围产儿死亡是一项全球性重大公共卫生问题，包含死胎、死产及新生儿死亡。多项研究表明，出生缺陷是围产儿死亡事件的独立危险因素^{［1, 2, 3］}。2020年世界范围内共有190万死胎死产及240万新生儿死亡新发病例，超过90%发生在低收入国家和中等收入国家^［4］，出生缺陷出现在约30%的围产期死亡病例中^［5］。Lancet杂志终止可预防死胎死产研究小组评估了全球归因于出生缺陷的死胎死产占比约为7.4%，其中部分是可以预防的，如神经管缺陷^［6］。我国作为世界上最大的发展中国家和人口大国，不同地区的围产保健资源配置并不均衡，国内报道的围产儿死亡率为3.74‰~7.19‰，其中出生缺陷占围产儿死因构成比波动在9.5%~56.48%^{［1, 2, 3，7, 8, 9］}。本文从基本概念、流行病学、诊断学等角度剖析因出生缺陷导致的围产儿死亡，就其防治策略给出行动建议，旨在推动终结围产儿可预防性死亡的进程，提升我国出生缺陷防控水平。

1.围产儿死亡的孕周阈值问题：目前，许多高收入国家的医疗机构如美国妇产科医师学会（ACOG），对死胎的孕周阈值设定偏小，即妊娠≥20周（或孕周未知时，胎儿体重≥350 g），胎儿无呼吸、心跳、脐带搏动或随意肌的明确运动等生命体征^［10］。在我国，临床诊断将死胎定义为妊娠20周后胎死宫内^［11］。我国新版《全国妇幼卫生统计调查制度》中死胎死产数是指妊娠满28周及以上（如孕周不清楚，出生体重≥1 000 g）的胎儿在宫内死亡（死胎）以及在分娩过程中死亡（死产）的例数^［11］。由于35%~50%的死胎死产发生于孕20~28周，使用28周的定义严重低估了死胎死产的疾病负担^［12］。与死胎死产相似，全球使用的围产儿死亡定义不尽相同。发达国家如美国大多采用围产期死亡定义Ⅱ，即孕满20周的死胎死产和分娩28 d内的新生儿死亡^［13］。国内的研究采用的是WHO规定的围产期Ⅰ标准，即妊娠满28周的死胎死产及产后1周内所发生的新生儿死亡^［7］。世界范围内，死胎死产和围产儿死亡缺乏明确统一的孕周设定，这限制了不同国家之间公共卫生数据的比较。

2.因出生缺陷而主动终止妊娠的问题：除了死胎的孕周界定不同，关于是否将严重出生缺陷造成的引产纳入死胎报告，各个国家也存在明显争议。美国ACOG将因严重胎儿畸形而终止妊娠和因胎膜早破（胎儿尚不能在子宫外存活）导致的引产排除在死胎统计之外，归类为终止妊娠^［10］。此外，一些高收入国家如瑞典、德国等也将此类终止妊娠的患儿排除在死胎的报告之外^［12］。一项研究结果显示，从加拿大不列颠哥伦比亚省的死胎（≥20周）数据中排除晚期人工引产后，该省2000—2017年的死胎率从上升趋势转变为下降趋势^［14］。据此，2021年加拿大Joseph等^［14］提出，将产前诊断中确定的严重先天畸形儿的引产纳入死胎统计中人为增加了死胎病例数，使得加拿大在国际死胎发生率排名中处于不利地位。目前，随着胎儿系统超声筛查的推广和MRI技术的发展，约75%的胎儿结构畸形可在产前获得诊断^［15］。其中严重的先天畸形经遗传学诊断后再行引产往往超过20周，因此我国是否要将因严重出生缺陷而引产的患儿排除在死胎统计之外也值得我们思考。

