1.获批药物：早在1966年Roscoe Brady教授就首次提出了ERT这一概念^［12］，直到1991年从人体胎盘中提取的阿糖苷酶（伊米苷酶的前身）首次被引入GD1患者的治疗^［13］。目前，全球已获批的GD1 ERT药物主要有3种，分别为1994年美国食品药品监督管理局（FDA）、1997年欧洲药品管理局（EMA）批准的伊米苷酶，2010年FDA、EMA批准的维拉苷酶α，2012年FDA批准的他利苷酶α^［14］。1999年伊米苷酶以慈善赠药的方式首次进入中国，2008年在国内正式获批上市，用于所有年龄的GD1患者，目前已有25年的中国临床应用经验。2021年，维拉苷酶α在国内获批上市，仅用于GD1成人以及4岁以上的儿童患者^［2］。

2.剂量建议：GD患者一旦出现症状，均需考虑立即开始ERT并建议长期使用。早期开始ERT的患者临床结局更优，国际戈谢病协作组（ICGG）戈谢病注册研究数据显示，诊断后2年内开始ERT相比2年后开始ERT的患者发生骨缺血性坏死的风险降低41%^［15］。北京协和医院李红敏等^［16］调查结果显示，开始ERT时年龄越小越有利于提高患者的躯体及心理健康水平。

伊米苷酶可个体化治疗，根据患者的疾病进展情况，个体化评估调整剂量，以达到最佳治疗效果，最大程度满足治疗需求。启动前需对患者进行疾病风险评估，高风险患者初始剂量为60 U/kg体重，低风险患者初始剂量为30~45 U/kg体重，均为每2周1次（once every 2 weeks，Q2W）静脉滴注。维拉苷酶α、他利苷酶α均为固定起始剂量60 U/kg体重，Q2W静脉滴注。

3.临床疗效：（1）伊米苷酶：是目前临床证据、应用经验最为丰富的ERT药物，全面改善GD患者的脏器体积、血液学和骨病等指标，降低生物标志物水平，改善患儿生长发育和恢复青春期起始时间等，尽早治疗，长期治疗，获益越好。ICGG戈谢病注册研究数据显示，与初始治疗基线相比，伊米苷酶治疗4年后6个关键指标达标率（脾体积<正常的8倍，肝体积<正常的1.5倍，血红蛋白：12岁以下儿童或>12岁女性≥110 g/L、>12岁男性≥120 g/L，血小板>120×10⁹/L，无或轻微骨痛，无骨危象）均在70%以上，平均剂量越高，达标指标数越多，达标患者比例越高，其中41.5%的患者［剂量（74.2±30.2）U·kg^-1·4周^-1］6个指标均达标^［17］。不论GD患者的脾切除状态，伊米苷酶治疗10年和20年时的肝脾体积、血红蛋白、血小板计数、骨痛和骨危象比例等关键指标相比基线均得到显著改善和长期维持^［18］。伊米苷酶治疗12个月期间，腰椎骨密度（BMD）即有改善趋势，治疗8年时患者BMD显著改善^［19］。按年龄分层，伊米苷酶改善所有年龄组的BMD，对年轻患者的改善效果更佳^［20］。国内外研究结果均显示，在GD1患儿长期治疗中，伊米苷酶除持续改善肝脾体积、血红蛋白、血小板计数、BMD及骨病外，可使患儿生长正常化，并恢复青春期起始时间^{［18，21］}。此外，伊米苷酶长期治疗可降低反映疾病严重度的生物标志物水平包括Lyso-GL1、壳三糖酶和CCL18^［22］。病例报道显示，伊米苷酶显著逆转脾切除GD患者的肝肺综合征和肝硬化^［23］。

（2）维拉苷酶α：能改善GD患者的脏器体积、血液学指标，降低生物标志物水平，但骨病疗效数据相对不足。Ⅲ期临床研究显示，维拉苷酶α 60 U/kg体重Q2W治疗12个月时，血红蛋白、血小板计数、脾脏体积相比基线均得到显著改善^［24］；ERT治疗4年，全部患者达到血小板减少、脾肿大的治疗目标，95%和94%的患者分别达到贫血和肝肿大的治疗目标，87%的成人患者腰椎BMD有所改善^［25］，未评估骨痛、骨危象情况。在初治和经治患者中，维拉苷酶α均有效降低Lyso-GL1水平，相比基线降幅分别为82.7%、52.0%^［26］。在初治儿童患者中，维拉苷酶α治疗24个月疗效评估显示，血液学、内脏参数均有显著改善，治疗应答与成人患者一致^［27］。既往随机对照试验证实，在60 U/kg体重Q2W的同等剂量下治疗9个月，维拉苷酶α在成人和儿童初治患者中的内脏、血液和生物标志物疗效不劣于伊米苷酶^［28］，但骨病疗效数据不及伊米苷酶丰富。

