神经系统参与调控肿瘤的方方面面，对不同种类的肿瘤，神经系统可以通过各不同途径和方式对肿瘤细胞生理产生巨大影响。在CNS肿瘤中，以胶质瘤为例，受旁分泌因子和神经元-胶质瘤突触等机制的影响，相关神经元正常的神经活动可促进胶质瘤进一步生长播散。在已有突变条件下，神经活动对胶质瘤的形成和进展起决定性作用，甚至视觉、嗅觉、痛觉等感觉传入刺激都能发挥促癌作用。

1. 神经旁分泌因子：神经旁分泌是神经肿瘤交互的重要途径。神经活动释放促有丝分裂的旁分泌信号分子，这些信号分子进一步引发信号转导，最终促进肿瘤细胞增殖。这在患者来源的高级别胶质瘤模型^［1］和1型神经纤维瘤病（NF1）小鼠模型中都有体现^［2］。胶质瘤细胞和神经细胞共培养后生长明显加快^［3］；对NF1模型小鼠实施从出生开始的去光处理减少小鼠视觉体验以阻止视觉中枢激活，小鼠肿瘤形成显著减少；在对NF1成瘤小鼠行去光处理后，现存肿瘤组织减小甚至消失，证实NF1小鼠成瘤因素中，神经活动极为重要^［2］。常见旁分泌信号因子有脑源性神经营养因子（BDNF）、突触后连接蛋白（NLGN3）及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。BDNF可通过α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）激活神经功能以促进胶质瘤进展^{［3, 4］}，而NLGN3减低能阻止NF1向低级别视神经胶质瘤的转变。嗅觉刺激也可调节胶质瘤发生。在源自少突胶质前体细胞（OPC）的高级别胶质瘤小鼠模型中^［5］，嗅球中的嗅觉受体神经元接收嗅觉刺激后激活二尖瓣细胞及簇状细胞，被激活的细胞释放IGF-1^［6］，促进胶质瘤发生进展。反之，二尖瓣和簇状细胞中IGF-1的特异性敲除，或OPC中IGF-1受体敲除，可降低或消除神经活动引发的促细胞分裂作用，从而抑制胶质瘤生长^［6］。神经旁分泌也和其他肿瘤神经互动方式产生联动：如NLGN3既可在胶质瘤细胞中刺激胞内磷脂酰肌醇激酶/雷帕霉素靶蛋白诱导肿瘤细胞增殖，也可在TME中诱导胶质瘤细胞产生并释放新的NLGN3分子形成正反馈，还能上调肿瘤细胞中突触相关基因的表达，以促进神经细胞与肿瘤细胞间突触的形成^［7］，共同促进神经肿瘤交互，加速胶质瘤进展。

2. 神经细胞与肿瘤细胞形成的突触：除旁分泌信号因子，神经元还可直接与胶质瘤细胞形成突触以加速胶质瘤进展。神经元和胶质瘤细胞形成的谷氨酸能突触，通过钙通透性AMPAR进行信号传导^{［3, 4］}，与普通神经元与OPC所形成的正常突触一致。前临床模型显示，阻断胶质瘤AMPAR会阻碍胶质瘤的生长^{［3, 4］}，激活AMPA信号通路则加速胶质瘤进展^［3］。NLGN3的分泌可以促进神经元-胶质瘤突触的形成，BDNF的分泌会增加突触后电流强度^［8］，提示针对神经元-胶质瘤细胞突触的调节也可通过联合调控旁分泌因子来增强效果。

神经元活动对胶质瘤的诸多功能起调控作用，而胶质瘤也能反过来“劫持”神经系统，使被影响的神经活动有利于肿瘤自身，抵抗死亡并快速增殖扩散，形成恶性循环，加深加快肿瘤进展。

1. 肿瘤相关神经发育：既往判断肿瘤神经交互一般基于影像学及生物标志物信息。如在病理切片中观察到神经鞘内肿瘤细胞，或神经外肿瘤灶累及神经，即可确认存在神经侵犯；生物标志物钙结合蛋白S-100和部分趋化因子也可辅助判断^［9］。当前，随着光遗传学、双光子显微镜等技术的应用及深度学习的辅助，包括时空信息的深部组织图像信噪比不断提高，针对像神经精细组织结构及功能的准确分析成为可能^［10］。胶质瘤细胞间可建立突触连接，随肿瘤侵袭时间延长，孤立肿瘤细胞通过建立彼此间肿瘤微管，形成具备功能的肿瘤细胞网络^［10］。肿瘤细胞通过肿瘤微管间的缝隙连接沟通，进行小分子互换，并通过细胞间瞬时钙波进行信息交互，最终降低抗肿瘤药物的敏感度，形成抗治疗能力。胶质瘤对标准化疗药物替莫唑胺耐药性的产生就有肿瘤网络的参与；相应的，缺乏连接的胶质瘤对治疗更敏感^［11］。因神经元-肿瘤突触与正常突触的一致性，肿瘤神经网络可通过突触形成和电信号播散整合进入正常脑组织^{［3, 4］}，加速神经侵袭并获取更多活跃信号以驱动肿瘤生长扩散，形成恶性循环。

2. 神经元高兴奋性及突触生成因子：神经胶质瘤中异常增加的突触和部分旁分泌因子会诱导相邻神经元高兴奋性。在胶质母细胞瘤模型中，通过胱氨酸-谷氨酸反向转运系统分泌的谷氨酸显著增加神经元兴奋性^［12］，促进肿瘤增殖。胶质瘤还可分泌突触生成因子如凝血反应蛋白1^［13］、葡聚糖-3等^［14］，驱动神经元高兴奋性，促进肿瘤-神经突触产生。

