的典型病例发生在12月，正值猩红热报告病例数的高峰。考虑到我国抗菌药物经验性使用的广泛程度、细菌学检测的低普及度，以及GAS对青霉素等β－内酰胺类药物普遍敏感的状况，目前又缺乏相关诊断标准的建议或共识，更没有相应的监测要求，诊断出的各种iGAS病例可能低估其实际发生水平。2022年至2023年欧美等国家猩红热和iGAS暴发疫情，以及近年来猩红热报告病例数的异常变化提醒我们未来应当警惕GAS感染可能出现更高水平的流行，iGAS病例也会增多，尤应重视其可能对儿童健康造成威胁。国内同道应积极行动起来，参考已有标准，对iGAS的定义和诊断达成共识，开展相关研究。鉴于目前病原学检测普及程度和技术水平，以及STSS、NF等特殊类型的报告情况，作者建议目前应当将一些严重的GAS感染病例纳入到国内的iGAS研究和监测范围，如非侵袭性标本诊断的GAS肺炎、严重的蜂窝织炎和NF，并且应当以可能病例纳入基于临床表型的典型病例，即使其没有病原学证据。
注：以每年9月至次年8月为一个监测年度。COVID－19疫情前(2010年至2019年)的各个监测年度的病例数曲线均以不同虚线显示，粉红粗线为疫情前9个监测年度(2010年9月至2019年8月)的月平均变化曲线；疫情后的4个整监测年度用不同颜色实线显示；2023年至2024监测年度以鲜红色点状曲线显示前7个月的数据 Each September to August period is a monitoring year.Pre-COVID(2010－2019) case curves are in various dashed lines，with a thick pink line for the pre-pandemic average(September，2010 August，2019).Post-outbreak years are in solid color lines of different shades；the 2023－2024 year is shown with a bright red dotted line for the first seven months′ data
综上所述，iGAS是GAS感染引起的包括多种临床类型的一组疾病，累及全年龄段。儿童阶段iGAS以5岁以下，尤其婴儿发病率最高。iGAS通常零星散发，早期缺乏特异性症状，发热和流感样症状，如肌痛和寒战等表现突出，但缺少呼吸道症状或流感样病例接触史。实验室检测可能具有明显"核左移"、CRP/白细胞/中性粒细胞升高等提示线索。已经知晓患iGAS的多种危险因素，对儿童来说，水痘是需要重视的高危因素，在水痘流行季节，或水痘患儿就诊时，应当警惕发生iGAS的可能。流感等呼吸道病毒感染流行时，发生iGAS的可能性也会增大。COVID－19疫情管控措施期间，我国猩红热报告病例数明显低于疫情前水平，病例数的季节性特征减弱。实施COVID－19"乙类乙管"以来，猩红热上报病例数明显有所回升，尤其2023年9月以来，猩红热报告数接近疫情前平均水平。未来国内同道应警惕猩红热等GAS感染，尤其是iGAS，尽早发现疑诊线索和开展实验室检测，及时诊治和阻断传播。同时，还应将关注范围扩大到其他细菌性病原。德国研究者报告，疫情管控放松以后，除了iGAS，侵袭性流感嗜血杆菌和肺炎链球菌感染等也有增多，可能与呼吸道病原流行增强和人群易感性升高有关[36]。但是，针对多数侵袭性细菌感染，包括iGAS，目前国内还没有普遍接受的定义及诊断标准，国内同道应积极开展合作和研究，早日促成适合我国国情的iGAS监测、诊治和防控等规范，保护人群健康。
所有作者均声明不存在利益冲突
