肝活检是肝病临床诊疗的重要手段，因其有创性不易为患者接受。常用的肝活检主要有经皮或经颈静脉肝脏穿刺途径。超声内镜下肝脏穿刺活检(EUS-LB)作为新出现的肝脏穿刺技术，近年来得到较多的研究和应用，然而在国内开展较少。EUS-LB具有较高的安全性和舒适性、可同时肝脏双叶取样、有足够的取样量等优点，但也存在对硬件和操作者要求高、成本高等不足。现根据近年来的相关研究结果对EUS-LB在临床中的应用进行综述，探讨其优缺点及开展的可行性。
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肝活检是目前对于多数急、慢性肝脏疾病诊断、病情评估及疗效分析的主要方法。根据研究报道，约有18%的肝病患者通过肝活检明确病因和肝脏损伤程度，从而制定相应的治疗方案[1]。而目前多数不同类型慢性肝病的临床研究甚至需要多次肝活检来评估疗效。然而，肝活检的有创性和安全性制约了其临床应用。因此，近年来多数研究聚焦于肝脏损伤的无创诊断方法。除了Fibrotest、纤维化4指数和丙氨酸转氨酶与血小板比值指数等血清学模型外，磁共振质子密度脂肪百分数含量测定、肝脏超声及磁共振弹性成像等基于影像学的无创诊断方法被广泛用于肝脏脂肪变、纤维化的评估[2]。尽管这些无创诊断方法能在一定程度上代替肝活检，但对肝脏炎症的评估尚不足，因此，肝脏病理学仍为肝损伤程度评估的金标准。目前，肝活检在临床的规模化开展存在难度，这制约了肝病的临床诊疗及研究工作的开展。因此，如何将肝活检变得更容易接受值得进一步研究。
传统的经皮肝活检通常是在B超或CT引导下，通过局部皮肤麻醉的方式以16～18 G穿刺针对肝组织进行快速穿刺活检。其操作简便、对硬件要求低，在基层医院也能开展，目前为肝活检的主要方式。经皮肝活检的常见并发症有疼痛(30%～50%)、严重出血(0.6%)、其他脏器损伤(0.08%)、死亡(<0.1%)[3]。经颈静脉肝活检通常由介入科医师操作，以18～19 G穿刺针从颈静脉进入肝静脉，从肝内进行穿刺活检。由于其可以避开肝包膜，通常应用于凝血功能障碍、病理性肥胖、有明显腹水或需要测量门静脉压力的患者。其并发症发生率为2.5%～7.1%，主要为疼痛和出血[4]。腹腔镜或开腹手术时肝活检通常应用于接受手术且存在明显肝损伤的患者，在临床上很少应用[5]。
超声内镜下肝活检(endoscopic ultrasonography-guided parenchymal liver biopsy, EUS-LB)在2007年有报道[6]。作为一种新型的活检方式，其随后得到越来越多的研究。然而，目前EUS-LB在国内较少被应用。EUS-LB通常在患者镇静或麻醉状态下，通过线阵超声内镜及彩色多普勒成像实时监测，通常应用19G抽吸针(fine-needle aspiration, FNA)或活检针(fine-needle biopsy, FNB)先经胃对肝脏左叶进行穿刺活检，随后在十二指肠球部对肝右叶进行穿刺活检。因此，EUS-LB可以同时对双侧肝叶进行活检[7,8]。
作为肝穿刺的方式，除了安全性外，是否获得足够的组织量是评估其临床价值的主要标准。长度须在1.0 cm以上、至少在镜下包括6个以上汇管区是目前对肝活检组织标本的合格要求。因此，样本总长度(total specimen length, TSL)和完整汇管区(complete portal tracts, CPT)数量作为衡量样本是否合格的两个主要指标。Stavropoulos等[9]对22例不明病因的肝功能异常患者以19 G FNA行EUS-LB，其中位TSL为36.9 mm，中位CPT数量为9个，91%的患者得到成功诊断。