肠外营养（parenteral nutrition，PN）是早产儿营养的重要组成部分。针对目前PN应用中存在的问题，美国肠外肠内营养学会（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN）组建了由新生儿科医生、消化科医生、新生儿营养师、新生儿药剂师以及方法学/流行病学专家共同组成的跨学科专家组，并制订了早产儿PN指南（以下简称本指南）^［1］，供所有涉及早产儿PN应用的医务工作者使用。

专家组从临床实践出发，提出了12个与早产儿PN应用有关的重要问题并确定关键词，经过文献检索，最终从2001年至2023年发表的2 460篇文献中筛选出57项临床研究进行分析，并根据GRADE系统将推荐强度和证据质量进行分级。本文介绍本指南的主要内容，并与2013年《中国新生儿营养支持临床应用指南》（简称2013年国内指南）^［2］、2018年欧洲儿科胃肠肝病和营养学会《儿科肠外营养指南》（简称2018年欧洲指南）^{［3, 4, 5, 6, 7, 8］}、2020年英国国家卫生与临床优化研究所（National institute for Health and Care Excellence，NICE）《新生儿肠外营养》（简称2020年NICE指南）^［9］、2021年ASPEN《脂肪乳注射液安全性推荐》（简称2021年ASPEN指南）^［10］、《2020年澳洲新生儿肠外营养标准化配方指南》（简称2020年澳洲指南）^［11］等进行对比和解读，旨在为临床提供参考。本指南包括以下12个问题。

本指南以特定时间点（如生后28 d或校正胎龄36周等）测量的体格生长指标（如头围、体重等）和生长发育速率的比值［如g/（kg·d）、g/d、cm/周等］作为结局评价指标。所纳入的研究中，最晚开始PN时间从生后1 d到3 d不等，研究结果显示早期开始PN的新生儿体重下降少^［12］，早期与延迟（最长48 h）应用氨基酸对早产儿死亡率均无显著影响^［13］。由于各研究对体格生长结局的评价异质性较大，证据质量较低，无法对所有研究进行综合分析，但考虑到早产儿的代谢特点，早产儿生后不能迅速积累足够蛋白质以及生长发育所需的能量，专家组仍建议早产儿生后一旦建立适当的静脉通路应立即开始PN（证据等级：非常低，推荐强度：强）。

关于PN开始的具体时间，2020年NICE指南建议最迟生后8 h内开始，2020年澳洲指南建议胎龄<32周和（或）体重<1 500 g的早产儿在生后12 h内尽早应用^［11］；2013年国内指南推荐在生后24 h内使用氨基酸及脂肪乳。

不同研究中氨基酸初始剂量和最大剂量不完全相同。初始剂量从0.5~1 g/（kg·d）开始；最大剂量有低剂量组2.5~3.5 g/（kg·d）和高剂量组3~4.5 g/（kg·d）。组间比较短期体格生长（如恢复至出生体重所需时间）及校正胎龄36周、出院时、出院后（到2岁）体重、头围增长和线性生长差异无统计学意义^{［14, 15, 16, 17, 18］}。组间结局无差异的原因可能与各研究的方法学不同有关。以氨基酸剂量作为单一变量的单中心研究显示，较高剂量的氨基酸可更好地促进体重、身长和头围的增长^{［18, 19, 20, 21, 22］}。但氨基酸初始剂量过高可能与早产儿不良结局有关，初始氨基酸剂量为3.5 g/（kg·d）与2 g/（kg·d）相比，早产儿败血症发生率增加^{［21，23］}。本指南推荐氨基酸初始剂量不大于3 g/（kg·d）；最大目标剂量建议在3 g/（kg·d）以上，但不超过3.5 g/（kg·d）；现有证据对氨基酸最大剂量为3.5 g/（kg·d）或4 g/（kg·d）对早产儿体格生长获益方面的评价作用有限（证据等级：低，推荐强度：强）。

2018年欧洲指南建议氨基酸起始剂量至少1.5 g/（kg·d）；2020年澳洲指南建议起始剂量为2 g/（kg·d）。因起始量过高可能与早产儿败血症等不良事件风险增加有关，本指南对于氨基酸起始量最大值进行了补充。

