综述
消化内镜技术评估溃疡性结肠炎黏膜愈合的研究进展
中华炎性肠病杂志(中英文), 2024,08(3) : 230-237. DOI: 10.3760/cma.j.cn101480-20231029-00046
摘要

黏膜愈合逐渐成为溃疡性结肠炎(UC)的治疗终点,与患者预后相关。不同内镜技术可不同程度地反映黏膜愈合情况,表现出对肠道炎症水平、疾病严重程度及患者预后的不同预测。本文综述了白光内镜、染色内镜、自体荧光成像、人工智能结合内镜等技术的研究进展,以供参考。

引用本文: 卢怡璇, 程妍, 刘欣, 等.  消化内镜技术评估溃疡性结肠炎黏膜愈合的研究进展 [J] . 中华炎性肠病杂志(中英文), 2024, 08(3) : 230-237. DOI: 10.3760/cma.j.cn101480-20231029-00046.
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溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性非特异性肠道炎性疾病,目前尚无治愈性措施。随着研究不断深入,黏膜愈合已成为达标治疗的可靠终点,达到黏膜愈合的患者可呈现更低的住院率、手术率,同时保持持续的临床缓解,与临床预后相关[1]。消化内镜技术能不同程度地显示肠道黏膜细节,评估黏膜炎症水平,判断疾病严重程度及预测预后。白光成像是目前评价黏膜愈合最广泛的传统内镜技术,但有其局限性。电子染色及放大内镜对结肠黏膜隐窝和血管结构的表现与组织病理变化有较高一致性,可更好地评价轻度活动期或缓解期UC的炎症程度并预测复发。新研发的各种内镜技术通过非侵入手段可准确或全程反映黏膜微小形态学改变,对UC黏膜愈合评价提供更便利条件。搭载不同内镜的人工智能技术相较传统内镜医师具有快速、准确、客观的优势,发展前景良好。本综述回顾了不断革新的消化内镜技术在UC黏膜愈合中的应用现状并提出其未来可能的发展前景。

一、黏膜愈合的定义

1955年Truelove和Witts[2]首次提出患者临床症状与内镜下结果的不一致性,指出黏膜愈合作为UC治疗目标的应用前景。随后,更多证据表明黏膜愈合与降低患者住院率[3]、复发率[4]、手术率及改善长期预后[5,6]显著相关。然而,UC的黏膜愈合一直无确切定义。2007年国际炎症性肠病研究组织将黏膜愈合定义为所有可见节段无脆性、出血、糜烂和溃疡[7],但无明确客观的评分标准。目前UC常用的内镜严重程度评分主要包括Mayo内镜评分(Mayo endoscopic score,MES)和溃疡性结肠炎内镜下严重程度指数(ulcerative colitis endoscopic index of severity,UCEIS)。MES评分参数相对简单,临床上简便实用,但部分定义不够精确,有一定主观性。UCEIS按不同程度评分,定义清晰,能较准确地反映病情程度,也被证明可以减少观察者之间的差异。UCEIS评分不仅表现出与组织学的良好相关性,而且较MES能更好反映黏膜愈合的早期阶段变化,反映临床结局与中远期预后[8]。2015年STRIDE共识中将MES≤1分作为评价黏膜愈合的标准[9,10]。但有研究者发现MES = 1分的UC患者复发率显著高于MES = 0分患者[11,12]。因此,在2021年更新的STRIDE-Ⅱ共识中将黏膜愈合定义为MES = 0分或UCEIS≤1分。一项真实世界的回顾队列研究发现MES = 0分与持续临床缓解、较低炎症水平及非激素使用相关[13]

二、各种内镜技术在UC黏膜愈合中的使用情况
(一)白光内镜

白光内镜下可清晰观察黏膜是否光滑、有无出血、糜烂及溃疡,对于白色瘢痕也有清晰的显示(图1),是目前评价黏膜愈合最广泛应用的传统内镜技术。高清白光成像将图像像素提高至200万且镜头视角由130°增至170°[14],对黏膜的显示更加清楚,该技术已被普遍应用。目前应用的MES及UCEIS评分都是基于白光内镜的评分体系,但对于较小范围的血管纹理模糊、红斑及点状糜烂可能存在显示效果欠佳的情况,从而导致主观性内镜评分偏低。

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图1
肠道黏膜无瘢痕愈合、轻微瘢痕愈合、瘢痕愈合的白光内镜图
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图1
肠道黏膜无瘢痕愈合、轻微瘢痕愈合、瘢痕愈合的白光内镜图
(二)电子染色内镜

