高眼压症是指眼压升高但未引起青光眼性视神经改变或视野损伤的一种状态，在40岁以上人群中的患病率高达4%~10%。美国高眼压症治疗研究（OHTS）指出，高眼压症患者的原发性开角型青光眼（POAG）发病率逐年上升，因此有必要对其进行长期随访。本文详述了高眼压症进展为POAG的五大基本危险因素，包括年龄、眼压、垂直杯盘比、视野模式标准差和中央角膜厚度，并介绍了其他潜在危险因素，如眼压的长期波动、双眼眼压及视野的不对称性、视盘的结构内表型及视盘出血。根据危险因素可预测高眼压症进展为POAG的风险，不同风险的患者开始治疗的时机和随访时间间隔不同，风险大者应更早开始预防性治疗，且随访间隔时间较短。药物治疗和选择性激光小梁成形术（SLT）均可作为高眼压症的初始治疗方式。结合循证医学研究证据和个体化评估治疗，可更有效地提高高眼压症的临床诊疗水平。
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青光眼是导致不可逆性眼盲的首要原因［1］，预计2040年全球青光眼患者将增长至1.118亿人［2］，原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）是其主要亚型［3］。高眼压是青光眼发生和发展的主要危险因素，也是目前唯一可干预的危险因素［4］。眼压每升高1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），青光眼的发生率将增加12%［5］。若仅有眼压升高而无青光眼性视神经损伤或视野缺损，则称之为高眼压症，该群体更易发生POAG［5］。然而，并不是所有高眼压症患者都会发展为POAG，通过长期眼压监测和及时治疗，可以有效地预防和延缓高眼压症患者进展为POAG［6］。目前已有多项研究对高眼压症的诊疗及其与POAG的关系进行了广泛探讨，本文梳理了现有研究所提供的循证医学证据，探讨高眼压症进展为POAG的危险因素，强调高眼压症长期随访的重要性，旨在为临床医师提供更全面、科学的诊疗建议。
高眼压症的概念最早由Drance于1962年提出，Perkins等在1966年对其进行了补充和完善［5］。随着医学研究的逐步深入，高眼压症的诊断标准也日趋精确。欧洲第5版青光眼指南中，高眼压症定义为：（1）未治疗的情况下眼压>21 mmHg；（2）未出现视野缺损；（3）未出现视盘改变或视网膜神经纤维层缺损；（4）房角镜示房角开放（不包括间歇性房角关闭）；（5）无其他眼病的病史或体征，无类固醇药物服用史；（6）无其他风险因素［7］。《中国高眼压症诊断治疗和随访专家共识（2020年）》的高眼压症定义与欧洲青光眼指南基本相同，但该指南指出：可合并色素播散或假性剥脱；需除外继发性高眼压，如眼外伤、葡萄膜炎等［8］。高眼压症定义中未说明眼压的上限，在美国高眼压症治疗研究（OHTS）中，患者纳入标准的眼压上限为32 mmHg［6］。
流行病学研究显示，高眼压症在人群中的总体发生率约为6%［9］，POAG在人群中的总体发生率约为2.4%［10］，每年有0.5%~2.0%未经治疗的高眼压症患者进展为POAG［5］，我国目前POAG患病率达2%［11］。在美国，有300万~600万人眼压高于正常值而未发现青光眼性相关损害，其中40岁以上人群占4%~7%［6］。不同种族的高眼压症患病率存在差异。白种人为3.1%~8.6%，黑人约为7.4%，亚洲人约为1.4%［9］。
OHTS受试者随访20年后单眼或双眼POAG累积发病率高达45.6%（42.3%~48.8%），且总体趋势呈线性［12］，这意味着高眼压症患者需长期随访，以便及时诊断并治疗。延迟用药组（入组后7.5年后才开始用药治疗）（49.3%）POAG的累积发病率高于初始用药组（入组后就开始用药治疗）（41.9%）。非裔美国人的累积发病率（55.2%）明显高于其他种族（42.7%）［12］。
OHTS结果发现基线年龄、眼压、垂直杯盘比（vertical cup-disc ratio，VCDR）、视野模式标准差（pattern standard deviation，PSD）和中央角膜厚度（central corneal thickness，CCT）是高眼压症进展为POAG的5种主要的危险因素［4］。整合上述5种因素，该研究建立了青光眼风险预测模型，采用三分位数法将受试者分成高风险（发病风险位于前1/3）、中风险（发病风险位于中1/3）、低风险（发病风险位于后1/3）三组。随访20年的POAG累积发病率：高风险组59.8%（95%CI：53.1%~65.5%），中风险组47.6%（95%CI：41.6%~53.0%），低风险组31.7%（95%CI：26.4%~36.6%）［12］。
不是所有高眼压症患者都会发展为POAG，因此，准确识别危险因素对于患者的预后评估以及后续的治疗和随访决策尤为重要，例如是否需要早期药物治疗、随访间隔时间等。
