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Helsmoortel-Van der Aa综合征6家系临床及遗传学特点分析
中华实用儿科临床杂志, 2024,39(7) : 537-539. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20231226-00450
摘要
目的

分析并确定Helsmoortel-Van der Aa综合征(HVDAS)患儿的临床及遗传学特征。

方法

回顾性收集并分析2018年11月至2022年10月在北京大学第一医院就诊的6例HVDAS患儿及其家系成员临床资料，采用全外显子测序技术对患儿家系进行检测，明确遗传学变异，分析基因型-表型关系。

结果

1．临床分析结果：6例患儿中男5例，女1例，就诊年龄11个月17 d至12岁9个月，均表现为发育迟缓/智力障碍；2.遗传学分析结果：6例患儿共发现6种ADNP变异，包括：1种起始密码子缺失变异c.1_2del，2种无义变异c.1175dup，p.(Tyr392*)与c.2213C>G，p.(Ser738*)，3种移码变异c.2632dup，p.(Ser878Lysfs*3)、c.1695_1696insATGGTATGTATGTATGTATG，p.(Val566Metfs*8)和c.2120_2123del，p.(Asn707Serfs*8)，均为新生变异。经美国医学遗传学与基因组学学会评级为致病性变异。除c.2213C>G，p.(Ser738*)外，其他5种变异均为文献未报道的新变异。

结论

6例HVDAS均具有典型临床表现，并拓宽了小头畸形、高身材的表型谱；发现了6种新生变异，拓展了ADNP突变谱，为该类家庭后续的产前基因诊断和遗传咨询提供了依据。

引用本文: 杨海花, 延会芳, 王君宇, 等.  Helsmoortel-Van der Aa综合征6家系临床及遗传学特点分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2024, 39(7) : 537-539. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20231226-00450.
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Helsmoortel-Van der Aa综合征(Helsmoortel-Van der Aa syndrome，HVDAS，OMIM#615873)是一种常染色体显性遗传病，由Helsmoortel等[1]在2014年首次报道，以智力障碍、发育迟缓、自闭症谱系障碍为临床特征[2,3]。HVDAS是由于活性依赖性神经保护蛋白(activity-dependent neuroprotective protein，ADNP)基因变异所致，因此又称ADNP综合征，ADNP位于20q13.13，由5个外显子、4个内含子组成，从第3号外显子开始编码，共编码1 102个氨基酸[4],国外共报道200余例患者，国内仅有8例个案报道，目前已公开报道91个变异(https：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)，其中19.7%(18/91)是无义变异所致，52.7%(48/91)是移码变异所致。本病的临床和遗传异质性强，诊断困难，预后差，尚无特异性针对病因的治疗方法，有报道小剂量氯胺酮可缓解HVDAS儿童临床症状[5]，但目前仅处于临床试验阶段。为了提高对HVDAS的认识，本研究分析6家系HVDAS患者的临床与遗传学特点，为遗传咨询与产前诊断打下基础。

1　资料与方法
1.1　研究对象

回顾性研究。以2018年11月至2022年10月在北京大学第一医院儿科门诊收治的6家系HVDAS患儿为研究对象，本研究通过医院医学伦理委员会批准[批准文号：2005(004)修正案]，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

1.2　方法
1.2.1　临床资料收集

收集临床信息登记表，获取患儿病史、体格检查、辅助检查资料。

1.2.2　遗传学检测

采集患儿及其家系成员的外周静脉血2～3 mL，提取基因组DNA备用，委托第三方检验机构进行家系全外显子测序。对家系全外检测出的、可能与患儿表型相关的变异采用Sanger测序进行验证。结合患儿的临床表现，对发现的变异进行评估，依照美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)2015年发布的变异致病性注释指南[6]对位点进行致病性评级，最终确定变异位点是否为患儿的遗传学病因。

2　结果
2.1　临床分析结果
2.1.1　基本资料

6例患儿中男5例，女1例，就诊年龄11个月17 d至12岁9个月(中位年龄3岁3个月)，例1为第2胎第2产，1胞姐体健，例2～例6均为第1胎第1产，父母均无亲缘关系且表型正常，家族史(－)。