4.安全性：ERT药物整体安全性良好。（1）伊米苷酶：药物警戒数据库分析结果显示，1994年上市后的十年间，伊米苷酶不良事件发生率和血清转换率低，经常报告的主要不良事件是自限性输液反应，无需停药；尽管输注后约15%初治患者会产生抗药抗体，但研究显示不影响用药和长期疗效^{［18，29］}。国内GD研究数据显示，伊米苷酶治疗72例患者未发现严重的毒副作用，仅个别病例用药后有一过性不适感，不影响药物使用^［21］。（2）维拉苷酶α：Ⅲ期临床研究显示，维拉苷酶α治疗12个月期间，未观察到药物相关严重不良事件或停药；25例患者中有1例出现抗药抗体^［24］。

5.研究进展：国内一项评估注射用CAN103酶替代治疗用于≥12岁初治GD受试者有效性、安全性及耐受性、药代动力学特征的多中心、随机、双盲、平行分组的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（注册号：CTR20220507）核心部分已完成患者入组^［30］。

1.获批药物：目前全球获批的SRT药物包括麦格司他（miglustat）和依利格鲁司他（eliglustat），均仅适用于成人GD1。麦格司他于2003年获FDA和EMA批准作为GD的二线治疗选择，仅用于不能耐受ERT（多半因为不能经静脉给药）的成人轻至中度GD1患者^［31］，由于其副作用较明显，在GD治疗中的应用较为受限。依利格鲁司他是一种GL-1合成抑制剂，2014年FDA、2015年EMA批准其用于成人GD1患者，是ERT后口服维持控制成人GD1的治疗选择^［32］。

2022年原研药依利格鲁司他的国产仿制药酒石酸艾格司他胶囊获批中国上市，用于细胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因型检测为CYP2D6快代谢型、中等代谢型及慢代谢型的成人GD1患者^［33］。已在中国健康人群进行生物等效性研究，用药剂量、临床数据、用药评估等目前均参考原研药依利格鲁司他，其本身安全性和有效性仍需中国患者人群数据验证。

2. 剂量建议和用药评估路径：根据依利格鲁司他及其仿制药艾格司他药物说明书，一般建议CYP2D6快代谢型、中等代谢型患者口服84 mg（1粒），每日2次；CYP2D6慢代谢型患者口服84 mg，每日1次。依利格鲁司他在一些特殊人群应用的安全性和有效性仍有待探索，且基于CYP2D6的代谢状态及CYP2D6、CYP3A抑制剂或诱导剂的药物相互作用情况，用药剂量会有所调整，因此用药前需进行谨慎评估^{［34, 35］}。

评估路径如下：①满足成人GD1的诊断；②有良好的口服治疗依从性；③进行CYP2D6基因多态性检测（确认基因型，排除超快代谢型，并评估药物相互作用，否则可能产生严重不良反应^［36］）；④排除备孕、妊娠、哺乳期；⑤排除半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良；⑥排除中重度心脏疾病（充血性心力衰竭、近期急性心肌梗死、心动过缓、心脏传导阻滞、室性心律失常、长QT综合征等）；⑦排除肝肾损伤包括接受透析治疗等；⑧评估影响CYP2D6、CYP3A或P糖蛋白（P-gp）底物代谢的联合用药；⑨基于CYP2D6的代谢状态以及CYP2D6、CYP3A抑制剂或诱导剂的药物相互作用情况，评估调整剂量；⑩排除药物相互作用引起的禁忌或不建议的情况（⑧、⑨、⑩评估详见表1^［34］）。综合以上十步评估情况，可考虑使用依利格鲁司他，建议在每次随访均要参考该路径评估合并用药情况，以及时调整合理剂量^{［34, 35］}。

