克罗恩病（CD）肠道纤维化是临床治疗的难题，对患者及其家庭以及社会产生了重大负担。本文探讨肠道纤维化的组织病理学和病理生理学变化，详细总结相关现象和过程。此外，还讨论肠道纤维化的检测和评估方法，包括影像学检查、病理学检查以及血清标志物的应用。最后，对CD肠道纤维化的治疗策略和所面临的挑战进行了深入探讨，为CD的进一步研究和治疗提供重要参考。
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克罗恩病（Crohn′s disease，CD）是一种慢性、非特异性的炎性肠病，影响全球数百万人的生活质量[1]。据统计，欧美地区的CD患病率为200 ~ 300/10万人，而在亚洲、非洲和南美地区，随着工业化和生活方式的改变，发病率正在迅速增加[2]。CD以全层肠壁炎症为病理特征，并在临床上表现出诸如狭窄、穿孔和肠道纤维化等并发症[3]。这些并发症的发生极大地增加了CD对患者的生活影响和医疗保健系统的负担。肠道纤维化是CD并发症中最常见的一种，30% ~ 50% CD患者在诊断后的10年内会发展为肠道纤维化。
尽管我们对肠道纤维化有一定的了解，但确切机制尚未完全揭示，有效的防止和逆转肠道纤维化的治疗手段也十分匮乏。本综述探讨CD肠道纤维化的研究进展，阐明各种细胞和信号通路在CD肠道纤维化中的作用。
肠道纤维化是CD患者狭窄和手术需求的主要驱动因素，表现为细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的积累，主要是由于肌纤维母细胞活动的改变所致。最近的研究揭示肠道纤维化是一个复杂的过程，涉及多种细胞类型和分子信号通路。在CD患者的肠道中，持续的炎症反应和再生过程导致了肠壁细胞ECM过度积累，最终导致肠道纤维化。然而，这一过程并非简单的线性过程，而是涉及到炎症、细胞死亡、细胞增殖、ECM积累和重塑等多个相互关联的过程。
CD肠道纤维化是一种系统性病理生理过程，主要特征是肠壁各层的ECM和细胞组成发生改变，尤其在肠黏膜下层表现为富含胶原的ECM和间质样细胞数量的过度积累。这一过程涉及多种复杂的发病机制，包括现有局部成纤维细胞的增殖、上皮到间质细胞的转变（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、骨髓来源成纤维细胞的招募和分化，以及黏膜下层内的内皮到间质细胞的转变（endothelial-mesenchymal transition，EndMT）。尽管传统上认为纤维化是由炎症触发的缓慢、不可逆的机制，但近年研究表明炎症在纤维化的进展中起的作用相对较小，纤维化更可能是一个主动、独立且自我维持的状态[4]。除炎症因素外，其他独立的细胞或分子因素也可能促进纤维化，使得肠道纤维化的情况比其他器官更为复杂。在组织学上，肠道纤维化主要表现为黏膜下层的收缩和胶原蛋白的过度积累，以及平滑肌细胞的过度增生或肥大，这是导致肠壁增厚的主要因素。由于这种组织学改变，肠道结构硬化，失去原本的柔韧性，从而影响肠道的蠕动和消化吸收功能，使得CD患者预后不良[5]。
肌成纤维细胞在CD肠道纤维化中扮演关键的调控角色[6]。这些细胞通过表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）被鉴定出来，它们在正常组织修复中发挥重要作用，但在CD的环境中变得异常活跃，导致ECM过度积累。这些肌成纤维细胞可能源自多个不同的前体细胞，包括原位的肌纤维细胞、通过EMT的上皮细胞以及来源于骨髓的纤维细胞。
