总结14例临床及基因诊断的进行性假性类风湿性发育不良(PPRD)患儿临床特点，分析PPRD关节病变特征，为临床诊疗提供参考。
回顾性分析2017年12月至2023年9月于首都儿科研究所附属儿童医院及合作单位就诊的14例PPRD患儿资料，总结其临床及基因学检测资料。将住院和随访资料进行病例观察性回顾分析，采用Kendall相关性分析法进行相关因素分析。
14例患儿中，男6例，女8例，均为中国汉族儿童；平均起病年龄6.12岁(2～11岁)，平均确诊年龄10.61岁(5～17岁)，确诊时平均病程4.46年(0.5～6.0年)。关节受累个数为4～14个，平均9.20个，以跛行为首发症状者12例。14例患儿均有髋关节活动受限表现，无明显髋关节疼痛。髋关节影像学提示：间隙狭窄11例，股骨颈变短2例，股骨头外移4例，关节面硬化、囊变、骨质破坏8例。四肢关节以双手近端指间关节及掌指关节膨大为主要表现，其余关节按易受累顺序为：膝(11例)、肘(8例)、腕(7例)及踝(5例)关节，肩关节受累较少见(1例)。脊柱主要表现为曲度改变，活动受限8例，以胸、腰椎受累为主(13例)，颈部受累少见(1例)。确诊时病程与关节受累数及关节活动受限数目呈正相关(r＝0.584、0.671，P＝0.007、0.002)。本组患儿8例误诊为幼年特发性关节炎，其中误诊最长时间达6年。14例患儿均存在CCN6基因突变，其中复合杂合突变10例，纯合突变4例；5例存在c.342T>G、c.667T>G，4例存在c.589＋2(IVS4)T>C，3例存在c.866dup，2例存在c.136C>T、c.624dupA。
PPRD表现为多关节受累，髋关节受累最多见，病变严重，易误诊为幼年特发性关节炎。随着病程延长，受累关节数目逐渐增加。
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进行性假性类风湿性发育不良(progressive pseudorheumatoid dysplasia，PPRD)又称晚发型脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病(spondyloepiphyseal dysplasia tarda with progressive arthropathy，SEDTPA)，是一种遗传性骨疾病，其特征为关节软骨进行性退变，导致疼痛、僵硬和关节增大，甚至致残，是一类以进行性、非炎症性骨-软骨发育不良为特征的常染色体隐性遗传病[1,2]，国外报道的发病率约为1/100万[3]。本病目前尚无确诊标准，主要依靠特征性影像学表现和/或CCN6(以前称为WISP3)双等位基因致病变异确诊[2]。本病多于3～6岁起病[3]，临床表现为多关节肿胀，可伴有疼痛，外周大、小关节均易受累，其中常受累的关节依次为双手小关节、髋、膝、肘、腕、肩、踝、足，主要表现为骨关节膨大、僵硬及活动受限。由于软骨发育不良引起关节活动障碍，甚至关节畸形，严重影响预后，也易误诊为幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)等慢性关节炎，本研究通过总结14例PPRD患儿临床资料，旨在为临床诊疗提供参考。
病例系列总结。选择2017年12月至2023年9月于首都儿科研究所附属儿童医院及合作单位明确诊断PPRD的患儿，共14例。本研究通过首都儿科研究所医学伦理委员会批准(批准文号：SHERLLM2023031)，患儿监护人均签署知情同意书。
纳入标准：0～18岁，符合以下表现：(1)特征性影像学表现：X线提示受累关节，如双手、足的掌骨、指趾骨关节及肘、膝、腕、肩、踝关节邻近干骺端或骨端膨大，椎体普遍变扁，上下缘形态不规则、前上下缘可见骨质缺损；(2)患儿均存在CCN6双等位基因致病变异[2]。排除标准：未行高通量测序以鉴定致病基因者。
回顾性分析14例PPRD患儿的临床资料，包括临床症状、体格检查、实验室检查、影像学资料、基因检测。
采用SPSS 27.0软件进行统计学处理。计量资料采用平均数(范围)表示，计量资料进行Kendall相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。
14患儿中，男6例，女8例，均为中国汉族儿童；平均起病年龄6.12岁(2～11岁)；平均确诊年龄10.61岁(5～17岁)。易疲劳、乏力、运动能力差多为本组患儿的早期非特异性表现；以跛行为首发症状者共12例，多表现为走路不稳，站立时双足不能并拢，多伴有臀部上翘(图1)，存在关节膨大14例，以关节活动受限为主要表现2例，表现为肘、髋关节活动受限。存在身材矮小者8例，2例在确诊前误诊为矮小症。
患儿均表现为双侧关节对称性受累，见表1。