2016年Lancet一篇文献报道，大多数国家级报告中，出生缺陷占所有死胎死产（妊娠22周后）比例<10%，中位数为7.4%^［6］。全球范围内，南亚及撒哈拉以南非洲地区围产儿死亡负担最重，2012—2016年间开展的一项多国家、多中心的改善孕产妇和新生儿健康联盟（AMANHI）研究发现，南亚地区出生缺陷占死胎、死产及新生儿死亡死因构成比分别为4%、2%、3%，撒哈拉以南非洲地区相对应为3%、1%、2% ^［16］。我国自2016年以来关于围产儿死亡监测的多项研究表明，上海市浦东新区出生缺陷占围产儿死亡比例最低，占比为9.5%，甘肃省张掖市占比最高，为56.48%，其余几个省市地区出生缺陷占围产儿死因构成比为25.29%~53.1%^{［1, 2, 3，7, 8, 9］}。不同国家归因于出生缺陷的死胎、死产比例相差甚远，其与围产儿死亡的定义、医疗诊断水平、终止妊娠的法律规定等多种因素有关。例如，在南非的非三级医院，受诊断水平的限制，确定为出生缺陷病因的可能性较低，为2.5%。相反，在诊断水平高且终止妊娠是非法的国家，如爱尔兰，则报告的出生缺陷比例偏高，为21%^［6］。因此，不同国家之间出生缺陷占围产儿死因构成比很难进行直接的比较，除了上述影响因素外，同时与该国采用的围产儿死因分类系统也紧密相关。

我国关于围产儿监测及死因构成分析的研究超过200余项，接近80%的研究是以单个医院为基础，基于人群的全国性大规模临床研究较少^［17］。国内朱军教授团队基于2012—2014年间全国危重孕产妇监测系统数据分析了死胎死产（≥28周）相关的流行病学及产科学特征，得出我国死胎发生率为8.8‰（95%CI：8.8‰~8.9‰）^［18］。Zhu等^［18］基于2015—2016年开展的一项全国多中心横断面研究，分析发现我国死胎（≥24周）发生率为13.2‰（95%CI：7.9‰~18.5‰）。然而，关于我国围产儿死因的国家级报道较少，无法获知出生缺陷占围产儿死因的比例，因此，迫切需要高质量、标准化、基于人群的前瞻性数据，以量化围产儿死亡的负担、死因和具体时间^［19］。另外，尽管通过我国出生缺陷监测体系报告了因出生缺陷导致死胎、死产及新生儿死亡，但是由于出生缺陷的不良妊娠结局内容复杂且易混淆，该系统无法直接得到出生缺陷占围产儿死亡的死因顺位及构成比。因此，应重视全国性围产儿死因监测的项目，鼓励开展全国性、以人群为基础的流行病学研究，为制定预防出生缺陷导致的围产儿死亡防治策略提供流行病学数据。

国内外研究中，出生缺陷占围产期死因构成比的波动幅度大，与各个国家使用的围产儿死因分类系统密不可分。目前，世界上围产儿死因分类系统超过55种，其中包括澳大利亚与新西兰围产儿协会-围产期死亡分类（PSANZ-PDC）、根据死亡时的相关状况分类（ReCoDe）、根据死亡原因和相关疾病分类（CODAC）等围产儿死因分类系统，很难一致性地评估围产儿死亡事件与这些疾病的关系^［3］。据此，2016年，WHO发布了《国际疾病分类-围产期死亡率》（ICD-PM），以便将《国际疾病分类第十版》（ICD-10）应用于围产期死亡^［20］。ICD-PM系统具备以下3个优点：（1）ICD-PM报告了围产儿死亡的时间，区分了产前、产时和产后死亡，有效反映出应重点加强的预防节点。（2）ICD-PM采用多层次、单一且相互排斥的方法对围产期死亡原因进行分类，并与ICD代码相关联，适用于医疗资源水平不同的各个国家。（3）ICD-PM关注孕产妇状况-胎儿事件链，从而使母亲和婴儿都能从预防和治疗措施中获益^{［20, 21］}。

ICD-PM以ICD-10围产期死亡认证指南中可报告变量为基础，其中，因出生缺陷（包括先天性结构畸形、功能障碍及染色体异常等）导致的产前、产时和新生儿死亡死因编码分别为A1（Antepartum death1）、I1（Intrapartum death1）、N1（Neonatal death1），分别包含ICD-10死因编码Q00~Q99、Q00~Q90、Q00~Q90，报告时需同时考虑孕产妇的状况（M），编码为M1~M5和其他状况^［20］。目前，ICD-PM围产儿死因分类系统在我国尚未推广，我国近五年仅约30%的围产期死亡监测研究中明确提出，围产儿死因分类是以ICD-10为标准^{［7, 8］}。我国与全球终止可预防死胎死产及新生儿死亡的目标之间的差距较大，研究制定针对出生缺陷导致的围产儿死亡事件的防治策略时，可以考虑将其纳入我国的下一个五年计划规划战略中来，将降低可预防的死胎死产率和新生儿死亡率作为我国妇幼健康事业的目标要求。根据最新的国际研究进展，可以考虑将因严重出生缺陷而终止妊娠的死胎单独统计，再推广应用ICD-PM围产期死因分类系统，从而有望得出较为准确的出生缺陷占围产儿死因构成比。