如前文所述，OHTS发现了5种与POAG相关的风险因素：基线年龄大、眼压高、VCDR大、PSD大和CCT薄者进展为POAG的风险更大［4］。其中CCT是预测POAG发生的强有力因素，CCT每下降40 μm，发病风险升高1倍左右（HR=2.04，95%CI：1.70~2.45）；在3个不同的眼压组中，角膜厚度与POAG的发病率均有明显的相关性；角膜薄而眼压值较高者发展为青光眼的概率较大［4］。
由此建立的青光眼五因素风险预测模型在青光眼诊断创新研究（DIGS）和欧洲青光眼预防研究（EGPS）中得到验证，该模型能够较为准确地评估高眼压症患者进展为POAG的风险［13, 14］。高眼压症患者5年后发生POAG风险的计算器网址为http：//ohts.wustl.edu/risk/。
基于OHTS和EGPS的数据，Gao等［15, 16］分别采用联合模型和潜在类别分析（latent class analysis，LCA）两种方法来评估长期眼压波动对POAG发生风险的影响，长期眼压波动是指两次随访之间（6个月）的眼压波动。结果显示，长期眼压波动可以独立地预测POAG的发生风险，眼压变异性越高（即眼压的平均水平越大，眼压波动的方差越大），POAG的风险越大，且在风险预测模型中增加长期眼压波动可以提高POAG发展的总体预测准确性［16］。
Levine等［17］发现双眼眼压及视野不对称性与高眼压症进展为POAG具有相关性。该研究收集了OHTS受试者眼压数据的平均值，将双眼间眼压差异超过2 mmHg定义为眼压不对称。多元失效时间模型分析结果显示，眼压不对称性每增加1 mmHg，患POAG的风险增加21%。生存曲线显示眼压较高眼患POAG的风险更大。此外，该研究将视野不对称性定义为任何视野测试点的双眼灵敏度差值的绝对值超出正常范围（矫正年龄45岁的OHTS受试者双眼视野灵敏的差值）。多元失效时间模型显示，视野不对称性与POAG发生显著相关。生存曲线显示视野灵敏度较低眼患POAG的风险增加了37%［17］。
视盘的STEPs包含视盘三维结构的深度、形状、与周围组织的相对位置等信息，研究显示STEPs与年龄、种族、CCT、屈光度、水平杯盘比、VCDR显著相关。且STEPs与POAG之间显著相关，可能在POAG早期筛查中有应用价值［18］。STEPs包含了可遗传且与POAG发生相关的视盘结构信息，可作为研究POAG遗传学的内表型［18］。此外，基于STEPs构建的模型（0.806）预测POAG发生的受试者工作特征曲线下面积大于五因素风险预测模型（0.74~0.77）［18］。
有研究发现DH眼发生POAG的风险增加了2.6倍［19］，且DH眼的视野恶化比非DH眼更快［20］。研究者用平均偏差进展（mean deviation regression，MDR）和逐点线性进展（pointwise linear regression，PLR）描述视野进展速率。MDR是视野平均偏差的变化率，代表视野整体进展速度；PLR是每个视野检测位点的检测值与正常值之差的变化率，代表视野局部进展速度。若某位点视野灵敏度恶化速度快于-0.5 dB/年（P<0.01），则认为该点PLR显著。与非DH眼相比，DH眼的MDR更差，且显著PLR的发生频率更高。复发性DH眼与单次DH眼有相似的MDR，但显著PLR的发生频率更高，提示单次和复发性DH的视野整体进展速度相似，但复发性DH的局部视野进展速度更快［20］。
高眼压症的治疗阈值在临床上尚无统一定论［8］。有研究建议，眼压≥24 mmHg且有较高危险因素的患者应开始药物治疗或选择性激光小梁成形术（selective laser trabeculoplasty，SLT）治疗。即使没有危险因素，也可以对眼压反复升高的患者进行治疗［7］。青少年高眼压症应谨慎采取药物治疗和手术干预措施，因为少年儿童的眼压常呈波动性（上限常超过30 mmHg），青春期后眼压多趋于正常，且测量误差、配合度差等因素会影响眼压测量值的准确性［21］。
OHTS证实无论初始还是延迟局部药物治疗均有利于延缓高眼压症进展为POAG［6，22］。OHTS在研究第一阶段将受试者随机分为药物治疗组和不治疗观察组。随访5年后，药物治疗组眼压平均下降幅度（22.5%±8.9%）明显大于观察组（4.0%±11.6%）。药物治疗组（4.4%）的POAG累积发生率较观察组（9.5%）降低约60%。药物治疗有利于降低因POAG引起的可重复的视野异常和（或）视盘恶化比率［6］。研究第二阶段中，观察组在平均7.5年不接受治疗后再开始局部药物治疗（即延迟治疗组），与初始治疗组一起继续随访5.5年（共随访13年）。结果显示，延迟治疗组累积POAG发生率高于初始治疗组（22%比16%），发生POAG的中位时间亦早于初始治疗组（6.0年比8.7年），但这些结果的差异来自第一阶段［21］。单独分析第二阶段的数据时，POAG累积发病率为12%，两组没有明显差异（延迟治疗组为11%，初始治疗组为12%），且与第一阶段研究结果一致，药物治疗对两组青光眼视野异常和视盘恶化均有保护作用［22］。