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表1

成人GD1患者基于CYP2D6代谢状态及药物相互作用的依利格鲁司他使用建议^［34］

表1

成人GD1患者基于CYP2D6代谢状态及药物相互作用的依利格鲁司他使用建议^［34］

潜在的相互作用物质	举例（列表未详尽）	CYP2D6快代谢型或中等代谢型患者		CYP2D6慢代谢型患者
		对依利格鲁司他暴露水平的影响	依利格鲁司他使用建议	对依利格鲁司他暴露水平的影响	依利格鲁司他使用建议
CYP2D6抑制剂
强效CYP2D6抑制剂	帕罗西汀、氟西汀、安非他酮、奎尼丁	Cmax提高7.3倍，AUC0-12提高8.9倍（依利格鲁司他84 mg每天2次+帕罗西汀30 mg每天1次）	84 mg，每天1次	无数据	84 mg，每天1次b
中效CYP2D6抑制剂	度洛西汀、特比萘芬、吗氯贝胺、米拉贝隆、西那卡司、决奈达隆	预估提高达到4倍	警惕	无数据	84 mg每天1次b
CYP3A抑制剂
强效CYP3A抑制剂	克拉霉素、特利霉素、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、沙奎那韦、特拉普韦、替普那韦、波普瑞韦、考尼伐坦、考比司他	Cmax提高3.8倍，AUC0-12提高4.3倍（依利格鲁司他84 mg每天2次+酮康唑400 mg每天1次）	警惕	预估Cmax提高4.3倍，AUC0-24提高6.2倍	禁忌
中效CYP3A抑制剂	红霉素、环丙沙星、氟康唑、地尔硫䓬、维拉帕米、阿瑞匹坦、阿扎那韦、达芦那韦、福沙那韦、伊马替尼、西咪替丁	预估提高达到3倍	警惕	预估Cmax提高2.4倍，AUC0-24提高3倍	不推荐
弱效CYP3A抑制剂	氨氯地平、西洛他唑、氟伏沙明、白毛茛、异烟肼、雷尼替丁、雷诺嗪	无数据	84 mg每天2次a	无数据	警惕
	葡萄柚制品	能提高暴露水平	避免	能提高水平	避免
强效或中效CYP2D6 抑制剂+强效或中效CYP3A抑制剂	同上	预估Cmax提高达到17倍，AUC0-12提高达到25倍	禁忌	无数据	禁忌/不推荐
强效CYP3A诱导剂	利福平、利福布汀、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、圣约翰草	下降85%（依利格鲁司他127 mg每天2次+利福平600 mg每天1次）	不推荐	下降95%（依利格鲁司他84 mg每天2次+利福平600 mg每天1次）	不推荐

注：GD1为Ⅰ型非神经病变型戈谢病；CYP2D6为细胞色素P450 2D6；CYP3A为细胞色素P450 3A；C_max为达峰浓度；AUC_0-12为用药后0~12 h的药物浓度-时间曲线下面积；AUC_0-24为用药后0~24 h的药物浓度-时间曲线下面积；^a为CYP2D6快代谢型或中等代谢型患者的标准剂量，^b为CYP2D6慢代谢型患者的标准剂量

3.临床疗效：SRT药物由于相对分子质量低和分布容积高，在肝脾肿大、血液学体征和骨相关并发症方面可能具有治疗效果^{［37, 38, 39］}。在依利格鲁司他对免疫和骨病影响的研究中，观察到免疫相关信号分子下调，表明依利格鲁司他可能降低破骨细胞活性^［38］。临床研究显示，依利格鲁司他长期治疗可降低骨痛频率和严重程度，维持ERT的既有骨病疗效（包括腰椎T评分、骨髓负荷评分、活动性骨病标志物巨噬细胞炎症蛋白-1β血浆水平），但未进一步改善^［40］。此外，SRT口服给药可避免静脉输注的负担，提高患者的生活质量。

SRT药物只能阻断GL-1新生成，单药治疗无法消除既有的贮积底物，因此通常作为长期ERT后病情稳定患者的维持治疗选择之一。Ⅲ期临床研究和真实世界数据显示，GD1患者从ERT转换为SRT后，脏器体积、血液学等临床参数达到非劣效^［32］，生物标志物水平维持稳定或继续降低^{［41, 42］}。但部分患者转换SRT后的疗效不能得到维持甚至呈恶化趋势，且存在转换后不良反应多、用药依从性差、持续治疗时间短的问题^［43］。因此，ERT转换为SRT需谨慎评估和选择合适的患者。

4.安全性：SRT通过抑制底物合成酶活性发挥作用，同时也会部分抑制数百种不同糖磷脂生物合成的第一步，影响其他生理代谢通路，导致不良反应增多^［44］。相较而言，ERT仅外源性补充酶，不会影响其他生物合成，安全性更高。在393例接受依利格鲁司他治疗的GD1患者的汇总样本中，平均随访3.6年报告的不良事件显示，97%的副作用为轻度或中度，总体事件发生率随时间推移而降低^［45］。Ⅲ期非劣效研究中，伊米苷酶ERT转换为依利格鲁司他SRT后，92%的患者发生治疗期不良事件，高于未转换治疗的ERT组（79%）^［32］。国际戈谢病结局调查（Gaucher Outcome Survey，GOS）研究结果显示，SRT治疗相关不良事件发生率显著高于ERT，促使SRT转换为ERT的最主要归因是不良事件^［43］。

5.研究进展：目前一项开放标签、双队列（联合或不联合伊米苷酶）、多中心评估依利格鲁司他在GD1/GD3儿科患者中的药代动力学、安全性和有效性的临床试验（注册号：NCT03485677）正在进行中。