电子染色内镜是一种图像增强内镜,具有较强的成像质量,可显示黏膜细微结构包括腺管、隐窝及表面血管形态[15,16],是一种广泛应用于临床的技术。电子染色内镜下结肠黏膜表现与组织病理变化具有较高一致性,因而可一定程度上实现在体黏膜组织学评价,相较于白光内镜能更好地反映UC尤其是轻度或缓解期UC炎症程度并预测UC复发[17]。其主要包括窄带成像、蓝光成像及联动成像、智能分光比色、iScan、光学增强及其他染色技术。

1.窄带成像:

窄带成像技术是由日本Olympus公司开发,与放大技术结合后同时表现黏膜血管模式(mucosal vessel pattern,MVP)及黏膜表面结构,较白光内镜更精细体现黏膜细节。UC活动性炎症与黏膜愈合在白光与窄带成像下的对比表现见图2。基于更多镜下细节的窄带成像评价结果与组织学具有显著一致性,尤其在缓解期UC患者中较白光内镜具有优势[18,19]。Esaki等[20]发现炎性细胞浸润、杯状细胞损耗、隐窝破坏及基底浆细胞增多程度在不同MVP等级中具有显著性差异。Hiyama等[21]利用窄带成像-放大技术可清楚观察集合淋巴结(Payer′s patches,PPs)为被纤毛包围的隆起,UC患者PPs区血管分支显著增多,伴迂曲及扩张;在缓解期UC患者中,上述改变是UC复发的潜在危险因素。Sasanuma等[22]提出血管(blood vessel,BV)评分,根据血管形态分为蜂窝状血管(BV-H)、枯枝样血管(BV-BB)、藤状血管(BV-V),各组患者黏膜组织学表现有显著差异。窄带成像与组织学的良好一致性使其可更全面反映UC黏膜愈合情况并预测UC复发[23],但也有少量报道称其结果与临床及内镜下复发无关[24],结论尚需更多大型多中心研究证实。

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图2
溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜和窄带成像图
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图2
溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜和窄带成像图
2.蓝光成像及联动成像:

蓝光成像及联动成像技术是由日本Fujifilm公司开发的第2代电子染色技术。蓝光成像与窄带成像相似,对黏膜表面结构及微血管的表现力更强,一定程度上可反映黏膜炎症水平,但其较窄带成像或白光内镜是否具有优越性尚缺乏临床证据,且在评价UC黏膜愈合中的应用不及前两者广泛。联动成像对黏膜颜色细微差异的识别能力更强,使其相较白光内镜可更好观察黏膜表面结构、炎症细胞浸润,并能更准确预测UC的远期预后。UC活动性炎症与黏膜愈合在白光、蓝光成像及联动成像下的对比表现见图3。Takagi等[25]将26例MES = 0分患者按联动成像镜下黏膜有无红色分组,有红色组无复发率显著低于无红色组(52.9%比100%,P = 0.018)。Matsumoto等[26]使用MES、UCEIS、联动成像评分分别评价患者镜下表现,发现基于联动成像的分组可反映炎症细胞黏膜浸润程度,组间组织学评分具有显著差异,而应用MES或UCEIS评分则无上述差异。相较于白光内镜,联动成像观察者间差异更小,且专家与非专家间观察结果一致性高[27]。这表明其降低了对操作者的要求,是一种更易使用的内镜工具。数字化处理联动成像图片后设计的联动成像指数与联动成像分级及组织病理分级有显著一致性,成为客观体现黏膜炎症水平的潜力指标。

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图3
溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜、蓝光成像与联动成像图
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图3
溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜、蓝光成像与联动成像图
3.智能分光比色:

该技术是由日本Fujifilm公司研发的第1代电子染色技术。相较白光内镜,智能分光比色在息肉性病变的检出率与窄带成像无明显差异[28],其观察黏膜时,也能更清楚显示黏膜腺管开口分型及黏膜血管结构(灵敏度:89.9%比76.4%,P = 0.006;特异度:73.8%比65.6%,P = 0.370),高倍放大后效果更优(灵敏度:96.6%比84.3%,P = 0.027;特异度:80.3%比64.0%,P = 0.060)[29,30]。理论上,智能分光比色也可帮助评估UC的黏膜炎症情况,但其对UC黏膜愈合的评估尚未见文献报道,这可能与第2代染色技术蓝光成像及联动成像的出现有关。