Diehl等[10]的大样本多中心研究同样以19 G FNA行EUS-LB，其肝穿样本中位TSL为38 mm，中位CPT数量为14个，98%的患者获得可供诊断的足够组织。2020年一项包括23个研究、1 326例行EUS-LB患者的荟萃分析显示，平均TSL、CPT数量分别为（45.3±4.6）mm、（15.8±1.5）个[11]。另一项纳入437例患者的荟萃分析显示，EUS-LB取样的诊断成功率为93.9%[12]。几乎目前报道的所有研究结果均提示EUS-LB能有效地获取可供病理诊断的肝组织，且取得的组织量明显高于肝脏病理诊断的基本要求。Bang等[13]将理想的肝组织条定义为TSL≥25 mm、CPT≥11个，并通过小样本随机对照研究比较了经皮和EUS-LB取样的效果，结果显示：经皮穿刺相对EUS-LB取得更好的合格样本率（57.9%与23.8%, p=0.028）。近期另一项研究以同样的标本质量要求比较了经皮和EUS-LB肝穿刺效果，得到了相反的结果：99%的患者获得了组织学诊断，而EUS-LB取得了更高的样本合格率（70.4%与32.6%, P < 0.001）。EUS-LB相对经皮穿刺获得更长的组织条（23.5 mm与17.5 mm, P = 0.01），而两者的CPT数量类似，但EUS-LB的样本更容易发生断裂[14]。因此，EUS-LB样本能满足肝脏病理诊断要求，而其与经皮肝穿刺的标本质量孰优孰劣还有争议，需要进一步大样本的研究证实。
由于EUS-LB可以经胃从肝左叶获取标本，亦可从十二指肠获得肝右叶标本。Sharma等[15]也比较了EUS-LB双叶穿刺和单右叶穿刺的差异，结果显示96%的患者获得了组织学诊断，左叶和右叶获得的组织长度分别为（2.31 ± 0.57 ）cm和（2.28 ± 0.69 ）cm；两者的CPT数量分别为（11.84 ± 6.71）个与（9.58 ± 7.14）个。2例右叶穿刺的患者出现并发症，因此，EUS-LB经肝左叶穿刺更安全，获得标本质量与右叶穿刺的类似。
应用于EUS-LB的穿刺针主要有FNA和FNB两种针型。FNA主要通过抽吸获取组织，目前最常用于超声内镜下穿刺。目前应用于EUS-LB的FNA为19 G针。FNB有多种类型，其组织获取率可能存在差别。然而，目前国内市场成熟应用的19 G FNB较少。Schulman等[16]在人类尸体上比较了使用6种不同LB针(19 G Expect FNA、19 G SharkCore FNB、22 G SharkCore FNB、19 G Procore FNB和2种18 G PC针)获取的组织样本情况。结果显示，在19 G SharkCore FNB采集的标本中，CPT的平均数量最多。同样，22 G和19 G SharkCore FNB的样品充分率最高。Baran等[11]对大样本荟萃分析的结果也显示FNB较FNA获得更多的CPT（18.4个与11.0个）。Diehl等[17]比较了19 G FNB和22 G FNB的EUS-LB差异，结果显示，前者相对后者有更长的TSL[（21.5±6.3）mm与（9.4±5.5）mm，P < 0.001]，且术后不良事件发生率类似。因此，19 G FNB比22 G FNB用于EUS-LB更有优势。而Mok等[14]比较了22 G FNB和19 G FNA的穿刺效果，发现19 G FNA可以获得更多的样本。另一项EUS-LB研究同样比较了22 G FNB和19 G FNA的效果，结果显示22 G针取得的样本在处理时更容易断裂，其达到的病理诊断要求率明显低于19 G FNA （60%与90%)[18]。因此，根据目前的研究报道，从肝穿刺取样量而言，19 G FNB优于19 G FNA，而后者优于22 G FNB[19,20]。
