目前发作性睡病的诊断主要是依靠症状、多导睡眠监测（polysomnography，PSG）联合多次潜伏期小睡试验（multiple sleep latency test，MSLT）或脑脊液Hcrt检测。对于NT1患者，其猝倒发作具有典型性，但是多依靠病史，目前仅有少数视频和神经电生理^［3］记录用于辅助诊断。尽管在疑诊NT1患者中MSLT具有较高的诊断价值，但在7%正常人群、6%睡眠呼吸障碍患者和4%其他睡眠障碍患者中也可出现MSLT结果阳性，且既往研究证实MSLT在诊断NT2和特发性过度睡眠（idiopathic hypersomnia，IH）时重测信度具有明显局限性^［4］。此外，约5%伴有典型猝倒发作的发作性睡病患者的脑脊液Hcrt水平在正常范围内，这表明脑脊液中Hcrt水平并不能完全反映中枢Hcrt神经传递过程，或提示猝倒发作可能由于其他原因导致而非单纯Hcrt缺乏导致^［5］。临床上，因缺少NT2的特异性临床及生物学指标，常难以诊断或难与其他EDS相鉴别，导致误诊漏诊。尤其是在儿童发作性睡病诊断中，由于6岁以下儿童的MSLT参考值和脑脊液Hcrt测定缺少数据支持，造成更进一步诊断困难。

目前发作性睡病仅依靠是否存在猝倒发作和脑脊液Hcrt水平进行分型，未进行临床表型分型。既往有学者建议可分为4大类，包括发作性睡病伴明确猝倒发作和所有生物标志物阳性如HLA-DQB1*06：02阳性、睡眠始发快速眼动期次数（sleep onset rapid eye movement sleep period，SOREMP）和脑脊液Hcrt水平下降或缺乏；发作性睡病伴典型猝倒发作但缺少任一生物标志物阳性；发作性睡病不伴猝倒发作但某些生物标志物阳性；以及缺少发作性睡病症状但某些生物标志物阳性^［6］。既往Poli等^［7］也曾提出3层诊断水平分类，即明确的、可能的（实验室证实的）和可能的（临床症状评估）。

近年来，学者们逐步提出的新评估方法有望进一步提高疾病诊断的准确性，减少疾病误诊及漏诊率。如来源于PSG和MSLT的宏观睡眠参数和微观睡眠参数、脑电频谱分析、神经影像学、瞳孔描记术及认知测试等多种客观评估方法单一或联合评估，对疾病进行确诊或诊断分型。

ICSD-3-TR只针对NT1进行了改动，NT2未发生改动（表1）^［5，8］。即“夜间PSG中SOREMP可替代MSLT中的1次SOREMP”更新为“猝倒联合夜间SOREMP”即可满足标准2 的诊断。

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表1

1型发作性睡病诊断标准（必须同时符合1和2项标准）

表1

1型发作性睡病诊断标准（必须同时符合1和2项标准）

ICSD-3诊断标准［8］	ICSD-3-TR诊断标准［5］
1.每日出现难以抑制的思睡或日间非预期睡眠，至少持续3个月	1.每日出现难以抑制的思睡或日间非预期睡眠，至少持续3个月
2.具有下列1项或2项： （1）猝倒发作和MSLT显示MSL≤8 min，出现≥2次SOREMP；前夜PSG记录中的SOREMP可以替代MSLT中的1次SOREMP； （2）放射免疫法测定脑脊液Hcrt浓度≤110 ng/L，或小于以统一标准检验正常人平均值的1/3	2.具有下列1项或2项： （1）猝倒和以下任意一项：①MSLT显示MSL≤8 min，出现≥2次SOREMP；②夜间PSG中显示1次SOREMP； （2）放射免疫法测定脑脊液Hcrt浓度≤110 ng/L，或小于以统一标准检验正常人平均值的1/3