进行性假性类风湿性发育不良14例患儿关节病变情况(例)
Arthropathy of 14 children with progressive pseudorheumatoid dysplasia(case)
进行性假性类风湿性发育不良14例患儿关节病变情况(例)
Arthropathy of 14 children with progressive pseudorheumatoid dysplasia(case)
| 关节 | 受累 | 活动受限 | 疼痛 | 膨大 |
|---|---|---|---|---|
| 掌指 | 14 | 7 | 1 | 13 |
| 近端指间 | 14 | 7 | 2 | 14 |
| 腕 | 7 | 6 | 2 | 6 |
| 肘 | 8 | 6 | 3 | 0 |
| 肩 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| 髋 | 14 | 14 | 1 | 0 |
| 膝 | 11 | 0 | 0 | 8 |
| 踝 | 5 | 3 | 0 | 4 |
| 足趾 | 3 | 0 | 0 | 3 |
| 颈椎 | 1 | 1 | 0 | － |
| 胸腰椎 | 13 | 8 | 0 | － |
注：－：无数据 －：no data
四肢关节：本组14例患儿均存在双手近端指间关节肿胀(图2)，食指及中指显著，其中存在手关节活动受限7例；膝关节受累11例，2例膝内翻、1例膝外翻，关节膨大8例，无明显关节肿胀、疼痛及活动受限。
髋关节：本组14例患儿均存在双髋关节活动受限，髋关节疼痛1例，无明显关节肿胀。12例患儿存在走路姿势异常，多表现为鸭步步态，关节查体均存在关节活动度异常及"4"字征阳性。
脊椎：本组14例患儿脊柱影像学检查均存在异常，其中有活动受限表现者8例，3例表现为脊柱侧弯、2例表现为胸椎后凸，1例表现为胸椎前突，1例表现为颈椎活动受限，均有腰背部不适感，无明显关节疼痛表现。
患儿均有关节活动部分障碍。关节受累个数为4～14个，平均9.20个。14例患儿均有髋关节活动受限表现，无明显髋关节疼痛，四肢关节以双手近端指间关节及掌指关节膨大为主要表现，其余关节的受累顺序依次为膝关节11例、肘关节8例、腕关节7例、踝关节5例、肩关节1例。脊柱主要表现为脊柱曲度改变8例；活动受限较轻，均为查体发现，共8例，以胸腰椎受累为主，共6例，颈部受累少见，仅1例。
患儿均行血常规、尿常规、粪常规、血生化、凝血6项、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白、类风湿因子、抗核抗体、抗核抗体谱、抗环瓜氨酸肽抗体、人类白细胞抗原B27(human leukocyte antigen B27，HLA-B27)抗体检查，均未见异常。
X线及CT检查：14例患儿影像学检查均存在异常，各部位X线检查均可见骨密度降低。长骨及手：干骺端明显膨大，其中以食指、中指掌指关节及近端指间关节远端受累显著(图3)。掌骨、指骨干骺端膨大14例、腕关节干骺端膨大7例、膝关节干骺端膨大8例；关节间隙狭窄6例，骨骺提前闭合及骨龄提前7例。骨盆平片表现为双髋关节间隙狭窄11例，股骨头骨骺扁平8例(图4A)，股骨颈变短2例、股骨头外移4例，关节面硬化、囊变、骨质破坏8例。脊柱：椎体普遍变扁，上下缘形态不规则、前上下缘可见骨质缺损，椎间隙变窄、中后部明显，椎弓根变短(图5)；颈椎受累1例，胸、腰椎受累13例。
磁共振成像：髋关节磁共振成像检查表现除X线片中所见的关节间隙狭窄、关节面硬化、囊变、股骨头骨骺扁平外，还可见关节腔积液，增强扫描可见滑膜增厚、强化，以及关节面下骨髓水肿改变(图4B、图4C)。
14例患儿均行基因检测，均发现CCN6(WISP3)基因突变，其中复合杂合突变10例，纯合突变4例。14例患儿共有9种基因突变表型，其中5例存在c.342T>G、c.667T>G，4例存在c.589＋2(IVS4)T>C，3例存在c.866dup，2例存在c.136C>T、c.624dupA。突变类型：错义突变10例、移码突变6例、无义突变4例、剪接突变4例。存在移码突变c.624dupA(p.C209Mfs*21)的2例患儿，起病年龄分别为11.0岁及11.5岁。14例患儿父母均为表型正常的基因突变携带者。
患儿确诊时平均病程4.46年(0.5～6.0年)。其中2例行肌肉活检，未见明显异常，诊断为骨软骨发育不良，行康复治疗3～6年。2例误诊为身材矮小症，生长激素治疗最长14个月。8例误诊为JIA，误诊最长时间达6年，其中5例接受非甾体抗炎药和甲氨蝶呤治疗6个月至3年，关节表现无改善。
2例患儿因关节疼痛，予非甾体抗炎药[双氯芬酸钠1 mg/(kg·d)]治疗，关节疼痛改善，1个月后停药。关节畸形及活动受限无效。