巨噬细胞通过产生促进纤维化的细胞因子如TGF-β和PDGF，驱动肌成纤维细胞激活和ECM沉积，从而促进CD的纤维化进程[7,8]。它们还参与从循环中招募纤维细胞，并促使局部纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。Lis-López等[9]发现，肠道纤维化的CD患者，其肠道中M2型CD206+巨噬细胞显著增加，M2型CD206+的巨噬细胞被认为可以分泌更多的TGF-β，从而加重肠道纤维化的进展。
纤维细胞既表现出造血细胞特性又表现出纤维细胞特性的循环细胞，可以迁移到组织受伤的地方，分化为肌成纤维细胞，并参与ECM的沉积[10]。纤维细胞是结构形成的主要效应细胞，特别是成纤维细胞和肌成纤维细胞。它们通过产生胶原蛋白来增强新形成的基质，并参与收缩过程。纤维细胞通过合成胶原蛋白、增殖、细胞相互作用和纤维收缩等方式参与CD的肠道纤维化发展过程[11]。
TGF-β通过与其细胞表面受体结合，触发Smad蛋白的磷酸化。被激活的Smad蛋白转移到细胞核调控靶基因的表达，包括多种胶原蛋白和其他ECM成分[16]。经典的TGF-β/Smad信号通路被认为是纤维化进程的核心调节者。此外，TGF-β还可以通过非Smad信号通路，如MAPK和PI3K/AKT通路，进一步促进肌成纤维细胞的激活和ECM的积累[17]。在CD中，已有报道证实，炎症和免疫反应会增加TGF-β及其受体的产生，从而激活TGF-β/Smad通路和相关非Smad通路[18]。由此可见，TGF-β/Smad通路在CD患者的肠道纤维中起到了重要作用。
Wnt蛋白通过与Frizzled受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）相结合，能激活Dishevelled蛋白。这一过程进一步阻断了β-catenin的降解，使其稳定并激活目标基因的表达，从而促进肌成纤维细胞的活化和增殖[19]。Lewis等[20]研究发现，在CD中，Wnt蛋白的产生增加，从而激活Wnt/β-catenin通路，导致更多胶原蛋白的产生，从而加重CD患者肠道纤维化的进展。
血小板源型生长因子（PDGF）通过与PDGF受体结合，激活受体的酪氨酸激酶活性，进一步激活多种信号通路（RAS-MAPK、PI3K-AKT和PLC-PKC等），从而推动成纤维细胞的增殖、迁移和ECM的产生[21]。此外，Distler等[22]报道指出，PDGF还可以通过调控TGF-β的表达量从而参与CD纤维化的进程。但目前尚未有PDGF通路在CD患者肠道中参与肠道纤维化的相关报道。
一些细胞因子和趋化因子，如IFN-γ、IL-6和IL-21，可以通过激活JAK-STAT通路，促进肠道纤维化的发展。具体来说，这些因子与其细胞表面受体结合，激活JAK蛋白，进一步激活STAT蛋白。被激活的STAT蛋白会转移到细胞核，调控靶基因的表达，推动成纤维细胞的活化和ECM的积累[23]。在CD中，一些炎性细胞因子和趋化因子的水平可能会升高，这些因子可激活JAK-STAT通路。截止到目前，尚未有关于JAK-STAT通路在CD肠道纤维化中发挥确切作用的研究。
Notch受体在接受到配体Jagged或Delta的结合信号后，会经历一系列的蛋白酶切割，释放出Notch内质膜碎片（NICD）。NICD进入细胞核，与RBPJ蛋白和MAML蛋白形成复合物，激活靶基因表达，这其中包括多种成纤维细胞的活化和ECM的积累相关基因[24]。在CD中，Notch受体表达可能会增加，从而导致Notch信号通路激活[25]。但尚未有关于Notch通路在CD肠道纤维化中发挥确切作用的研究。
