系统性慢性活动性EB病毒病（systemic chronic active Epstein-Barr virus disease，sCAEBVD）是儿童Epstein-Barr病毒（EBV）阳性T/NK细胞淋巴增生和淋巴瘤的一种，表现为EBV感染的T细胞和/或NK细胞增生，引起反复或持续性全身性临床表现。该疾病罕见，且具有明显的地理分布差异，主要见于亚洲（尤其是中国、日本等东亚国家）和拉丁美洲（如墨西哥等国家）的儿童和青年。2017年第4版WHO造血和淋巴组织肿瘤修订分类（简称2017 WHO）中将该疾病命名为系统性慢性活动性EBV感染，T/NK表型（chronic active EB infection of T- and NK-cell type，systemic form）^［1］。该名称来源于慢性活动性EBV感染（chronic active EBV infection，CAEBV）这一临床概念。由于CAEBV定义其增生细胞可为B细胞或T/NK细胞，故2017 WHO在命名时缀以“T- and NK-cell type”以强调其细胞属性。

随着病例的积累和研究的深入，学术界对CAEBV这一概念有了全新的认识。首先是所谓的B细胞型CAEBV多在免疫缺陷背景下发生，现归入免疫缺陷/免疫失调相关淋巴组织增生性病变范畴^［2］。其次是在T/NK表型病例中检测到与肿瘤发生相关的分子改变^{［3, 4, 5］}。第5版WHO血液淋巴肿瘤分类将其更名为sCAEBVD，默认其T/NK细胞属性，其ICD-O编码9725/1，以明确其为肿瘤性病变。本文将对sCAEBVD的发病机制、临床病理表现及治疗策略方面的研究进展进行综述，为正确认识并在临床实践中精准诊治该疾病提供参考。

sCAEBVD测序研究证实，EBV基因组改变和宿主免疫反应相关基因的遗传多样性与疾病的发生相关。此外，新近在病变组织中检测到多种驱动基因的体细胞突变，也是导致其肿瘤性增生的重要原因之一。

1.EBV在疾病发生中的作用：既往研究已证实EBV可通过下调干扰素信号通路和干扰细胞免疫应答等逃避免疫监视，引起慢性感染。近年来的研究发现EBV裂解基因的表达和病毒基因组片段缺失可进一步诱导细胞增殖和肿瘤发生。（1）EBV裂解基因表达：在免疫逃逸的基础上，即刻早期裂解基因BZLF1和BRLF1可直接或间接增强多种细胞因子的表达，促进细胞增殖。BHFR1和BALF1作为2种病毒bcl-2同源物，可抑制细胞凋亡。某些EBV裂解基因产物参与核苷酸代谢，如BXLF1、BORF2/BaRF1和BLLF3。相关产物可扩充细胞dNTP库，促进宿主细胞DNA复制及细胞增殖。BZLF1、BGLF4、BGLF5、BNRF1和BALF3则可诱导宿主细胞基因组不稳定，进而促进sCAEBVD的发生^［6］。（2）EBV基因组大片段缺失：Okuno等^［3］和Wongwiwat等^［4］均发现sCAEBVD中EBV基因组存在大片段缺失，主要累及BamHI-A右向转录物［BamHI A rightward transcript（BART）microRNA clusters］序列和裂解循环中的核心基因，如BMRF1和BALF5等，而不影响其他裂解相关基因。BART miRNA簇可负向调控即刻早期裂解基因BZLF1与BRLF1表达，其缺失则导致两者表达上调，从而促进细胞增殖^［7］。裂解循环核心基因（BMRF1等）的缺失使得EBV不能执行完整的裂解周期以产生子代病毒，但能长期潜伏于宿主细胞内，获得生存优势^［7］。动物实验表明，敲除核心基因BALF5的EBV感染可导致多种EBV裂解相关基因在宿主细胞中表达上调并促进细胞增殖，诱导肿瘤发生^［3］。因此，EBV基因组大片段缺失所致部分裂解基因持续高表达是sCAEBVD发生的重要原因之一。