14例患儿平均随访6.08年(3个月至12年)。末次随访时平均年龄12.7岁(9～17岁)。10例病情缓慢进展，表现为受累关节增多、活动受限程度加重，1例生活学习基本正常，3例需要助步器协助步行，其中1例行膝关节翻修手术；无痊愈病例，无死亡病例。患儿目前均未接受特殊药物治疗。
将关节受累数目与起病年龄、确诊年龄、确诊时病程进行相关性分析显示，确诊时病程与关节受累数及关节活动受限数目呈正相关(r＝0.584、0.671；P＝0.007、0.002)。
WISP3基因突变是目前已知可导致PPRD的病因。WISP3基因位于6号染色体，编码Wnt-1可诱导分泌蛋白3(Wnt Ⅰ inducible signaling pathway protein 3，WISP3)，属于结缔组织生长因子信号通路蛋白家族[4]。WISP3编码蛋白参与软骨形成和软骨骨发育信号通路，对于骨骼生长、维持软骨内稳态具有重要作用[5,6]。本研究14例患儿均存在CCN6基因突变，其中c.166C>T尚未见文献报道，其余突变文献数据库已报道过与PPRD相关[7,8,9,10]。与其他先天性骨代谢疾病不同，PPRD患儿多于3～6岁起病，在出生最初几年不出现临床表现。随年龄增长，关节症状逐渐出现，并进行性加重，甚至残疾。文献报道，携带CCN6 c.624dupA变异的PPRD患者发病年龄更晚[11,12]。本组病例中，平均发病年龄6.12岁。携带CCN6 c．624dupA变异的2例患儿最晚出现关节症状，发病年龄分别为11.0、11.5岁。PPRD与JIA高发年龄大致相当。临床上，PPRD表现为关节膨大和关节肿胀相似。放射学上，PPRD重症患儿可以出现关节滑膜增厚、关节腔积液、骨质破坏，甚至股骨头坏死，最终导致残疾，与JIA引起的关节病变相似。以上是PPRD容易误诊为JIA，尤其易误诊为多关节型JIA的主要原因[13,14,15,16]。本组病例中，8例曾误诊为JIA，加用甲氨蝶呤等药物治疗。JIA的典型表现为关节肿胀、关节触痛、皮温增高等，可伴有发热及虹膜睫状体炎等，ESR、C反应蛋白、类风湿因子等增高。本组病例患儿关节病变重，但白细胞、C反应蛋白及ESR等炎症指标均正常。PPRD无上述指标升高是重要鉴别点。
PPRD患儿未成熟的软骨细胞处于高增生状态，关节软骨提前退化而导致全身各关节畸形、运动障碍。本研究结果显示，髋关节是最早出现、最常受累、病变最严重的受累关节。12例有走路姿势异常，其中影像学提示关节间隙变窄11例、骨质破坏8例、股骨颈变短2例、股骨头外移4例。髋关节病变是引起PPRD预后不良的主要原因。手部关节受累也较常见，多表现为近端指间关节受累，此后可逐渐累及远端指间关节。随着病情进展，膝、腕、肘等关节逐渐受累。膝关节受累表现为膝内翻或膝外翻。肩关节受累不常见。本组病例大小关节均可以受累，均表现为多关节受累，平均受累关节数9.20个。而且随着病程逐渐延长，PPRD累及关节数量逐渐增加。关节受累以活动受限为主，也可出现关节疼痛，与JIA表现相似，但关节疼痛较少见。PPRD较少出现关节肿胀，多表现为长骨远端骨膨大，轻症患者磁共振成像提示关节积液量少且无明显滑膜增厚[17]。
由于髋部、膝及脊柱的变化导致身材矮小，病初患儿身高多正常，但终身高通常低于P3[2,18]。本研究有8例患儿表现为身材矮小。重症JIA特别是多关节型JIA，可以累及全身多个关节炎，导致残疾，合并生长发育障碍，导致身材矮小。故PPRD和JIA临床表现相似很难鉴别。PPRD患儿多存在脊柱受累表现，本研究中8例患儿有脊柱活动受限，3例表现为脊柱侧弯、2例表现为胸椎后凸，1例表现为胸椎前突，1例表现为颈椎活动受限，而多关节型JIA患儿脊柱受累较少见。脊柱骨骺发育不良影像学表现为椎体边缘粗糙，前端变扁变尖，呈子弹头样改变是PPRD最典型的影像学改变，也是和JIA最重要的鉴别点。因此对于以步态异常起病、髋关节受累严重的患儿应注意鉴别PPRD，完善影像学检查，特别是脊柱正侧位X线片，并行基因检测。根据典型的放射学改变和基因检测结果，诊断PPRD并不困难。
PPRD对患儿智力、寿命无显著影响，但可对其运动功能及生活质量造成严重影响，最终致残。目前本病尚无特异性治疗，主要为对症和支持治疗。如患儿存在关节疼痛可用非甾体抗炎药缓解，其余治疗效果欠佳。部分单中心、小样本研究提示，补充维生素D及双膦酸盐对改善骨量减少表型PPRD可能有益[19,20]。本病可以配合物理治疗和康复训练，部分患者可行外科干预，如肢具治疗、关节成形术和关节置换等[21]。早期识别，避免误诊后使用不必要的免疫抑制剂，早期康复干预有助于改善本病预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