注：ICSD-3为《睡眠障碍国际分类》第3版；ICSD-3-TR为《睡眠障碍国际分类》第3版-修订版；MSLT为多次潜伏期小睡试验；MSL为平均睡眠潜伏期；SOREMP为睡眠始发快速眼动期次数；PSG为多导睡眠监测；Hcrt为下丘脑分泌素

ICSD-3-TR与ICSD-3诊断标准相同，必须同时符合以下（1）~（5）项标准^［5］：（1）每日出现难以抑制的思睡或日间非预期睡眠，至少持续3个月；（2）MSLT显示平均睡眠潜伏期（MSL）≤8 min，出现≥2次SOREMP；前夜PSG记录中的SOREMP可以替代MSLT中的1次SOREMP；（3）无猝倒发作；（4）符合下列1项：①未检测脑脊液Hcrt；②脑脊液Hcrt浓度>110 ng/L；③脑脊液Hcrt浓度大于以统一标准检验正常人平均值的1/3；（5）过度睡眠和（或）MSLT结果不能以睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时相延迟、药物及物质滥用或戒断更好地解释。

在疾病筛查方面，EDS常使用Epworth嗜睡量表（ESS），包含8个与日常生活相关的特定场景下思睡程度的评估，总分为0~24分，当界值>10分时对EDS诊断的灵敏度为93.5%，特异度为100.0%^［9］。Ullanlinna嗜睡量表（Ullanlinna Narcolepsy Scale，UNS）包括11个条目，主要涉及过度思睡和猝倒症状的评估。总分为0~44分，以14分为临界值，在我国人群中灵敏度和特异度分别为94.1%和93.5%^［10］。瑞士嗜睡量表（Swiss Narcolepsy Scale，SNS）包括5个问题，主要对过度思睡和猝倒进行筛查，对鉴别发作性睡病尤其是NT1特异度较高，其灵敏度为96%，特异度为98%^［11］。此外在疾病严重程度评估方面，也可使用发作性睡病症状状态问卷（Narcolepsy Symptom Status Questionnaire，NSSQ），发作性睡病症状评估量表（Narcolepsy Symptom Assessment Questionnaire，NSAQ），发作性睡病严重程度量表（Narcolepsy Severity Scale，NSS）等。对于儿童青少年中的EDS评估，Chan等^［12］曾在18岁以下睡眠呼吸暂停患者中，将其中原有ESS中的第8个问题“开车遇到堵车时思睡程度”改编为“坐车遇到堵车时思睡程度”，有助于识别打鼾儿童人群中的高阻塞性睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）患者。2011年Lewandowski等^［13］综述了21个儿童睡眠评估问卷，发现只有2项关于EDS评估的问卷达到“公认的（well-established）”循证评估标准，即儿童日间睡眠障碍量表（Pediatric Daytime Sleepiness Scale，PDSS）和儿童睡眠紊乱量表（Sleep Disturbance Scale for Children，SDSC）。其中PDSS主要适用于11~15岁的青少年，用于评估日间在不同场所的思睡程度。SDSC是针对多维度睡眠紊乱的评估，包含入睡困难、睡眠维持困难、睡眠呼吸障碍、觉醒障碍、睡眠觉醒转换障碍、夜间多汗等方面，但上述儿童青少年问卷在评估EDS方面仍需要更多的信效度验证。