2.胚系突变与体细胞突变在sCAEBVD发生中的作用：（1）胚系突变在疾病发生中的作用：胚系突变在sCAEBVD中的检出率在来自不同国家的研究中差异较大，Okuno等^［3］对日本80例sCAEBVD的测序研究发现胚系突变率不足5%，而Luo等^［5］对中国97例样本的研究中显示胚系突变检出率接近50%，且多为单等位基因突变。突变基因主要与抗病毒免疫相关，包括IFIH1、UNC13D、SH2D1A、XIAP、DDX41、TYK2、NLPR12、NOD2等^{［3, 4, 5］}。其中对IFIH1基因突变的研究较为深入。IFIH1是视黄酸诱导基因（retinoic acid-inducible gene）样受体（RIG-I-like receptor，RLR）通路中的关键基因之一，而该通路可调节干扰素的产生，在抗病毒免疫中发挥重要作用^［8］。IFIH1的突变位点主要集中于解旋酶的ATP结合结构域和C端结构域。IFIH1突变引起基因失活，显著降低RLR通路的表达。在sCAEBVD患者样本及体外细胞实验中均证实IFIH1失活可增加多种EBV基因的表达。如前所述，这些病毒裂解基因的表达可促进细胞增殖，诱导疾病发生。UNC13D、SH2D1A和XIAP为噬血细胞综合征相关基因，与NK细胞及细胞毒性T细胞的细胞毒功能相关；DDX41（STING-TBK1-IRF3通路）、TYK2（IFN-α/β信号通路）、NLPR12和NOD2（NOD样受体通路）参与病毒的识别。综上所述，与抗病毒免疫相关的体细胞突变可能减弱宿主对EBV的免疫应答，从而导致慢性感染，进而引起sCAEBVD的发生。（2）体细胞突变在疾病发生中的作用：sCAEBVD广泛存在体细胞突变，检出率为23%~67%，突变基因多数为肿瘤驱动基因，其中DDX3X突变率最高（18%~26%），主要在NK表型病例中检出^{［3, 4, 5］}。DDX3X基因产物参与调节RNA代谢，影响细胞周期、应激反应和细胞死亡等许多细胞过程。在sCAEBVD中DDX3X突变位点主要集中在ATP结合结构域和C末端结构域，引起功能失活。细胞学试验进一步证实DDX3X失活可下调RLR通路，引起EBV裂解基因高表达，促进sCAEBVD发生^［3］。其他突变基因主要影响表观遗传学修饰（KMT2D、TET2、BCOR、RID1A和DNMT3A等）和JAK-STAT通路（JAK2、SOCS1和STAT3等）。这些驱动基因的突变及其相关通路的异常也常见于其他T/NK细胞肿瘤，也印证了sCAEBVD的肿瘤属性。

sCAEBVD患者主要为儿童及青少年，中位年龄19岁。成人患者年龄20~40岁，老年人罕见，男性患者略多于女性。患者以持续或反复的传染性单核细胞增多症样表现为显著特征，伴外周血EBV-DNA升高。既往文献报道最常见临床表现为发热、脾、肝、淋巴结肿大。其次为皮损，其中严重蚊虫叮咬超敏反应较种痘水疱样丘疹常见。胃肠道症状常为腹痛和腹泻，少数患者可出现恶心。少见临床症状包括关节痛、口腔溃疡、结膜炎/葡萄膜炎及浆膜腔积液等。实验室检查常显示肝功能异常、贫血、血小板减少及凝血功能异常。在临床过程中可出现危及生命的并发症，包括噬血细胞综合征、间质性肺疾病、中枢神经系统（CNS）损害、肺动脉高压、肠穿孔、心肌炎等。值得注意的是，既往报道中CNS损害的发生率较低（2%~10%），主要表现为头痛、癫痫或昏迷；新近我国学者Ou等^［9］发现CNS损害可仅表现为影像学检查异常（常见为白质信号异常及脑萎缩）而缺乏明显临床症状及体征，其发生率高达24%。除上述常见报道的并发症外，Chen等^［10］针对儿科患者的研究发现胰腺炎（20%）和肾损害（20%）也常发生。不同地区及不同年龄段患者的临床表现有一定差异。日本的病例与我国病例相比淋巴结肿大的发生率较低（39%∶83%）而皮损发生率则较高（34%∶20%）。黄疸和冠状动脉瘤则几乎仅在儿科病例中报道。