与问题二类似，在所评估的临床研究中，氨基酸初始剂量低至0.5~1 g/（kg·d），最大目标剂量范围为3~4 g/（kg·d）。一项研究显示，早期接受较高剂量氨基酸的小胎龄早产儿在校正月龄18个月时贝利婴幼儿发展量表评分低于低剂量氨基酸组；两组在校正年龄2岁时贝利婴幼儿发展量表评分无明显差异，两组未来发生脑瘫的风险也无统计学差异^［24］。本指南推荐氨基酸最大目标剂量至少3 g/（kg·d），但不超过3.5 g/（kg·d）；现有证据对评价氨基酸最大剂量为3.5 g/（kg·d）和4 g/（kg·d）对早产儿神经发育结局影响的作用有限，且氨基酸剂量超过3.5 g/（kg·d）可能对早产儿有不良影响（证据等级：低，推荐强度：强）。

2018年欧洲指南将氨基酸最大剂量由4 g/（kg·d）调整至3.5 g/（kg·d），与本指南建议一致。2020年NICE指南对不同日龄早产儿进行了更加细致的区分，日龄≤4 d氨基酸起始剂量为1.5~2 g/（kg·d），逐渐增至3~4 g/（kg·d）；日龄>4 d可直接给予最大量3~4 g/（kg·d）。

一项研究显示应用脂肪乳起始剂量较高的早产儿生后早期体重下降较少，头围较大，出院体重小于第10百分位的比例更低^［25］。脂肪乳剂量减少可能导致早产儿必需脂肪酸缺乏。因此，尽管研究质量证据等级低，为了改善早产儿体格生长结局，本指南仍建议提供充足的脂肪酸，建议逐步提高脂肪乳剂量至3 g/（kg·d），对脂肪乳减量持谨慎态度；同时强调要注意脂肪乳的成分，以确保充足的脂肪酸供应以预防必需脂肪酸缺乏（证据等级：非常低，推荐强度：强）。

2020年NICE指南推荐最大脂肪乳剂量可达3~4 g/（kg·d），新生儿日龄≤4 d建议逐渐增至最大量，日龄>4 d新生儿可直接予最大量，高于2013年国内指南及本指南推荐的最大剂量3 g/（kg·d）。

有研究将不同类型脂肪乳（添加鱼油、橄榄油或中链脂肪酸等成分）与大豆油脂肪乳对早产儿生长结局的影响进行比较。一项单中心研究显示，使用含有鱼油多成分脂肪乳的早产儿在校正胎龄36周或出院时，身长和头围的标准差分数下降程度较小^［26］。而其他研究显示早产儿早期体格生长结局（如恢复出生体重的时间）和晚期（如近出院和出院后至24个月）体格生长结局在各组间没有显著差异。鉴于目前没有明确证据显示特定成分来源的脂肪乳对促进早产儿生长发育有益，故本指南对于早产儿是否应用含某种特定成分的脂肪乳不做推荐（证据等级：非常低，推荐强度：强）。

相较于其他指南，本指南着重强调关注脂肪乳来源对体格生长和神经发育的影响，鉴于目前较低的证据水平，需要进一步研究确定脂肪乳输注的最佳剂量、组成成分以及其对预后的影响。

研究显示低剂量脂肪乳组［1 g/（kg·d）］与高剂量组［3.5 g/（kg·d）］PNALD发生率无显著差异^［27］。其他不同氨基酸、脂肪乳剂量与PNALD患病风险关系的研究中，亦未发现组间存在差异。现有研究未发现降低宏量营养素剂量能减少PNALD的发生，本指南不建议为了预防早产儿PNALD而常规减少宏量营养素剂量（证据等级：非常低，推荐强度：强）。

2013年国内指南认为，胆汁淤积、肝损害等与PN持续时间、坏死性小肠结肠炎及败血症有关，与高剂量氨基酸无关。2018年欧洲指南建议早期识别PNALD高风险患儿，包括早产儿、肠道长期处于休息状态、肠肝循环缺失（如回肠切除、肠造口术）或反复败血症、短肠综合征的患儿，以预防胆汁淤积的发生。