NF-κB是炎症反应中的主要调控因子，它在接受到多种炎症信号，如TNF-α、IL-1和TLR配体的刺激后，会被激活并进入细胞核，激活靶基因的表达，进一步推动免疫细胞的激活和成纤维细胞的活化。而IL-13通过与IL-13Rα1和IL-4Rα结合，激活JAK-STAT通路，也能促进成纤维细胞的活化和ECM的积累。在CD中，炎症和免疫反应会导致许多信号通路的激活，如NF-κB通路和JAK-STAT通路。最近研究报道，IL-33可以通过激活Th2细胞从而加重CD患者肠道纤维化；IL-36可以诱导肌成纤维细胞的聚集与活化，进而加重CD患者肠道纤维化的进程[26]。
CD的主要治疗目标是通过控制局部和全身性的炎症反应，减缓病变的进展和纤维化过程。为实现这一目标，传统治疗方式通常采用多种药物治疗策略，包括氨基水杨酸、糖皮质激素以及抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α生物制剂。在特定的高度活跃或难治性病例中，免疫抑制剂也可能被短期采用作为治疗手段。然而部分患者依旧会经历肠道纤维化，因此，探索针对肠道纤维化的新药物干预措施显得尤为重要。
一些新型的抗纤维化药物正在进行研究和试验，包括tranilast、pirfenidone等。在tranilast预防肠道纤维化的临床试验中，纳入24例存在非症状性肠道狭窄的CD患者，在1400 d的观察中，与对照组相比，tranilast显著延后了需要使用球囊扩张肠道的时间[27]。Pirfenidone被证实可以抑制人类结肠原代成纤维细胞增殖，并抑制胶原I的产生从而减轻肠道纤维化[28]。这些药物主要通过抑制肌成纤维细胞的增殖和分化，以及降低细胞外基质的合成和积累，从而达到抑制纤维化的目的。在动物模型和小规模的临床试验中，这些药物已经显示出一定的抗纤维化效果，但还需要更大规模的临床试验来验证其安全性和有效性。
基因治疗作为一种新兴治疗策略，在CD相关肠道纤维化中具有潜在应用价值。该疗法通过精准调控如TGF-β、PDGF等关键基因的表达，能够对肌成纤维细胞的活性进行调节，进而降低或减缓纤维化的进程[29]。然而，该疗法在CD肠道纤维化治疗中的应用还面临一系列问题和挑战。首先，如何确保基因编辑工具精准、高效地送达目标细胞是一个关键问题。其次，长期的基因调控可能带来不可预见的不良反应，包括但不限于潜在的肿瘤形成风险。最后，基因治疗的成本效益和可行性也需要进一步的临床研究来证明。因此，虽然基因治疗在理论上具有显著的治疗潜力，但其在CD肠道纤维化治疗中的广泛应用还需进一步的基础和临床研究来支持。
干细胞治疗也是一个新兴的治疗方法，它通过将干细胞（如间充质干细胞）移植到病变区域，借助其分化和修复能力，来修复受损的肠道组织，从而达到逆转纤维化的目的[30]。研究发现骨髓来源的干细胞减轻了TNBS诱导的结肠炎小鼠模型中的肠道纤维化程度[31]。亦有研究发现，骨髓来源的干细胞可以通过下调ECM生成速度从而减缓纤维发生的速度[32]。虽然在实验室和临床试验中，干细胞治疗已经显示出了一定的效果，但还需要进一步研究以解决一些问题，如干细胞的来源、移植方式、患者安全等。
CD相关的肠道纤维化是一个复杂且通常难以逆转的过程，涉及多种细胞类型和分子机制。尽管近年研究取得了一定进展，但仍存在诸多挑战。在诊断和治疗CD肠道纤维化方面，现有的生物标志物和成像技术准确性和可靠性尚需验证，而现有的药物和手术治疗效果有限且可能有不良反应。随着科研的深入和新技术的出现，对CD肠道纤维化的理解逐渐加深，为开发更有效的诊断和治疗方法提供了机会。因此，尽管CD肠道纤维化是个棘手挑战，但有望通过未来的研究和创新治疗策略改善病症管理和预后，提升患者生活质量。
所有作者均声明不存在利益冲突