1.临床疗效：HSCT对GD1患者有确切疗效，是潜在可能治愈GD的疗法^{［46, 47］}。对于儿童GD患者，国外在20世纪较为集中地展开过HSCT治疗，取得了一定成效。国内唐湘凤等^［48］发表HSCT成功治疗10例GD患儿（包括8例GD1、2例GD3）的病例系列研究，结果显示无原发性植入失败病例，9例患儿移植后1个月时达到供者型完全嵌合，GBA酶活性在3个月时恢复正常，中位随访时间47个月，8例无病存活。成功的HSCT能够纠正GD患者的酶缺陷，缩小肝脾体积，改善肺部受累和肺功能，改善贫血和血小板减少，但骨病、神经系统受累仍持续进展^{［49, 50］}。经临床全面评估后无法接受ERT或SRT（如经济条件不足、对治疗无应答、对药物成分过敏等）的患者，HSCT是一种治疗选择；对于拟行HSCT的患儿，在获得合适的供者前，可以先行ERT^［47］。泰国报道了GD1患儿HSCT移植前后联合ERT的成功治疗案例，移植后2周GBA酶活性恢复正常，Lyso-GL1水平降低，病例存活^{［51, 52］}。

2.移植风险：HSCT存在死亡率高、异体移植匹配程度低等缺陷，近期及远期可能发生HSCT相关并发症（移植物抗宿主病、脓毒症等），严重影响患者生存质量甚至危及生命，因此HSCT治疗GD存在患儿获益性及风险性伦理方面的考量。目前，尚未有临床试验比较其相对于ERT或SRT的有效性和安全性，欧美权威机构建议HSCT用于有合适供者来源的部分GD重症患者，治疗前需评估其风险和获益^［47］。

药物分子伴侣是一种能与错误折叠的蛋白结合，并帮助其正确复性或成熟的小分子化合物，具有组织分布均匀和可穿透血脑屏障等特点。分子伴侣疗法仅对某些错义突变型有效，且酶稳定性和活性的增加存在个体差异^［53］；目前拟用于GD治疗的常见分子伴侣是氨溴索、阿戈司他（异法戈明）、麦格司他、依利格鲁司他、N-壬基-1-脱氧野尻霉素（NN-DNJ）、NCGC607等。其中麦格司他和依利格鲁司他除作为SRT药物外，还具有增强GBA酶活性的分子伴侣作用^{［54, 55］}。

氨溴索作为祛痰药，但早在2009年就被确定为突变GBA的分子伴侣，但未有公司推动临床试验正式确认适应证，目前可超适应证治疗GD，应用最为广泛。有临床研究报道大剂量氨溴索（600 mg/d）在ERT或SRT无法接受或应答不佳的GD1患者中有效^［56］。大剂量氨溴索（660 mg/d）长期治疗还可改善GD1患者的肝硬化和门脉高压^［57］。2020年国内GD1儿童单病例报道，氨溴索（起始剂量10 mg·kg^-1·d^-1，6个月后剂量增加为15 mg·kg^-1·d^-1）约2.5年长期治疗，缩小患儿的肝脾体积、改善血液学和骨骼指标，降低血浆壳三糖酶水平^［58］。2023年上海新华医院张惠文教授团队发表的最新研究结果显示，氨溴索治疗的28例初治GD患者［包括25例GD1，治疗（2.6±1.7）年，治疗剂量（12.7±3.9）mg·kg^-1·d^-1］中，26例患者的临床症状得到改善，包括疲劳感减轻、体力增加、流鼻血次数减少、皮肤瘀斑减少等；2例患者对氨溴索治疗无应答；3例患者有轻微和短暂的不良事件，包括恶心、流涎、腹泻和皮疹^［59］。

全球多项GD1临床研究正在进行中，（1）目前进度最快的是基于慢病毒载体的基因疗法AVR-RD-02，其治疗GD1成人的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（注册号：NCT04145037）初步结果显示，ERT/SRT稳定治疗的患者转换AVR-RD-02治疗52周后，肝脾体积、血红蛋白、血小板计数、血浆壳三糖酶/Lyso-GL1水平和GBA酶活性相比基线均得到改善，未出现治疗相关的不良事件。（2）腺相关病毒血清型9（adeno-associated virus serotype 9，AAV9）基因疗法PR001（LY3884961）治疗成人GD1外周表现的临床试验（注册号：NCT05487599）尚处于Ⅰ/Ⅱ期临床招募患者阶段。（3）AAV8基因疗法FLT201治疗成人GD1，尚处于Ⅰ期临床招募患者阶段（注册号：NCT05324943），临床前结果显示其可增强GBA酶表达，降低底物水平^［60］。（4）国内首个针对GD1的AAV基因治疗药物LY-M001注射液的Ⅰ期临床试验（注册号：NCT06162338）正在招募中，旨在评估LY-M001治疗成人GD1的安全性和初步疗效。