癫痫是神经系统的常见疾病之一，影响着全世界近 5 000万人口^［1］。随着神经免疫技术的迅猛发展和对癫痫的深入研究，在越来越多的癫痫患者中发现了神经特异性自身抗体^［2］，免疫因素与癫痫发作之间的关系逐渐被人们所重视。在2002年2月瑞士日内瓦的国际免疫学会议上，学者们第一次提出了“自身免疫性癫痫（autoimmune epilepsy，AE）”^［3］的概念。此后，AE为很多不明病因的癫痫和新发癫痫，尤其是新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）患者提供了诊断的新方向。2017年，国际抗癫痫联盟正式将“免疫因素”列为癫痫的病因之一，为区别于其他癫痫病因的免疫机制及免疫治疗提供了癫痫诊治的新思路^{［4, 5, 6］}。

从疾病范畴来看，AE是一种因免疫紊乱导致的癫痫，具有持久、易引发痫性发作的慢性脑病特点^{［7, 8, 9］}。

广义的AE包括自身免疫疾病、自身免疫性抗体等导致的免疫紊乱所引发的癫痫^［10］。抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、桥本甲状腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等系统性自身免疫性疾病与AE密切相关^{［11, 12］}。在成人中，有3.2%的抗磷脂抗体综合征患者合并有AE。在儿童中，有7.3%的系统性红斑狼疮患者同时有AE^［13］。在狭义层面上，AE特指在发病机制上由针对神经元胞膜、突触或者胞质成分以及髓鞘蛋白等的抗原抗体或免疫细胞所致的癫痫，病变范围局限在神经系统，如自身免疫性脑炎所伴随的症状性癫痫^［6］。

AE自2002作为独立概念提出以来，经历了几十年的发展。其中，有学者批判AE被泛用，有些“AE”患者本质上为免疫性疾病，只是伴随症状性痫性发作，如有些针对神经元表面抗原的自身免疫性脑病的痫性发作在治疗后可以完全缓解，不需要抗癫痫药物的维持治疗，与“癫痫”隶属神经系统慢性疾病的定义并不完全相符^［14］。2020年7月，国际抗癫痫联盟自身免疫与炎症工作组特地提出了“自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作（acute symptomatic seizure secondary to autoimmune encephalitis，ASSAE）”和“自身免疫性相关癫痫（autoimmune-associated epilepsy，AAE）”两个概念，这两者在病理生理机制、治疗方法及预后上均有区别^［11］。一般情况下，ASSAE被认为是自身免疫紊乱的一个后果，经过系统规范的免疫及抗癫痫药物治疗，能得到较好控制。而AAE对抗癫痫药物及免疫治疗效果欠佳，未来10年内再次出现痫性发作的风险高。目前，两者暂不以诊治周期来划分，若经过系统规范的免疫治疗，且没有明确的炎症活动指标，仍有痫性发作则建议定义为AAE^［6，11］。其中，最主要的与自身免疫性脑炎相关的癫痫称为自身免疫性脑炎相关癫痫（autoimmune encephalitis-associated epilepsy，AEAE），隶属于AAE^［15］。ASSAE和AAE的提出有助于AE概念的进一步规范化，明确区分了“痫性发作”和“癫痫”，为临床专业化诊治提供指导。

AE的发病机制有神经炎症、自身抗体的产生以及细胞结构的损害等因素参与^［16］。机体在感染尤其是病毒感染^{［17, 18］}、接种疫苗^［19］、系统性/中枢神经系统免疫紊乱的诱因下，以及患者本身存在癫痫易感基因的情况下^{［20, 21, 22, 23］}，则易导致AE发生。在某些肿瘤如女性患者的卵巢畸胎瘤、男性患者的睾丸癌等的刺激下，机体会产生自身免疫性T细胞和自身抗体，促进神经炎症的发生，而后导致细胞结构损伤，触发AE^{［5，15, 16］}。

AE的发病机制主要与自身免疫紊乱相关，免疫紊乱可以通过固有免疫系统的激活及血脑屏障功能的障碍，以及适应性免疫系统来影响神经元的活性，导致AE的发生^［12］。在NORSE患者中，免疫因素占据主要病因^［24］，耐药性癫痫（drug-resistant epilepsies）也已证实与免疫紊乱相关^［25］。即便在隐源性NORSE患者中，也发现免疫因素的参与^［26］。

AE的免疫紊乱常伴随神经炎症^［12］，神经炎症可发生在癫痫之前及AE发作之后，神经炎症激活神经元活性导致AE的发生，而反复发作的癫痫导致更严重的神经炎症，因而进一步促进癫痫的发生^［12］。越来越多的研究证据表明，神经炎症在AE中发挥重要作用^{［27, 28］}。趋化因子如趋化因子配体2及趋化因子配体5^［29］、Toll样受体^［30］、Nod样炎症小体^［31］等均在AE的神经炎症中发挥重要作用。

在系统性自身免疫疾病所伴随的AE中，固有免疫系统被激活，活化的血脑屏障组成细胞释放炎性介质，进入脑实质的循环细胞因子或免疫细胞浸润介导神经炎症的产生；同时下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能紊乱也可导致神经炎症的发生。神经炎症一旦发生，则可释放一系列炎性介质，如促炎因子IL-1β、TNF和IL-6等，从而导致神经元快速及长期的神经生理改变，快速的改变如神经元离子通道的磷酸化、长期的神经生理改变则可能有神经元基因转录及神经元结构变化，两者都可导致神经元异常兴奋，这些快速及持久的神经生理改变均可导致AE的发生^{［12，32］}。