2.1.2　临床表现

6例患儿均表现为发育迟缓/智力障碍，例6运动发育基本正常，语言发育明显迟缓，2.5岁会说话，但说话语速慢、语调高，就诊时上六年级，与人交流差，学习成绩差，注意力不集中，多动，余5例患儿运动及语言均发育迟缓。4例(66.6%)患儿有肌张力低下，2例患儿出生后有喂养困难，3例(50.0%)患儿有特殊面容(例1～例3均有眼距宽、人中长，例1尚有眼裂大、耳位低，例2有眼睑薄、鼻孔朝上、耳位低、嘴唇薄，例3有鼻梁低平、前额突出，见图1)、小头畸形、远视和/或散光、孤独症样表现，例1身材矮小，例6高身材、肥胖症，余4例体格发育正常；例4和例6分别在6个月和5岁时出现癫痫发作，服用药物仍有发作。

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图1
Helsmoortel-Van der Aa综合征患儿特殊面容　A：例1，眼距宽、眼裂大、人中长、耳位低，小头畸形；B：例3，眼距宽、人中长、鼻梁低平、前额突出
Figure 1
Special facial features of patient with Helsmoortel-Van der Aa syndrome　A：patient 1，widely spaced eye，large of palpebral fissures，long philtrum，low ear position，microcephaly；B：patient 3，widely spaced eye，long philtrum，low nasal bridge，protruding forehead
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图1
Helsmoortel-Van der Aa综合征患儿特殊面容　A：例1，眼距宽、眼裂大、人中长、耳位低，小头畸形；B：例3，眼距宽、人中长、鼻梁低平、前额突出
Figure 1
Special facial features of patient with Helsmoortel-Van der Aa syndrome　A：patient 1，widely spaced eye，large of palpebral fissures，long philtrum，low ear position，microcephaly；B：patient 3，widely spaced eye，long philtrum，low nasal bridge，protruding forehead
2.1.3　辅助检查

6例患儿血生化、乳酸、血氨、甲状腺功能、同型半胱氨酸均无异常，血氨基酸及肉碱分析、尿有机酸分析未见异常，例3在9月龄时行头颅磁共振成像提示蛛网膜囊肿，脑室角宽，余5例患儿头颅磁共振成像未见明显异常。

2.2　遗传学分析结果

6例患儿共发现6种ADNP变异，包括：1种起始密码子缺失变异c.1_2del，2种无义变异c.1175dup，p.(Tyr392*)与c.2213C>G，p.(Ser738*)，3种移码变异c.2632dup，p.(Ser878Lysfs*3)、c.1695_1696insATGGTATGTATGTATGTATG，p.(Val566Metfs*8)和c.2120_2123del，p.(Asn707Serfs*8)，除了c.2_1del位于ADNP第3号外显子，其余5种变异均位于第5号外显子，对他们父母分别进行测序结果均为野生型，经ACMG评级6个变异均可评为致病性变异(表1)。

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表1

6例HVDAS患儿遗传学检测结果

Table 1

The genetic results of the 6 HVDAS patients

表1

6例HVDAS患儿遗传学检测结果

Table 1

The genetic results of the 6 HVDAS patients

例序染色体位置外显子核苷酸改变氨基酸改变变异来源人群频率(gnomAD)ACMG
例1chr20：50903996_50903997exon3c.1_2delp.？新生－PVS1＋PS2＋PM2
例2chr20：50893539exon5c.1175dupp.(Tyr392*)新生－PVS1＋＋PS2＋PM2
例3chr20：50892501exon5c.2213C>Gp.(Ser738*)新生－PVS1＋PS1＋PS2＋PM2
例4chr20：50893020_50893021exon5c.1695_1696insATGGTATGTATGTATGTATGp.(Val566Metfs*8)新生－PVS1＋PS2＋PM2
例5chr20：50892592_50892595exon5c.2120_2123delp.(Asn707Serfs*8)新生－PVS1＋PS2＋PM2
例6chr20：50892082exon5c.2632dupp.(Ser878Lysfs*3)新生－PVS1＋PS2＋PM2

注：HVDAS：Helsmoortel-Van der Aa综合征；ACMG：美国医学遗传学与基因组学学会；PVS1：非常强支持证据；PS2：强支持证据；PM2：中等支持证据　HVDAS：Helsmoortel-Van der Aa syndrome；ACMG：American College of Medical Genetics and Genomics；PVS1：pathogenic very strong；PS2: pathogenic strong；PM2：pathogenic moderate