尽管MSLT是NT1诊断标准的重要组成部分，但MSLT常规诊断参数存在一定程度的不足。如MSL缩短和SOREMP对NT1的灵敏度和特异度仅为70%~80%，NT2患者MSLT中非快速眼动（NREM）睡眠期和快速眼动（REM）睡眠期的潜伏期均长于NT1患者^［1］。一般人群中4%~13%的健康人的MSLT出现2次及以上SOREMP，其中不到3%~6%符合发作性睡病的MSLT诊断标准，尽管一般人群中多次SOREMP较少见，但高达7%，且以男性为主（5.9%）^［14］。此外，MSLT在IH和精神疾病相关的过度思睡中鉴别诊断能力较差。如高达71%的伴有客观长睡眠的IH患者其MSL可能在正常范围内^［15］，精神疾病相关过度思睡中其MSL≤8 min的比例，与一般人群相似（约25%）^［16］。即使在非猝倒型发作性睡病患者中，MSLT重测信度较差，最终可导致一半以上的诊断需要修正^［17］。针对MSLT常规诊断参数不足的这一局限性，近年来有学者提出MSLT其他相关指标在疾病诊断中的优势，其中强调睡眠分期转换顺序可能比睡眠潜伏期更好地区分EDS的不同病因。如MSLT中进入REM睡眠有两种形式，即从清醒期或N1期（W/N1-SOREMP）和N2期（N2-SOREMP）进入，相比于IH、睡眠剥夺/睡眠不足综合征等，W/N1-SOREMP在NT1中更常见^［18］。除睡眠分期转换外，MSLT中不同睡眠分期时长对疾病也有一定的诊断价值。Mayà等^［19］的研究证实，NT1患者的MSLT中N3期比例更高，特别是在第5次小睡（阳性预测值为79%）或在单次小睡中SOREMP后出现时（阳性预测值为100%），这也将有助于鉴别NT1和NT2。近期一项研究证实^［20］，在伴有Hcrt水平降低的EDS患者的MSLT中，平均REM时长≥4.1 min具有较好的诊断价值（灵敏度87%，特异度86%）。此外，REM期肌张力失弛缓（REM sleep without atonia，RWA）对发作性睡病也有一定的诊断价值。2023年Romigi等^［21］通过对29例发作性睡病患者和20例其他EDS患者分析后发现发作性睡病患者MSLT的清醒期肌张力失弛缓指数显著高于对照组，其中NT1的REM肌张力失弛缓指数显著低于NT2人群，清醒期肌张力失弛缓指数可能会成为发作性睡病的新型电生理标志物，同时也证实了脑脊液Hcrt调节的睡眠-觉醒失调不仅表现为快速眼动期间肌肉张力的增加，也表明睡眠-觉醒状态分离的存在^［22］。因此，未来MSLT的睡眠分期转换顺序、肌张力失弛缓状态及不同睡眠分期时长等均可能成为发作性睡病诊断的有效电生理标记物。

既往研究已证实发作性睡病患者存在明确的主客观夜间睡眠紊乱（disrupted nighttime sleep，DNS）。ICSD-3定义夜间睡眠紊乱为睡眠连续性中断。由于定义、测量方法不一，估计发生率为30%~95%^［23］。与健康对照组相比，其客观的睡眠潜伏期、睡眠效率、N3期百分比、REM潜伏期、循环交替模式率均显著减少，总睡眠时间、入睡后清醒时间（wake time after sleep onset，WASO）、每小时清醒次数（awakening numbers，AWN）、每小时睡眠分期转换次数（stage shift，SS）、N1期百分比、AHI和周期性肢体运动指数均显著增加。此外，与NT2相比，NT1患者表现出更严重的DNS。与成人患者相比，儿童和青少年发作性睡病患者的WASO、AWN和SS均有所增加^［24］。