目前，胎儿标准尸检是我国围产儿死因的主要病理检查方法^［22］。2014年我国专家共识提出，对于死胎死产需行遗传学分析者，建议对胎儿组织行染色体微阵列分析（CMA）^［23］。近年来，明确诊断围产儿死因的方法除了胎儿尸检这一金标准外，科学家们探索出几种新的尸检模式，如口头尸检、尸检微创组织取样（MITS）、基因组尸检等^［5］。2012—2016年在南亚及撒哈拉以南非洲地区开展的AMANHI研究中，围产儿死因的确定主要依据口头尸检的结果^［16］。该研究的口头尸检包括三个部分，即对导致死亡的情况和死亡时间的叙述、封闭式问题和对书面健康记录的审查，结果显示撒哈拉以南非洲地区出生缺陷占死胎、死产及新生儿死亡死因构成比分别为3%、1%、2%^［16］。MITS是指使对死亡胎儿的脑、肺和肝组织进行针芯活检取样及病理学检查，同时对肺、肝、脑脊液和粪便样本进行微生物学培养和分子检测^［24］。2015—2016年在南非索韦托开展的一项单中心、观察性研究，利用MITS技术对153例新生儿死因分析，结果表明，出生缺陷为新生儿死亡的主要潜在原因之一，占比为13.1%^［24］，该研究结果与AMANHI研究结果差异显著^{［16，24］}。此外，传统的胎儿标准尸检中，遗传学检测停留在染色体水平。2023年Byrne等^［5］在出生缺陷和不明原因造成的围产儿死亡队列中利用全基因组测序（WGS）及全外显子测序（WES）测序技术开展基因组尸检，通过微阵列检测识别大规模基因变异，鉴定单核苷酸多态性（SNV）和基因插入/缺失变异。

虽然胎儿标准尸检在确定围产儿死因方面有无可取代的优势，但是在低收入国家和中等收入国家，由于病理诊断能力不足、医疗资源匮乏及文化、宗教信仰等方面的限制，胎儿尸检率呈逐年下降的趋势^［24］。口头尸检尽管优于临床医师的诊断，但是口头尸检的准确性是基于广泛的可观察到的综合征，可能导致潜在的可预防或可治疗的围产儿死亡被忽视^［24］。而MITS技术较口头尸检更精细，且大众接受度更高，未来，针对我国不愿接受胎儿标准尸检的围产儿死亡案例，可将MITS作为潜在替代方案。基因组尸检解释了出生缺陷的潜在遗传病因，显然对经历围产儿死亡的家庭恢复生殖自信存在价值^［5］。

近年来，我国政府高度重视妇幼健康水平的提高，2021年起实施的《母婴安全行动提升计划（2021—2025年）》提出到2025年，全国婴儿死亡率下降到5.2‰^［25］；《“健康中国2030”规划纲要》指出到2030年底，婴儿死亡率及5岁以下儿童死亡率分别降至5.0‰和6.0‰^［26］。现阶段，我国出生缺陷三级防控能力得到显著的提升，但仍存在防控水平不均衡的现象，下一步应重视健全出生缺陷防控的体制机制和体系建设，重视三级防控策略和孕前-孕期-产后的全流程管理，重点关注致死致残重大出生缺陷疾病。

1.建立网络体系：充分利用5G技术、生物信息大数据和人工智能技术，构建远程医疗平台，逐步完善基层宣教、县级筛查、地市诊治、省级指导管理、区域技术辐射的出生缺陷联动防治的网络体系。健全路径措施、监督管理及评估机制。

