1例31岁女性为减重自行皮下注射司美格鲁肽注射液（司美格鲁肽）。3个月后体检，心电图提示窦性心动过速，实验室检查示三碘甲状腺原氨酸（T3）2.75 nmol/L、甲状腺素（T4）199.86 nmol/L、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）11.31 pmol/L、游离甲状腺素（FT4）46.63 pmol/L、促甲状腺激素（TSH）<0.005 mU/L。考虑为司美格鲁肽导致的窦性心动过速和甲状腺功能亢进，停用该药，给予甲巯咪唑10 mg口服、2次/d和美托洛尔25 mg口服、2次/d。治疗1个月余，患者心电图正常，复查甲状腺功能：T3 1.79 nmol/L、T4 127.33 nmol/L、FT3 4.94 pmol/L、FT4 15.87 pmol/L、TSH<0.005 mU/L。但患者出现肝酶升高：丙氨酸转氨酶327 U/L、天冬氨酸转氨酶148 U/L、γ-谷氨酰转移酶123.4 U/L。停用甲巯咪唑和美托洛尔，给予水飞蓟宾140 mg口服、3次/d和双环醇50 mg、3次/d治疗。1个月余后，患者甲状腺功能和肝功能均恢复正常，停用水飞蓟宾和双环醇。之后多次复查甲状腺功能、肝功能和心电图，均正常。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患者女，31岁，因体检发现甲状腺功能亢进，于2022年9月1日就诊于航天中心医院内分泌科门诊。约3个月前，患者因肥胖（体重指数31.02 kg/m2）自行使用司美格鲁肽注射液（司美格鲁肽）。第1周患者皮下注射0.25 mg，2 d后追加0.25 mg；第2周始，用量为0.5 mg/周（6 d前为最后一次使用司美格鲁肽）。患者自诉注射司美格鲁肽1个月后，出现心跳加快，夜间明显，未重视。9 d前，患者体检发现心电图示窦性心动过速（心率100次/min），但运动平板试验阴性；甲状腺彩色超声检查提示甲状腺双侧叶回声欠均匀；实验室检查示三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）2.75 nmol/L（参考值：0.89~2.49 nmol/L），甲状腺素（thyroxine，T4）199.86 nmol/L（参考值：64.35~186.62 nmol/L），游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）11.31 pmol/L（参考值：2.76~6.45 pmol/L），游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）46.63 pmol/L（参考值：11.20~23.81 pmol/L），促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）<0.005 mU/L（参考值：0.35~5.10 mU/L）。患者既往无甲状腺疾病和心脏病病史；半年前体检时，心电图和甲状腺彩色超声检查无异常，甲状腺功能正常[T3 1.59 nmol/L，T4 99.81 nmol/L，FT3 4.91 pmol/L，FT4 16.25 pmol/L，TSH 1.34 mU/L，甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin，TGAb）<0.90 kU/L（参考值：≤4 kU/L），甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）0.32 kU/L（参考值：≤9 kU/L）]。家族史无特殊，无吸烟及饮酒史，无食物和药物过敏史。
门诊体检：甲状腺Ⅰ度肿大，余无异常。实验室检查：促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）2.53 U/L（参考值：≤1.90 U/L），超敏C反应蛋白9.17 mg/L（参考值：≤8.00 mg/L），红细胞沉降率及肝功能检查均无异常。诊断为甲状腺功能亢进症。嘱停用司美格鲁肽，进食低碘高纤维素和高蛋白。给予甲巯咪唑10 mg口服、2次/d和美托洛尔25 mg口服、2次/d治疗。1个月后复诊，心电图正常，实验室检查：T3 1.79 nmol/L，T4 127.33 nmol/L，FT3 4.94 pmol/L，FT4 15.87 pmol/L，TSH<0.005 mU/L。但患者肝酶升高，包括丙氨酸转氨酶327 U/L（参考值：7~40 U/L），天冬氨酸转氨酶148 U/L（参考值：13~35 U/L），γ-谷氨酰转移酶123.4 U/L（参考值：7.0~45.0 U/L）。遂停用甲巯咪唑和美托洛尔，给予水飞蓟宾（140 mg口服、3次/d）联合双环醇（50 mg口服、3次/d）。治疗1个月余后，复查甲状腺功能：T3 1.60 nmol/L，T4 122.18 nmol/L，FT3 4.48 pmol/L，FT4 15.31 pmol/L，TSH 0.83 mU/L，TGAb<0.90 kU/L，TPOAb<0.25 kU/L，TRAb 1.50 U/L；肝功能正常；停用水飞蓟宾和双环醇。之后多次复查甲状腺功能、肝功能和心电图，均正常。次年甲状腺彩色超声复查提示甲状腺双侧叶回声欠均匀，甲状腺左侧叶囊性结节（0.2 cm×0.1 cm），TI-RADS分级为2级（良性病变）。