DNS的客观指标可能是另一个有价值的疾病诊断生物标志物。文献中报道的客观DNS测量包括标准PSG（静态）的睡眠连续性如总睡眠时间、WASO、觉醒次数/指数、不同睡眠分期时长、睡眠效率等，动态化PSG指标如睡眠微结构（如果SS/指数）和稳定性分析，以及基于机器学习的PSG分析技术也已被用于NT1诊断^［18］。对于儿童患者，Maski等^［25］进一步探索Wake/N1指数≥5.5/h（总睡眠时间中从任何睡眠阶段到清醒或N1期的转换次数）是一种客观的夜间睡眠紊乱测量方法，可以量化儿童NT1的夜间睡眠紊乱的严重程度。因此，Wake/N1指数联合或不联合夜间SOREMP是一种有用的睡眠生物标志物，可以提高仅使用夜间PSG对儿童NT1的识别与诊断。另外，由于睡眠纺锤波来自于丘脑，可提高觉醒阈值，有研究显示与IH相比，NT1和NT2中的睡眠纺锤波指数显著减少^［26］，因此，睡眠纺锤波也有望用于中枢性睡眠增多疾病的识别和分类。也有研究发现使用PSG评估REM相关状态有一定诊断价值。发作性睡病患者中常有REM睡眠失调，50% NT1患者中夜间PSG可以识别出SOREMP，夜间SOREMP在诊断方面比MSLT具有更高的特异度（96%~97%），但灵敏度低（47%~53%）^［27］。发作性睡病中基于视频PSG诊断的RBD发生率在1.9%~50.0%之间，略低于基于问卷筛查的流行率（60.3%~68.0%）。早在2013年，就有学者研究RWA可能是疾病诊断的潜在标记物，发病与脑干REM睡眠调节系统功能障碍有关^［22］。既往有研究也探索了RWA在NT1中的诊断价值（如紧张性/时相性肌电活动密度），与SOREMP类似，同样为特异度高但灵敏度低^［28］。此外，也有学者针对REM期肌肉活动进行标准化自动分析其诊断价值。一项在6~18岁的儿童人群研究中，发现控制性别、年龄和体质指数后发现，夜间睡眠中RWA也可能更好鉴别出NT1、IH和主观过度思睡，但是难将NT1与NT2鉴别开。因此，在发作性睡病患儿中识别RWA和RBD可能有助于减少儿童人群中的诊断延迟^［28］。综上，针对DNS的PSG多个特异性指标有可能成为疾病未来诊断和鉴别诊断的标记物。

既往频谱脑电图研究结果发现NT1可能涉及睡眠稳态调节受损。近年来有研究进行了基于脑电分析探索疾病诊断以及不同中枢性睡眠增多疾病的鉴别诊断。研究发现尽管NT1患者的慢波睡眠活动（slow wave activity，SWA）确实在随后的NREM期发生衰减，但其下降速度比对照组更快^［29］。NT1中NREM睡眠强度降低与觉醒频率和持续时间的增加有关，这可能会干扰第二个NREM周期中SWA的出现。然而当睡眠剥夺40 h后提高恢复性睡眠的NREM强度时，NT1和对照组之间的SWA动态差异将正常化^［30］，因此提示NT1中存在睡眠碎片化和NREM强度的异常改变。Cairns和Bogan^［31］使用qEEG将NT1患者和其他中枢性睡眠增多患者进行比较分析，结果发现与NT2和对照组相比，NT1和IH患者低频活动（0.5~2 Hz，N3睡眠典型特征）在夜间迅速下降，表明两者的睡眠稳态驱动受损。此外，NT1和NT2患者夜间睡眠中呈现出逐渐增多的伴随离散振荡的混合频率高能量带（3~7 Hz，N1睡眠和REM睡眠期典型特征），可能反映了REM睡眠的节律性改变。此外，也有报道发作性睡病患者NREM睡眠可能存在与δ和θ相关的睡眠紊乱。

目前关于发作性睡病的神经影像学研究主要是在结构和功能影像学方面，但结论不一。既往关于NT1患者的磁共振成像（MRI）和弥散张量成像（DTI）等结构影像学研究显示下丘脑白质改变以及基于体素形态测量（VBM）的下丘脑灰质减少^［32］。与对照组相比，NT1患者DTI显示脑干、皮质下和皮质区域平均扩散率（代表组织完整性）或各向异性分数（代表纤维完整性）的异常改变，其中涉及包括脑干白质束、丘脑前侧、内侧纵束、眶额叶、额颞叶及前扣带回等脑区。