1.组织病理学特征：sCAEBVD在各活检样本中的组织学表现类似，主要为小到中等大小淋巴细胞增生及浸润，细胞缺乏异型性。常不伴明显的组织结构破坏，形态学类似反应性/炎性病变。随着疾病进展，病变组织结构失调加重，细胞异型性逐渐显现。疾病主要累及淋巴结、肝脾及骨髓，其他器官包括皮肤、消化道，以及一些黏膜组织等^［11］。（1）淋巴结：常见淋巴结间区变宽，所见淋巴细胞小到中等大，背景成分混杂，可见小淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞等，部分病例可见滤泡增生、局灶凝固性坏死、上皮样细胞肉芽肿及组织细胞吞噬红细胞现象^{［11, 12, 13］}。Chen等^［14］报道了8例sCAEBVD的淋巴结可呈经典型霍奇金淋巴瘤-混合细胞型形态学改变。（2）脾脏：红髓扩大，白髓萎缩，浸润细胞体积小，无明显异型性，呈窦性浸润模式。可伴显著的组织细胞吞噬红细胞现象^［12］。（3）肝脏：浸润细胞常较少，主要分布于肝窦内及汇管区。偶见胆汁淤积及脂肪变^［12］。（4）骨髓：常为大致正常或增生活跃骨髓象，淋巴细胞增生和浸润不明显。伴有噬血细胞综合征患者可见组织细胞增生及红细胞吞噬现象^{［12, 13，15］}。（5）皮肤：主要表现为真皮浅层小血管及附件周围淋巴细胞浸润，部分病例可见血管中心/血管破坏性表现，浸润的淋巴细胞中等大小，核形略不规则，少数病例中浸润细胞异型性明显^［13］。（6）消化道及其他部位黏膜：黏膜固有层/间质内见中等大小淋巴细胞浸润，一般不破坏腺体结构，偶见淋巴上皮病损。此外，sCAEBVD可累及肺及心脏，组织病理学类似间质性肺炎和心肌炎^{［12, 13, 14, 15, 16］}。

2.免疫表型及EB病毒编码的RNA（EBER）原位杂交：sCAEBVD浸润淋巴细胞表达CD3和细胞毒标志物（T细胞胞质内抗原1和颗粒酶B），T细胞表型病例多于NK细胞表型。T细胞表型者常为CD4⁺αβT细胞来源，少见CD8⁺αβT或γδT细胞来源。部分病例可见T和NK混合表型^{［17, 18］}。此外，sCAEBVD中EBV感染细胞亦可发生类别转换^［17］。EBER1/2原位杂交阳性，阳性细胞数量不等，与取材部位及疾病活动度相关^［18］：典型病变部位及疾病活动期的活检样本中EBER阳性细胞多，反之则少，甚至仅见散在EBER阳性细胞。

3.分子特征：T细胞受体基因重排可呈多克隆、寡克隆或单克隆，其中约50%病例为单克隆^［13］。检出胚系突变及体细胞突变情况如前文所述，未发现重现性或一致性的染色体异常。EBV末端重复序列分析则显示超80%的病例为单克隆^［11］。

4.组织学分级：Ohshima等^［19］在2008年依据形态学及克隆性分析情况将sCAEBVD分为：A1~A3级和B级。随后该分级系统被广泛应用并纳入2017 WHO分类中。然而，Chen等^［13］系统性评估了该分类在sCAEBVD患者风险评估中的价值，发现该分级系统常低估A1和A2级患者风险，可能延误患者治疗。在第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，该分级系统已不再推荐使用^［11］。

目前第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类推荐的诊断标准为：（1）传染性单核细胞增多症样症状持续3个月以上；（2）外周血EBV-DNA增高或组织中查见EBER阳性细胞，且EBV感染细胞为T细胞和/或NK细胞；（3）排除免疫缺陷、其他肿瘤和自身免疫性疾病^［11］。由于在sCAEBVD非活动期可能无法从血清或血浆中检出EBV，目前推荐全血EBV-DNA检测以避免漏诊。既往以全血EBV-DNA超过5×10^2.5copies/mg为诊断标准，但各实验室的检测一致性较差，影响诊断效能。2016年WHO发布了EBV-DNA核酸扩增技术的国际标准，并以国际单位（IU）标化EBV-DNA载量^［20］，然而目前尚未针对sCAEBVD建立基于标化EBV-DNA载量的诊断阈值。日本厚生劳动省基于有限的研究结果将全血EBV-DNA≥10⁴IU/mL暂定为sCAEBVD的诊断阈值^［21］。