2.筑牢出生缺陷三级防线：研究表明，在孕前、孕期、产时及产后数小时内，通过对孕产妇和婴儿实施高质量的、基于循证医学的和及时的干预措施，大约一半的死胎、死产和新生儿死亡是可以预防的^［3］。另有研究显示，孕前补充叶酸可以使神经管缺陷造成的新生儿全因死亡率降低40%~85%，从而使因出生缺陷导致的新生儿死亡率降低10%以内^［27］。建立出生缺陷婚前、孕前、孕期、新生儿和儿童各阶段全流程管理链条，进一步提高全国三级预防措施的覆盖率。应强化孕前优生健康检查，科学补充叶酸等营养素，减少危险因素的暴露，重视孕前及孕早期的一级预防。落实产前筛查和产前诊断的标准化、规范化和临床应用，另一方面，鼓励研发及推广针对胎儿多种类型出生缺陷疾病（包括染色体病、基因组病和单基因遗传病）的无创产前筛查技术，重视严重出生缺陷儿的二级预防。临床医师应重视新生儿疾病的早期筛查，针对已出生的缺陷患儿尽早诊断、尽早治疗，重视出生缺陷的三级预防工作。

3.聚焦严重致死致残出生缺陷疾病：多项研究表明我国因出生缺陷死亡的围产儿死因中先天性心脏病和神经系统畸形占据主导地位^{［9，28, 29］}。浙江省丽水市2015—2020年围产儿死亡监测分析得出，因出生缺陷导致的围产儿死亡中先天性心脏病（24.44%）、神经系统畸形（16.67%）、染色体基因异常（15.56%）、泌尿系统畸形（8.89%）和消化系统畸形（7.78%）位居前5位^［9］。因此，应重视与围产儿死亡密切相关的严重致死致残性出生缺陷疾病的防治，加强先天性心脏病、唐氏综合征、地中海贫血等疾病的筛查与诊治，预防严重的胎儿结构畸形、染色体病、单基因遗传病等导致的围产儿死亡的发生^［30］。

自1990至2017年，全球新生儿死亡率的下降速度明显低于新生儿期后5岁以下儿童死亡率的下降速度^［31］。2015年联合国制定的可持续发展目标（SDG）首次纳入了降低新生儿死亡率的目标，即“终止新生儿和1岁以下儿童可预防的死亡”，旨在2030年之前将新生儿死亡率降低在12‰^［32］。Lancet杂志先后发表的“死胎死产系列”（2011年）、“每个新生儿系列”（2014年）以及“终止可预防的死胎死产系列”（2016年）也呼吁采取干预措施以减少全世界可预防的死胎、死产和新生儿死亡^［31］。我国2023年发布的《出生缺陷防治能力提升计划（2023—2027年）》提出，到2027年，全国出生缺陷导致的婴儿死亡率、5岁以下儿童死亡率分别降至1.0‰、1.1‰以下^［30］。虽然死胎、死产、新生儿死亡与婴儿死亡、5岁以下儿童死亡在病因、危险因素等方面有许多相似之处，但在我国公共卫生领域的关注度明显落后于后两者。重视因出生缺陷导致的围产儿死亡，首先应加强围产儿死亡的审查，我国可以借鉴WHO六步围产期死亡审计循环步骤，即“确认病例-收集信息-分析信息-提供解决方案-执行解决方案-评估过程和结果并改善上述过程”^［21］，通过衡量、程序跟踪和问责制对每个围产儿死亡病例进行计数，评估围产儿死亡的可改变危险因素和可预防性，建立起我国医疗机构、地区、国家层面之间关于围产期死亡的监测、民事登记和生命统计系统的联系。

现阶段，我国已初步建成出生缺陷三级预防体系，在防控出生缺陷导致的儿童死亡方面取得显著成效。新形势下，应重视规范围产儿死因分类系统，推行围产儿死亡审计制，重视开展围产儿死亡监测的全国性研究，筑牢出生缺陷防治堡垒，并将归因于出生缺陷的围产儿死亡防控纳入国家规划和母婴疾病防控策略，对未来实现我国可预防死胎死产及新生儿死亡的终结目标至关重要。目前，鉴于许多致死致残的严重出生缺陷疾病是无法预防的，故应重视早期发现、早期诊断、早期引产，从而避免进入围产期。