3　讨论

HVDAS为常染色体显性遗传病，主要临床特征为发育迟缓/智力障碍、自闭症谱系障碍，其他表现包括特殊面容、胃肠道/喂养问题、视力问题、手足异常、肌肉骨骼异常、听力丧失、癫痫发作等，遗传学检测发现ADNP致病性杂合变异则可诊断HVDAS[1,7]，本研究6例患儿中男5例，女1例，文献总结既往报道的患儿中男女之比为3∶2[8]，考虑与本研究样本量少引起的偏差有关。本研究中6例(100%)患儿均因发育迟缓/智力障碍就诊，4例(66.6%)患儿有肌张力低下，与既往文献报道的72.2%有肌张力低下基本一致[8]。3例(50.0%)患儿有特殊面容，低于文献报道的97%和78%[7,9]，可能与本研究例数少有关。2例(33.3%)患儿有癫痫发作，高于既往文献中报道的14.3%[10]。3例(50%)患儿有视力异常及孤独症样表现，1例表现为矮小症。6例患儿均符合HVDAS临床表现，其中3例患儿有小头畸形，1例患儿高身材、肥胖症，为既往未报道过的临床表型。

HVDAS由ADNP(NM_001282531.3)变异所致，2019年Van Dijck等[7]报道78例患儿中，75例由ADNP第5个外显子内发生移码或无义变异所致，2021年Siper等[11]报道在22例患儿中，20例为第5个外显子内发生移码或无义变异所致。本研究6例患儿共发现6种ADNP变异，除了c.2_1del位于ADNP第3号外显子，其余5种变异均位于第5号外显子。本研究结果对先前文献[1,7,11]中提及的HVDAS患者变异位点主要位于ADNP基因第5外显子的观点，提供了有力的证据支持。

ADNP在胚胎发育中发挥作用，并参与染色质重塑[12]，可与BAF(SWI/SNF)复合物相互作用，进而影响DNA包装紧密程度，实现特定基因的转录与激活。ADNP突变后，突变的蛋白质仍然与DNA结合，但不再能够募集BAF复合物，导致整个复合物的功能减弱，并最终导致几个细胞过程的失调而致病[1]。ADNP基因编码的蛋白由14个功能重要的结构域组成，包括9个锌指结构序列，1个富含脯氨酸结构域，1个核定位信号，1个同源结构域，1个谷氧还蛋白(GLRX)活性位点以及1个富含亮氨酸的核输出序列。

例1为ADNP第3号外显子c.1_2delAT，属于起始密码子变异，推测该变异会影响起始密码子的位置，从而影响对编码氨基酸的影响，对父母外周血进行检测均为野生型，该变异在gnomAD数据库未收录，曾有文献报道c.1A>G，p.(Met1？)导致起始密码子变异为致病性变异[13]，根据ACMG评级，该变异为致病性变异，因此c.1_2delAT为该患儿的致病性遗传学病因。

例2和例3分别为ADNP第5个外显子c.1175dup和c.2213C>G，均为无义变异，c.1175dup导致第392位密码子由编码酪氨酸变为编码终止密码子，c.2213C>G，p.(Ser738*)导致第738位密码子由编码丝氨酸变为编码终止密码子，曾有文献报道p.(Ser738*)为致病性变异[11,14]，上述2个变异均可导致ADNP的截短蛋白质产生，可能影响ADNP的结构及功能，对例2和例3的父母外周血进行检测均为野生型，在gnomAD数据库均未收录，根据ACMG评级，该变异为致病性变异，因此c.1175dup和c.2213C>G分别为例2和例3的致病性遗传学病因。

例4～例6分别为ADNP第5个外显子c.2632dup、c.1695_1696insATGGTATGTATGTATGTATG和c.2120_2123del，均为移码变异，可导致ADNP的截短蛋白质产生，可能影响ADNP的结构及功能，对3例患儿的父母外周血进行检测均为野生型，且上述3个变异在gnomAD数据库均未收录，根据ACMG评级，该变异为致病性变异，因此c.1695_1696insATGGTATGTATGTATGTATG、c.2120_2123del和c.2632dup分别为例4、例5、例6患儿的致病性遗传学病因。

ADNP基因共编码1 102个氨基酸，第5个外显子包含1 034个氨基酸，这可能是HVDAS多由ADNP第5个外显子变异所致的原因，同时ADNP为剂量敏感基因，其单倍体剂量不足是导致疾病发生的主要原因，可解释HVDAS多由ADNP移码变异或无义变异所致。

曾有文献报道具有p.(Thr718Glyfs*12)、p.(Tyr719*)和p.(Arg730*)变异的患者常有睑裂综合征的表型[15]，具有p.(Tyr719Ter)变异的病例走路较晚，并且疼痛阈值更高[7]。本研究中6例患儿均存在发育迟缓/智力障碍，但6例患儿亦有不同的临床表现，基因型与表型之间尚未发现明确的相关关系。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
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Helsmoortel-vanderAa综合征
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