基于五因素预测模型计算的高风险组中，原始观察组（延迟治疗组）13年累积POAG发生率明显大于初始治疗组（40%比28%），且其差值明显大于低风险组和中风险组的差值［22］。此外，延迟治疗的患者在发生POAG后视野进展更严重，且该现象在高风险患者中更显著［23］。在此基础上，Kymes等［24］将治疗成本和患病负担纳入考虑，应用马尔科夫模型计算了治疗不同风险患者的增量成本-效果比，对比发现治疗POAG年发病风险≥2%（即5年发病风险>10%）的高眼压症患者可能最具有成本效益。即高风险患者应早期药物治疗以降低POAG发生率，而中、低风险患者早期用药应慎重，避免过度治疗引起的经济及精神负担。
目前各国指南均将药物治疗作为高眼压症的首选治疗方式，药物种类与POAG相同［7, 8，25］。前列腺素类药物是高眼压症治疗的一线用药，其降压效果好且持续作用时间长，1 d用药1次，可将眼内压降低25%~33%［25］。为了减少不良反应，建议治疗从单一药物开始。若初始药物无效或患者不能耐受，则改用另一种药物继续单一疗法，而非增加其他药物。若单药治疗有效且耐受良好，但不能降至目标眼压，则考虑添加另一种不同类别的药物［7］。
既往很多研究证实了SLT作为主要或辅助治疗方法对降低患者眼压的有效性。青光眼及高眼压症激光治疗研究（LiGHT）纳入了555例开角型青光眼患者和163例高眼压症患者，随机接受SLT或药物作为初始治疗方式，眼压下降至少20%作为治疗目标。单独分析高眼压症患者的数据发现，随访3年时，SLT组处于目标眼压范围内的高眼压症眼多于药物组（95.6%比92.0%）［26］；随访6年时，SLT组处于目标眼压范围内的高眼压症眼仍然多于药物组（96.3%比94.4%），但两组间差异无统计学意义（P=0.51）［27］，提示对于高眼压症来说，SLT作为初始治疗方式的降压效果与药物治疗相似。LiGHT研究证实了SLT可以作为开角型青光眼及高眼压症患者的初始治疗方式，并在长期疗效和成本效应方面提供了重要依据。目前各国的青光眼指南均将SLT列为开角型青光眼和高眼压症的初始治疗方法之一［7, 8，25］。
高眼压症随访周期总的原则是进展为POAG风险大者，随访间隔时间短，反之风险小者则长。欧洲第5版青光眼指南建议：低风险的高眼压症患者应12~24个月随访1次，高风险的高眼压症患者应6~12个月随访1次并考虑早期治疗［7］。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）青光眼的诊断和管理指南建议：对于接受治疗的高眼压症患者，若其眼压控制平稳，且未检测到向慢性开角型青光眼（chronic open angle glaucoma，COAG）进展，应18~24个月随访1次；若其眼压控制平稳，但不能确定是否发生了COAG进展，则应6~12个月随访1次。若其眼压不能控制平稳，则应1~4个月随访1次［29］。《中国高眼压症诊断治疗和随访专家共识（2020年）》指出：对于眼压≥24 mmHg的患者，应在开始治疗后1~4个月重新评估，若其未进展为POAG且眼压降至正常，则18~24个月后随访；若其不确定进展为POAG但眼压降至正常，则6~12个月后随访；若其不确定进展为POAG但眼压未降至正常，则1~4个月后随访［8］。
随着临床研究的深入，医患双方对于高眼压症的重视程度在逐渐提高，其定义、诊断和治疗方式也在不断完善。OHTS等临床研究和各国指南为高眼压症患者的规范化诊疗提供了参考：既往研究提示从高眼压症到POAG的发生风险逐年线性增加，长期随访是有必要的；年龄、眼压、VCDR、PSD和CCT是主要的危险因素，尤其是CCT；另外还需要关注眼压长期波动、双眼眼压及视野的不对称性、视盘的STEPs及DH。不同风险的高眼压症患者随访间隔时间也有所差异，对高风险患者尽早开始预防性治疗，药物治疗和SLT均可作为高眼压症的初始治疗方式。尽管现有的研究使高眼压症的诊疗逐步规范化，但临床应用中的个体差异及疗效的不确定性仍不可忽视，未来研究应聚焦于个体化治疗方案的探索，精准预测POAG发病风险，构建完善的随访管理体系，有效延缓疾病进展。
乔春艳, 王思宇. 基于循证医学证据规范高眼压症的诊疗[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(24): 2195-2199. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240209-00309.
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