乳腺中肾上腺素能神经分布密集，乳腺肿瘤发生发展也受神经系统调控。对乳腺癌组织标本的分析显示：预后不佳的病理类型中，瘤内神经纤维检出数更多，PNI程度也更高，而神经纤维的多寡又与乳腺癌细胞中神经生长因子（NGF）的表达水平正相关，表明神经肿瘤相互作用调控乳腺癌的侵袭与转移能力。在人乳腺癌异种移植物小鼠和化学诱导乳腺癌大鼠中操控自主神经，刺激交感神经则癌症生长加快，刺激副交感神经则肿瘤生长减少^［21］。小鼠原位乳腺癌活体成像数据显示β肾上腺素能信号介导的神经激活增加30倍远处转移，β肾上腺素能信号传导的药理性激活可有相似效果，而拮抗剂普萘洛尔抑制肿瘤转移^［22］。表明乳腺癌发生发展受自主神经支配影响，交感支配与临床不利因素相关，副交感支配则是乳腺癌保护因素；药物调控的有效性也提供了局部调控肾上腺素能信号进行乳腺癌治疗的新思路。

胃及其消化功能都受到神经系统的支配，在胃肿瘤的发生发展中，神经系统支配的改变影响巨大。在多种小鼠胃癌模型中，迷走神经切断术或局部注射A型肉毒杆菌毒素均能降低肿瘤的发生率和进展速度^［23］。进一步研究表明，胆碱能信号来源于神经以及双皮质素样激酶1（DCLK1+）的簇状细胞，可作用于乙酰胆碱毒蕈碱型受体（CHRM）3，增强Wnt信号通路活性以促进肿瘤生长^［23］，还可刺激胃上皮细胞造成NGF过表达。NGF反过来促使神经分布变广，同时促进癌变的发生^［24］。DCLK1+细胞的消融或NGF/Trk信号通路的阻断都以毒蕈碱型胆碱受体M3依赖的方式抑制胃肿瘤发生^［24］，间接证明自主神经在胃癌形成中的作用及机制，并为肿瘤的预防性干预及治疗提供了潜在靶点。

胰腺癌的PNI不仅提示预后不良，还通过多种方式促进胰腺癌增殖扩散，并帮助胰腺癌细胞抵抗营养不良，逃避细胞死亡。在胰腺癌小鼠模型中可观察到传入神经肥大、神经源性炎症相关分子增多和多种神经营养因子及其受体的增加^［25］，且神经改变并非于胰腺癌形成后才出现，而是在胰腺上皮内瘤变（PanIN）2期^［26］时就已开始。同样在PanIN 2期，实验发现胰腺腺泡细胞沿感觉神经侵入脊髓，并一直迁移到胸下部和腰上部，通过注射辣椒素消融感觉神经元可阻止PNI^［26］。与其他外周肿瘤相似，自主神经支配对胰腺癌也有调控作用。肾上腺素能神经释放的儿茶酚胺驱动胰腺导管腺癌（PDAC）的进展、NGF的分泌和胰腺神经密度的增加；与之相反，胆碱能受体激动剂及副交感神经释放的胆碱能信号对胰腺癌起抑制作用，同时去副交感神经可增加胰腺肿瘤发生率^［27］。此外，PDAC的TME呈现高度营养不良状态，营养不良造成的丝氨酸缺乏影响肿瘤的代谢及增殖^［28］。PDAC细胞通过选择性翻译分泌NGF，从而招募外周神经，使神经密度增大，借助轴突释放至TME中的丝氨酸补偿PDAC细胞生长^［29］。这一过程既帮助PDAC细胞克服低营养环境带来的生存压力，又显著促进PNI，成为患者不良预后的前兆。此外，TME中激活的施万细胞（SC）能动态地形成施万细胞轨道（TAST）作为细胞的运动途径，并对癌细胞施加作用力以提高其运动能力^［30］，提示针对SC的调控手段可能成为控制胰腺癌转移的重要途径。

与其他神经分布密集的外周器官类似，PNI增加及浸润神经的直径较长都是前列腺癌不良预后的指征。将前列腺癌细胞与背根神经节进行体外共培养，前列腺癌细胞增殖加快，证明神经活动促进前列腺癌生长^［31］。人源性前列腺癌小鼠模型中，切断小鼠交感神经，肿瘤生长受限；去除肾上腺素能受体，肿瘤生长和扩散均受到抑制^［32］，表明肾上腺素能神经促进前列腺癌生长和转移。与在其他肿瘤中发挥的抑瘤功能不同，副交感神经在前列腺癌中协同交感神经作用，共同促进前列腺癌发生发展。研究表明，前列腺癌中的CHRM1转导的胆碱能信号促进前列腺癌转移^［32］。除此之外，研究显示，位于脑室下区的表达双皮质素（DCX+）的神经祖细胞由于血脑屏障的破坏等因素进入循环并浸润于前列腺中，能够分化成新的肾上腺素能神经元；且DCX+细胞的选择性耗竭抑制前列腺癌早期生长，而DCX+细胞的移植促进前列腺癌转移；除此之外，DCX+细胞在人体中与前列腺癌的侵袭性和复发相关^［33］，展示了一种独特的前列腺癌神经交互，为未来前列腺癌药物的开发提供了新方向。