目前在EUS-LB操作时，每个穿刺点穿刺的次数、每次穿刺时针前后移动的次数、穿刺的距离尚无定论。有研究者推荐根据所获取的组织量可在每个穿刺点行1～3次穿刺，每次穿刺针呈扇形前后移动1～3次，也有推荐7～10次；穿刺距离推荐避开血管、胆管等肝实质的2.5～5.0 cm[21]。最近一项关于EUS-LB的前瞻性研究比较了以FNB行1次穿刺+1次前后移动（1∶1）或1次穿刺+3次前后移动（1∶3）两种穿刺方式。结果显示1∶3方式取得更长的样本（12.85 cm与6.89 cm）和更多数量的CPT（24.5个与17.25个）[22]。穿刺针插入时稳定地前行，提拉的时候动作要慢。Baran等[11]的荟萃分析显示FNB穿刺时慢提较单纯负压吸引可以明显增加CPT数量。
EUS-LB通常采用负压吸引，根据是否在针管内注入等渗盐水，分为干抽和湿抽。湿抽技术能减少标本的血液污染、增加组织获取量。在针管内注入肝素防止凝血也被证明可以提高EUS-LB的组织产量。Mok等[23]一项前瞻性研究比较了干抽、干肝素和湿肝素技术用于EUS-LB样本，结果显示，采用湿肝素吸引技术获得的标本组织碎裂更少、CPT数量更多、TSL更长。
通常，经皮肝穿刺在患者清醒状态下进行。对操作的焦虑和畏惧、术中的疼痛都是影响患者依从性的因素。而EUS-LB通常在静脉麻醉或镇静状态下进行，这给患者更舒适的体验。对于配合度不好的患者如儿童，常规经皮肝活检操作存在难度，而EUS-LB可以在麻醉状态下很好地实施。一个小样本研究对3例不明原因性肝酶升高的儿童患者以19 G EUS-FNA成功进行肝活检，这3例患者活检组织的CPT数量分别为20、31个和16个，TSL分别为30 mm、53 mm和62 mm，均明显高于肝活检的组织样本要求；所有患儿均未发现与手术相关的不良事件或并发症[24]。对于熟练的操作者而言，EUS-LB操作简便，与传统肝穿刺相比可能只增加了几分钟的操作时间。
对于本身需要上消化道内镜检查如明确有无食管胃静脉曲张、器质性上消化道疾病的肝损伤患者，可以通过1次内镜操作同时完成EUS-LB，这在成本和诊疗过程两方面都给患者带来便利。对于不明确性肝酶升高的患者，临床上常规需要行腹部影像学检查以排除胆道疾病如结石或者肿瘤引起的胆源性肝损伤。尽管磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）的出现减少了对诊断性内镜下逆行胰胆管造影术的需求，但对于胆管内微小结石、胆管狭窄性质的判断、胰腺占位的评估等，EUS可能更具优势[25]。因此，对于MRCP阴性但仍临床怀疑胆源性肝损伤或者因体内金属等原因无法行MRCP的患者，需要EUS进一步明确诊断。这种情况下，如EUS排除胆道病变，紧接着的EUS-LB则增加了便利性、缩短了诊疗过程。
慢性肝病或肝硬化患者是肝细胞癌的高危人群，而EUS对肝脏占位特别是微小占位的诊断更具优势，且能在发现病变后当场行FNA穿刺获取组织。Ichim等[26]对48例影像学发现的肝脏局灶性病变患者行EUS-FNA，结果显示，47例患者通过EUS-FNA证实为恶性肿瘤，其中1例患者因获得的组织量不足而无法分析，此外，该研究中77%的患者通过EUS发现了肝脏多灶性病变。Chen等[27]研究了EUS-FNB在存在经皮活检禁忌证且高度怀疑为肝细胞癌的肝硬化患者中的诊断效能，在38例患者中，使用22 G活检针，通过胃或十二指肠壁进行穿刺活检，结果显示，EUS-FNB穿刺成功34例，其中30例获得了足够的标本量，25例确诊为肝细胞癌，5例为良性；根据最终诊断的情况，EUS-FNB穿刺诊断肝细胞癌的灵敏度为88.0%、特异度为100%、阳性预测值为100%、阴性预测值为62.5%、准确率为90%。