就病理诊断而言，因sCAEBVD其形态学表现多样，需与多种疾病相鉴别。多数病例增生细胞无明显异型性，易与反应性/炎性疾病相混淆，故对有淋巴组织增生的活检样本常规行EBER原位杂交检测是避免漏诊和误诊的有效手段，尤其是缺乏临床资料或临床表现不典型的病例。当组织形态表现为结构扰乱/破坏，增生细胞具有明显异型性时需与其他EBV⁺T/NK肿瘤相鉴别，而充分结合临床症状与体征、EBV血清学、外周血EBV-DNA、影像学及基因检测进行综合分析是准确诊断的关键^［2］。

1.预后及危险因素：sCAEBVD总体预后不良，多数患者死于严重并发症，而疾病迁延者亦有很高的风险进展为更具侵袭性的T/NK细胞肿瘤（9%~40%）。多项大宗队列研究发现患者年龄大、贫血、血小板减少、肝功能异常、脾大及伴发嗜血细胞综合征提示预后不良，而外周血EBV-DNA浓度与患者预后的关系不确切，在不同研究中存在差异。此外，Kawamoto等^［22］发现EBNA抗体滴度增高也与不良预后相关。在病理学指标中，Zhang等^［23］发现活检样本中EBER阳性数>50/HPF及Ki-67>30%提示患者预后不良。

2.治疗：sCAEBVD目前治疗从控制炎症和抑制肿瘤两方面入手。在抗感染治疗方面，研究已证明抗病毒药物、激素及免疫抑制剂仅可暂时性缓解症状。而在抗肿瘤治疗方面，多种化疗方案已应用于sCAEBVD的治疗^［24］，尤其是L-DEP（左旋门冬酰胺酶、多柔比星、VP-16和甲泼尼龙）方案，其患者完全缓解率可达63%^［25］。然而，目前的研究均显示仅通过化疗不能延长患者总生存期。至今为止，公认有效的治疗方案仍为异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation）^［26］。sCAEBVD的疾病活动度与异基因造血干细胞移植的治疗结局密切相关，活动性患者在移植后更易出现疾病复发、进展及死亡。Sawada等^［27］提出了三步治疗法（冷却—细胞减灭—移植），通过前两步疗法降低疾病活动性可提高移植的成功率，降低移植后复发率及减少晚期后遗症的发生。

靶向药物也逐步应用于sCAEBVD的治疗中。Song等^［28］用芦可替尼治疗复发/难治sCAEBVD患者取得了显著疗效，证实了JAK抑制剂的治疗价值。EBV相关病毒产物是EBV相关疾病的天然靶点，近期He等^［29］开发了EBV-gp350/CD89双特异性抗体，该药物可诱导巨噬细胞杀死EBV感染的淋巴细胞，或可用于治疗sCAEBVD。此外，免疫治疗也在sCAEBVD中取得了一定成效。部分患者对PD1抑制剂反应良好，而PD1抑制剂联合来那度胺治疗可进一步减少不良反应的发生^［30］。上述前驱研究为sCAEBVD的治疗提供了新思路，但其长期治疗效果仍需进一步探索。

近年来sCAEBVD的分子机制研究取得了重要进展，目前的研究发现EBV基因组的片段缺失、宿主免疫相关基因的胚系突变以及与肿瘤发生相关的体细胞突变在sCAEBVD的发生过程中具有重要意义，明确了该疾病的肿瘤属性。较大样本的回顾/前瞻性研究大大拓展了对sCAEBVD临床病理特征的认识，为该疾病的精准诊治提供了线索。尽管目前公认有效的治疗方案仍为造血干细胞移植，而对其分子生物学机制的不断阐明，将有望在靶向治疗及免疫治疗方面为患者带来曙光。探索与疾病异质性相关的分子机制及其在预测疾病演进和分层治疗等方面的研究还在路上。