4.iScan和光学增强:

iScan及光学增强是由日本Pentax公司开发。iScan的3种增强模式可单用或联用观察黏膜细节、微血管与周围毛细血管网络,确定黏膜损伤界限。良好的黏膜表面结构及毛细血管模式表现力使iScan较白光内镜更客观全面地反映黏膜及血管结构,区分MES = 0分与1分的细微差别;其观察结果与各组织学评分均有较好相关性,进而可用来预测UC患者预后。Iacucci等[31]发现iScan与范围-慢性度-活动度-其他表现评分(ECAP)联用可同时体现黏膜急慢性炎症组织表现,较其他组织学评分更具优势。同时,iScan较白光内镜显示出观察者间更好的一致性(κ = 0.79 ~ 0.91)[32,33],从而能更客观评价UC活动度及范围[34]。光学增强电子染色能够清晰呈现病变细节,其中光学增强1是对黏膜表面血管进行强调模式,光学增强2是在第一模式的基础上增强了红光,更利于观察炎症。UC活动性炎症与黏膜愈合在白光内镜、光学增强下的对比表现见图4。光学增强技术能更清晰显示黏膜形态,从而发现MES = 0分患者的微小黏膜改变,对UC组织学预测的准确性达80%[35]。最早的帕丁顿国际虚拟染色内镜评分(Paddington international virtual chromoendoscopy score,PICaSSO)评分便是基于iScan-光学增强平台开发的。PICaSSO评分是一种可更准确评价UC镜下表现、预测患者预后的内镜评分系统[36,37]

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图4
溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜和光学增强图
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溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜和光学增强图
5.其他染色技术:

国产消化内镜近年来发展迅速,同样具备各种图像增强模式,但目前关于其在UC黏膜愈合中的应用研究较少,且多为单中心小样本研究。聚谱成像和光电复合染色成像(variable intelligent staining technology,VIST)是国内开立公司开发的新型内镜技术,在胃癌癌前病变及结肠小息肉诊断中表现出一定优势。一项小样本(12例)临床试验报道,聚谱成像较白光内镜可提高黏膜微小炎性病变的检出率,对UC疾病活动度及组织学表现的预测效果更佳[38]。UC活动性炎症与黏膜愈合在白光内镜、聚谱成像及VIST下的对比表现见图5。复合分光染色(compound band imaging,CBI)由国内澳华公司开发,有报道CBI相较白光内镜能显著提高UC患者隐匿性黏膜糜烂的发现率[39],但目前报道较少且样本量较小。UC活动性炎症与黏膜愈合在白光内镜和CBI下的对比表现见图6

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图5
溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜、聚谱成像与光电复合染色成像(VIST)图
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图5
溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜、聚谱成像与光电复合染色成像(VIST)图
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图6
溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜、复合分光染色(CBI)图
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图6
溃疡性结肠炎活动性炎症与黏膜愈合的白光内镜、复合分光染色(CBI)图
(三)自体荧光成像

自体荧光成像通过激发内源性组织荧光团产生自发荧光后处理产生的伪彩可评估黏膜炎症水平[40]。自体荧光成像结果数字化后得到的F指数可客观评价UC黏膜炎症水平。将截断值定为0.900时,F指数对UC组织炎症水平评价的准确性达84.7%,显著高于染色内镜。自体荧光成像是一种操作性较强、可评价UC患者黏膜血管结构及严重程度的内镜技术,但目前临床应用有限,尚不能明确其临床价值。

(四)细胞内镜

细胞内镜可评价UC活动度,预测复发。Bessho等[41]根据细胞内镜下腺窝形状、相邻腺窝距离与表面微血管形态设计了细胞内镜评分(endocytoscopy score,ECSS),ECCS结果一致性良好,在UC中被证明与组织学显著相关[42,43]。但细胞内镜仅可观察表层细胞,对深层的炎性细胞浸润缺乏判断,同时依赖染料及较为复杂的肠道准备,因此其在UC黏膜愈合中的应用受限。