尚无足够证据指导脂肪乳剂量的调整方案。低剂量脂肪乳可能导致生长发育迟滞，而未结合胆红素升高可能引起胆红素脑病，故需要进一步开展临床研究，确定早产儿营养支持过程中调整脂肪乳的合适时机和剂量，使其既能降低未结合胆红素水平、减少胆红素脑病的风险，又可同时预防早产儿神经发育障碍。本指南未能对如何调整脂肪乳剂量以降低游离胆红素水平给出推荐，因此建议对此问题进一步开展相关临床研究（证据等级：非常低，推荐强度：强）。

目前国内外指南均无明确证据证实脂肪乳剂量与未结合胆红素水平之间的关系，2022年《晚期早产儿营养管理专家共识》^［32］及2020年NICE指南推荐长期使用PN的早产儿每周进行肝功能检查，监测胆红素水平。

目前仅有一项研究显示在高、低剂量脂肪乳组间败血症的发生率没有显著差异^［33］。由于降低PN中脂肪乳剂量将使非蛋白质提供的能量减少，为了满足早产儿能量需求，本指南不建议通过减少脂肪乳剂量预防早产儿败血症（证据等级：非常低，推荐强度：强）。

其他国内外指南对该问题尚未做明确阐述。

有涉及5种肠外营养素（包括醋酸盐、肉碱、谷氨酰胺、锰和铁）的干预性研究，PN中添加肉碱、谷氨酰胺或锰与败血症之间、添加锰或肉碱与支气管肺发育不良之间的研究结果均显示，疾病的发生在组间无统计学差异^{［34, 35, 36, 37, 38, 39, 40］}。在钠的补充方面，应用醋酸钠和常规氯化钠组脓毒症发生率差异无统计学意义^［36］。一项研究显示补充肉碱的早产儿恢复至出生体重时间更短^［35］，但另一项研究中应用肉碱对早产儿出院前的体格生长指标无明显改善作用^{［35, 36］}。现有研究未显示微量营养素对早产儿存在有害影响，但还需要更多的高质量研究明确可能的推荐剂量，现阶段建议遵循欧洲等共识指南中推荐的剂量（证据等级：非常低，推荐强度：强）。

由于标准化PN在任何时候都能快速使用，临床实用性强，且在医疗资源匮乏的情况下，标准化PN方案更便于操作和体现其价值，故本指南不禁止生后24 h内使用预先制订的PN方案，但不建议早产儿常规使用标准化PN方案（证据等级：非常低，推荐强度：强）。

2018年欧洲指南指出，标准化PN中大多数常量营养素和电解质的摄入量与个体化PN相似，且标准化PN的钙、磷酸盐摄入量更好，电解质紊乱的发生率更低^［41］。因此对于多数新生儿和极低出生体重儿，标准PN方案可能优于个体化方案，其应用应更广泛。2020年澳洲指南指出对于病情严重且不稳定的患儿以及需要长期应用PN的婴儿、短肠综合征的患儿等，当标准PN不能满足这些患儿的营养需求时，需要根据患儿病情制订个性化PN方案。

一项研究结果显示，从出生到校正胎龄36周或出院时，与高血糖组（8~10 mmol/L）相比，应用胰岛素后血糖相对低（4~6 mmol/L）的早产儿头围标准差分数下降幅度小^［42］。由于应用胰岛素可能出现不良反应，对改善远期神经发育结局无明确作用，故本指南不建议常规使用胰岛素改善住院早产儿生长发育结局（证据等级：非常低，推荐强度：强）。

2013年国内指南同样不推荐早期使用胰岛素预防高血糖，当葡萄糖输注速度减至4 mg/（kg·min）仍不能控制高血糖时可用胰岛素0.05 IU/（kg·d）。

本指南对今后PN相关的研究方向提出了指导意见，包括标准化相关定义及结局指标，以及在胆红素脑病、严重感染等疾病状态下肠外营养的调整等，以更科学、更安全地应用PN，使早产儿群体获益，同时建议对小胎龄、消化道手术后的新生儿制订相关指南指导临床诊疗。