功能影像学研究结果支持NT1患者的确存在下丘脑功能障碍。单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像研究显示，猝倒型发作性睡病患者在清醒状态下双侧下丘脑前部、尾状核和丘脑枕核的脑灌注减低^［33］。此外，磁共振波谱（MRS）表明下丘脑中N-乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酐磷酸肌酸比值降低，与神经元丢失一致^［34］。然而，正电子发射断层扫描（PET）与¹⁸F-脱氧葡萄糖（FDG）的研究产生了不一致的结果。另外有研究表明，除下丘脑之外，涉及前中扣带回、颞叶、楔叶、楔前叶、岛叶、梭状回、中央前回和中央后回的代谢增加^［35］。上述不一致的研究结果可能与入组人群、操作流程、分析方法及未控制睡眠-清醒状态等原因有关。同样，近期一项关于结构影像学和功能影像学的荟萃分析也未发现一致的脑功能区异常改变，期待未来有多中心大样本的相关研究能够得出一致明确的脑功能/结构改变的结论^［36］。

目前使用脑脊液Hcrt水平变化作为疾病诊断标准之一，但近年来逐渐有学者发现其诊断局限性、注意事项及检测新方法。既往报道在95% NT1患者中，脑脊液Hcrt水平显著降低（<110 ng/L）或无法检测到。在NT2患者中，脑脊液Hcrt水平通常是正常的。一项大样本研究中显示10%~25%的NT2患者脑脊液Hcrt低于110 ng/L，但是如果以较高的200 ng/L作为临界值，NT2的诊断特异度高达99%，但灵敏度只有33%^［6］。另外，有学者研究相比于Hcrt水平高于200 ng/L的人群，Hcrt水平中间值（110~200 ng/L）且具有典型猝倒发作的人群中一半满足发作性睡病的PSG和MSLT诊断。在具有典型猝倒的患者中，88%为Hcrt低水平，7%为Hcrt中间水平，5%为正常范围，且研究同时认为Hcrt界值≤150 ng/L能更好预测典型猝倒和（或）阳性PSG及MSLT结果^［37］。2013年，我国学者提出以脑脊液Hcrt界值≤138 ng/L对中国发作性睡病患者具有较好的灵敏度（90.6%）与特异度（100%）^［38］。正常的脑脊液Hcrt水平可见于家族性、继发性和HLA-DQB1*06：02阴性的发作性睡病患者。因此，当Hcrt水平为中间值（110~200 ng/L）时，可能会造成疾病诊断困难，建议重新评估临床症状和睡眠监测指标。另外，近几年学者们探索使用质谱法、酶联免疫吸附剂法检测脑脊液中Hcrt，结果均发现低于放射免疫法所测得的值（2.5~19倍）^［39］，可能提示放射免疫法除测定Hcrt之外可能同期检测其相关产物或其他物质。Ægidius等^［40］发现当小鼠血清或者血浆处于65 ℃维持30 min、pH=8的环境中，Hcrt血液样本稳定性最好，随后通过高效液相色谱法发现NT1患者血液中的Hcrt水平与对照组没有差异。最终结果得出Hcrt测定值在血液中含量较低（30 ng/L），而在NT1患者中外周血Hcrt的浓度没有变化。因此，未来亟须开发一种可重复、可靠性好的血液Hcrt的检测方法。

精神运动警觉性测试（psychomotor vigilance task，PVT）是基于对视觉刺激的反应来测量警觉性，重复性好，据报道超过500 ms的阈值是评估EDS的界值，提示大脑激活模式的改变，尤其是大脑皮质和丘脑^［41］。PVT错误率与ESS得分正相关，这表明PVT与主观EDS具有较好相关性^［42］。持续注意力反应测验（sustained attention to response test，SART），与PVT类似，一项研究证实NT1患者SART受损模式不同于IH患者^［43］。瞳孔描记术（pupillometry）主要是基于瞳孔内富含黑色素的内在光敏视网膜神经节细胞可调节昼夜节律这一理论，可通过测量自发振荡和瞳孔直径进行过度思睡评估^［44］，研究发现基线瞳孔大小可以很好地区分NT1和IH（特异度66.67%，灵敏度72.22%），也表明自然光或人工光暴露治疗有可能改善思睡。体动记录仪并非诊断所必需，主要用于PSG和MSLT检查前至少1周以除外睡眠不足、睡眠-觉醒节律障碍等疾病，有学者推测未来可能会用于探索NT1的睡眠觉醒片段化以及疾病的鉴别诊断。