(五)共聚焦激光显微内镜

共聚焦激光显微内镜是唯一一种可在体评估黏膜屏障功能的内镜技术,较白光内镜可实时显示黏膜组织病理形态,反映黏膜功能改变。镜下结果与活检结果具有显著相关性[44,45,46]。Li等[44]对比73例UC患者的内镜结果发现,白光内镜黏膜正常的患者半数以上组织学显示为急性炎症,而共聚焦激光显微内镜下正常或慢性炎症患者均无组织学急性炎症。这说明共聚焦激光显微内镜对轻微炎症具有更优的表现力。另外,该技术对黏膜细节的显示可更好反映UC严重程度[47,48,49]。注入静脉造影剂后,黏膜上皮细胞缺损导致荧光素渗漏,使共聚焦激光显微内镜可实时、在体评价黏膜屏障功能,在UC的黏膜愈合中独具优势,可能会成为更全面的评价UC愈合的方法。

(六)结肠胶囊内镜

结肠胶囊内镜由美敦力及GIVN同时独立研制,在UC中的应用近年受到研究者关注。第1代结肠胶囊内镜(CCE-1)与传统内镜相比优势并不明显。Meister等[50]报道相较普通结肠镜,CCE-1对黏膜细节的表现力更弱,且存在内镜排出不良的风险,故建议将普通结肠镜作为UC患者肠道炎症水平评估的首选方法。第2代结肠胶囊内镜(CCE-2)相较CCE-1为观察者提供更大视角与更多图像,对UC黏膜炎症水平的表现力与传统结肠镜相近,且有较高的观察者间及观察者内部一致性[51,52,53]。Shi等[54]的研究显示CCE-2检测黏膜炎症的敏感性、特异性高达97%、94%,能为内镜医生提供较为可信的检查结果。结肠胶囊内镜黏膜表现能力与传统内镜相近且患者接受度高,但尚不可评价组织学改变,未来如能进一步优化,借助其无创性优势,可能会成为一个较好的黏膜愈合评价方法。

(七)人工智能

人工智能指的是在最少人工干预情况下用计算机模拟智能,深度学习是其重要分支。计算机通过卷积网络等算法识别并确定规律,经过不断学习反馈完善,最终成为能在特定领域形成决策的模拟智能[55]。人工智能已应用于多种临床实践,对黏膜愈合的判断及预测也在近年取得进展。通过分析白光内镜所得图片,人工智能可帮助高效准确判断UC严重程度,判断是否达到黏膜愈合。Ozawa等[56]利用Google Net设计的计算机辅助诊断(CAD)系统可辨别MES = 0分、1分及>1分患者。人工智能还可较为准确地通过内镜表现评价患者组织病理学。不同内镜技术下研发的程序,如基于结肠胶囊内镜的ResNet50[57]、基于细胞内镜-窄带成像的系统[58,59]、基于iScan的PICaSSO组织学缓解指数(PHRI)[33]等,兼具内镜技术与人工智能优点,能够简单快速客观地评估黏膜愈合。人工智能具有快速、客观、准确、可重复性的特点,明显优于白光内镜及图像增强内镜,与不同类型内镜技术的结合还可更高效可靠地预测黏膜愈合,可能是未来发展的方向。

三、组织学愈合与黏膜愈合

多项证据提示组织学愈合可作为内镜下黏膜愈合的补充。Christensen等[60]报道UC患者的内镜下黏膜表现与组织学表现仅有中度一致性,低复发率与组织学正常化显著相关,与镜下黏膜愈合相关性不强。特别在MES = 1分人群中,结果尤其显著[61,62]。Bryant等[3]经过6年随访发现组织学愈合可预测患者激素使用及再入院率,内镜下黏膜愈合则不然。尽管深具前景,组织学愈合目前并未被国际炎症性肠病组织ECCO、IOIBD等纳入UC治疗目标,主要因为评分系统有效性有待验证,活检数量、部位等操作细节仍需进一步明确[63]

四、总结与展望

随着治疗不断深入,黏膜愈合逐渐成为UC理想的治疗终点。但黏膜愈合的定义尚未明确,组织学愈合是否纳入黏膜愈合的内涵,尚需要更多研究论证。白光内镜是目前评价UC黏膜愈合最常用的内镜技术。染色内镜可更好反映轻度或缓解期UC炎症程度并预测UC复发。新型的内镜技术中,自体荧光成像能更客观呈现黏膜组织形态;细胞内镜实现更高精度的组织形态呈现;共聚焦激光显微内镜将实时黏膜功能评价变为可能,但对技术、成本等的更高要求限制了其在UC黏膜愈合中的临床应用。最新的结肠胶囊内镜技术在保证与白光内镜相近的黏膜炎症表现力的基础上提高了患者接受程度,对UC严重程度及复发预测的应用尚需技术优化。这些技术与人工智能的联用将在未来提供更高效可靠的诊断方法。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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