本例患者因肥胖自行使用司美格鲁肽，3个月后发现窦性心动过速和甲状腺功能亢进。停用司美格鲁肽，给予美托洛尔和甲巯咪唑治疗，心率和甲状腺功能恢复正常。患者既往体检结果示甲状腺功能正常，甲状腺彩色超声检查未见明显异常，可排除原患疾病影响。司美格鲁肽药品说明书提示该药有心率升高不良反应，但未提及甲状腺功能亢进。根据Naranjo评估量表[1]，本例患者评分为6分（很可能）；根据《药品不良反应报告和监测工作手册》[2]中药物不良反应评价方法，本例甲状腺功能亢进与司美格鲁肽的关联性评价为很可能。患者出现甲状腺功能亢进后给予甲巯咪唑治疗1个月，继而出现ALT、AST、GGT升高，停药并予保肝治疗1个月余，肝功能恢复正常。甲巯咪唑药品说明书及文献报道均提示其有致肝损伤及肝酶升高不良反应，考虑本例患者出现的肝功能异常与甲巯咪唑有关。
药源性甲状腺疾病是指应用某些药物后引起的甲状腺疾病，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺肿以及亚临床甲状腺疾病等[3,4]。涉及药物有胺碘酮、干扰素α、白细胞介素2等免疫调节剂，酪氨酸激酶抑制剂，锂剂，糖皮质激素，雌激素、生长抑素类似物，多巴胺及其激动剂等[3,5,6]。这些药物可通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴调控机制，也可通过甲状腺激素合成、转运、分泌及代谢等环节，导致甲状腺功能变化[7]。
司美格鲁肽是新型长效胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1）受体激动剂，主要通过激动GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降低血糖的作用，用于治疗2型糖尿病[8]。此外，司美格鲁肽可以通过抑制食欲减少能量摄入，改变食物偏好，延缓胃排空增加饱腹感等机制发挥降低体重的作用[9,10]。2021年6月，美国FDA正式批准司美格鲁肽用于肥胖或超重成年人的长期体重管理[11]，但我国尚未批准其减重适应证。
查阅司美格鲁肽说明书及文献报道，目前该药的甲状腺相关不良反应均集中在甲状腺C细胞癌，尚无导致甲状腺功能亢进不良反应的报道[12]。Byrd等[13]研究司美格鲁肽对啮齿动物GLP-1受体激动剂的慢性毒性和致癌性，发现其可致甲状腺C细胞增殖。Bezin等[14]的研究显示，与不使用GLP-1受体激动剂类药物的患者相比，使用该药1~3年或>3年的患者甲状腺癌发生率更高[风险比（hazard ratio，HR）=1.58，95%CI：1.27~1.95]，甲状腺髓样癌的发生率也更高（HR=1.78，95%CI：1.04~3.05）。美国FDA针对司美格鲁肽发布黑框警告：在啮齿类动物中，司美格鲁肽可引起甲状腺C细胞肿瘤。虽然目前尚不清楚司美格鲁肽能否导致人类甲状腺C细胞肿瘤，但该药禁用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者[15]。本例患者无2型糖尿病史，体重指数>30 kg/m2，无肥胖并发症，自行使用司美格鲁肽减重1个月后出现心率快，3个月时体检发现窦性心动过速、甲状腺功能亢进和甲状腺双侧叶回声欠均匀。患者出现的窦性心动过速和甲状腺功能亢进与使用司美格鲁肽有时间相关性，但亦不除外上述2种不良反应与说明书提及的甲状腺C细胞肿瘤有关。甲状腺C细胞肿瘤的诊断方法一般是对孤立性甲状腺结节或多结节甲状腺肿中的主要结节行细针抽吸活检（fine-needle aspiration，FNA）。FNA的敏感性为50%~80%，若联合降钙素免疫细胞化学染色则敏感性更高[16,17]。该患者使用司美格鲁肽3个月后的超声检查提示甲状腺双侧叶回声欠均匀、无结节、无实体瘤，故未行甲状腺C细胞肿瘤筛查。
本例提示，司美格鲁肽是一种具有严格适应证的药物，需要在医师指导下规范使用，减重者切勿盲目跟风将其当作"减肥神药"。该药在美国获准减重适应证不足3年，美国FDA曾发出警告，称司美格鲁肽有2项严重不良反应：一是与其他药物并用后出现低血糖；二是胃肠道梗阻。因此，应权衡用药获益和风险谨慎使用，定期监测甲状腺功能。
所有作者均声明不存在利益冲突