疼痛和出血是经皮肝活检的主要并发症。由于避开了皮肤和肋间神经，EUS-LB引起的疼痛发生率较低。EUS-LB在实时超声及多普勒监测下操作，可以有效地观察到穿刺针移动的轨迹并进行调整，从而避免血管和胆管的损伤。根据文献报道，EUS-LB的安全性令人满意。一项纳入437例行EUS-LB患者的荟萃分析显示，不良事件发生率为2.3%，主要并发症为轻微出血（1.2%）；而FNA行活检的并发症率则为0.9%[11]。另一项纳入110例患者的多中心前瞻性研究显示，仅有1例伴凝血病和血小板减少病史的患者在EUS-LB术后出现非活动性囊外血肿，经保守治疗好转[9]。而其他多个研究（纳入人群为9～200例）报道的EUS-LB术后并发症发生率为0[16]。一项纳入152次肝穿刺操作的研究比较了传统的经皮或经颈静脉肝活检与EUS-LB的效果，结果显示后者的取样肝组织更长(4.6 cm与3.6 cm)。在传统肝活检组中，7%患者因术后并发症需要住院或急诊处理，而EUS-LB组则无明显并发症发生[28]。因此，有研究者认为EUS-LB患者仅需观察30 min，而经皮肝活检则需要4 h[4]。
传统的经皮肝活检操作简便、对硬件和操作者要求低，而EUS-LB将活检操作变得复杂和高要求，这也是其被常规用于临床带来的最大质疑。EUS-LB需要具备EUS设备，同时操作者具有一定的操作经验，这导致其在国内绝大多数三级以下医院无法开展。EUS是一项对专业性要求较高的内镜操作，EUS-LB需要一定的培养周期。然而，国内的部分消化或肝病科医师也同时兼任内镜医师，可以减少培训时间。换一个角度，如果仅行EUS-LB的医师仅需对肝脏扫查进行培训，而不同于对EUS专职医师多脏器扫查的要求，培训周期会进一步缩短。
费用是另一个制约EUS-LB的因素。EUS-LB需要额外的麻醉和EUS费用，且穿刺针较传统的经皮肝活检收费更高。以作者医院为例，EUS-FNB需要支付的操作费用约为5 000元；而传统经皮肝活检不超过1 000元。同样，来自美国的研究也显示经皮穿刺比EUS-LB更具有经济性（1 824美元与3 240美元，P <0.001）[11]。但考虑到EUS同时对上消化道进行观察以及对肝脏更为精准的扫查，且医保能覆盖大部分医疗支出，其成本效益比得到改善。随着占EUS-FB费用主要权重的穿刺针的国产化、规模化使用后其成本下降，以及带量采购后其费用可能进一步下降。
EUS-LB作为一种新出现的技术，近年来得到越来越多的研究。尽管目前的开展还存在上述的不足，其在保证取样质量的前提下提高安全性和舒适性方面的优势明显，而这可能提高患者的依从性。因此，这对传统经皮肝活检存在抵触的患者多了一种选择。从医师的角度而言，尽管EUS-LB对肝病或消化科医师提出了新的要求，这同样是个机会。消化肝病科医师可以减少对影像科的依赖，独立完成肝脏的扫查和穿刺，并排除胆胰疾病引起的肝损伤，提高了诊疗效率。近年来EUS下的肝脏介入治疗也得到越来越多的研究，如EUS引导的肝占位消融、肝血管的化疗药物注射、静脉曲张的精准注射治疗等。掌握EUS能使消化肝病科医师多了一种利器，从肝脏的无创诊断、有创诊断到精准治疗，有助于其更好地了解肝脏、提高对肝病的诊疗能力。
李建周，蔡晓波，陆伦根.超声内镜引导的肝活检：现状及展望[J].中华肝脏病杂志, 2024, 32(6):572-576. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240319-00143.
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