在神经系统AEAE中，除了固有免疫系统激活及神经炎症外，适应性免疫也发挥了重要作用^{［15, 16］}。在Rasmussen脑炎中，固有免疫和适应性免疫共同激活，发现了CD3⁺/CD8⁺T细胞和固有免疫相关的炎性因子IL-6、IL-1β和损伤识别模式分子等^{［5，12, 13］}。AEAE抗体一般分为：（1）抗细胞表面抗原抗体，抗原成分多位于神经元细胞膜或突触表面，抗体也被认为具有直接致痫作用。这些抗体大多数针对神经元表面抗原，包括突触神经递质受体、离子通道或相关蛋白等，抗体有抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）、抗谷氨酸α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor，AMPAR）、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）、抗接触蛋白相关蛋白2（contactin-associated protein-like 2，CASPR2）、抗γ-氨基丁酸B型和A型受体（γ-aminobutyric acid type B/A receptor，GABA_BR/GABA_AR）、抗二肽基肽酶样蛋白6（dipeptidyl-peptidase-like protein 6，DPPX）受体、抗电压门控钾通道（voltage-gated potassium channel）复合物和IgLON家族成员5（IgLON family member 5）等；主要通过体液免疫机制引起AEAE。（2）抗细胞内抗原抗体，抗原成分多位于神经元胞质内或核内，自身抗体针对神经元细胞内抗原，多由细胞毒性T细胞介导细胞免疫反应，如Hu、Ma2抗体等，可伴随副肿瘤。（3）突触细胞内抗原抗体，包括谷氨酸脱羧酶65（glutamic-acid decarboxylase 65，GAD65）、双载蛋白amphiphysin^{［33, 34, 35, 36, 37］}。不同抗体类型引起AE的致病机制不同。已有研究结果证实，LGl1、CASPR2、DPPX可导致钾离子通道蛋白功能紊乱引起AE^{［38, 39, 40］}，NMDAR蛋白受体亚型内陷和功能缺失导致AE^{［20，41］}等。

AEAE除了以上神经元相关抗体外，还有最近几年发现的胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗体和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体，为以往怀疑AE而自身免疫性抗体阴性的患者提供了新的诊断空间。不同于神经元相关抗体，GFAP是星形胶质细胞特有的细胞骨架蛋白，可作为神经系统损伤如癫痫的检测标志^［42］；而MOG是一种髓鞘蛋白^［43］，两者均与AE密切相关，致病机制可能与神经系统自身免疫紊乱及异常脱髓鞘相关^{［42，44, 45］}。

AE的临床表现根据神经炎症及免疫紊乱部位的不同而有区别^［46］。通常系统性自身免疫疾病所伴随的AE一般为慢性癫痫^［12］。而AEAE具有新发、反复频繁发作、一般对抗癫痫药物耐药等临床特点^{［12，47, 48］}。NORSE为AEAE的常见表现之一^{［24，46］}。由于AE 常累及边缘结构，尤其是颞叶内侧、岛叶等部位，因此常在发作时伴随行为和精神异常、认知障碍、自主神经功能紊乱等^［12］，或发作时相对特异的表现，如局灶性发作、自动症等形式^{［16，49, 50, 51］}。这些症状对血清阴性的ASSAE和隐源性NORSE具有重要意义。

我国较常见的抗NMDAR脑炎，约81%的患者合并AE，常为起源于颞叶、颞外等部位的局灶性癫痫；严重者可表现癫痫持续状态。脑电图可见大量β活动，频率为14~20 Hz，同时可见大量δ刷；约80%患者在2年内可完全缓解^{［14，43，46，52］}。LGI1脑炎相关的AE会出现特异性面-臂肌张力障碍发作，脑电图可见到前额至中央区的先于运动的慢波，约20%可能转为慢性癫痫^{［14，52, 53, 54］}。AMPAR脑炎相关AE通常为颞叶癫痫，预后好，很少转为慢性癫痫；DPPX抗体相关AE一般表现为全面性发作，甚至癫痫持续状态，背景脑电波常变慢；GABA_BR和 GABA_AR抗体相关AE比较常见，主要为急性发作症状，后期癫痫发作频率会减少以及对抗癫痫药物更敏感^{［14，52］}。GAD65抗体相关AE一般为颞叶癫痫，急性发作类型主要为局灶性癫痫持续状态或频繁发作的颞叶及颞外癫痫，伴随认知及行为障碍、失眠等。大部分患者需要长期抗癫痫药物治疗；可发展为慢性难治性癫痫炎^{［14，49，55］}。CASPR2脑炎有约71%~89%的患者合并AE，常为起源于中颞叶的痫性发作，有些为继发的全面性发作，患者可能需要长期的抗癫痫药物治疗^{［14，40］}。MOG抗体相关疾病导致的AE一般为局灶或全面皮质起源的AE，预后好^［56］。

AE的诊断需结合患者的病史、临床表现、体征、辅助检查及对治疗的反应等来综合考虑^［11］。炎症及免疫指标、长程脑电图、腰椎穿刺及头颅MRI是常见的辅助检查方法。系统性自身免疫性疾病合并的AE，结合患者的病史及符合癫痫的临床发作，结合脑电图、腰椎穿刺及头颅MRI等检查，一般可诊断为AE。

AEAE的诊断具有一定的挑战性。AEAE通常以急性或亚急性癫痫发作和精神症状起病，可有病毒前驱症状，易快速进展，癫痫发作的种类≥2种，伴随认知功能减退、自主神经功能障碍和不自主运动等，MRI和脑脊液常提示炎性改变。这些临床症状、体征及辅助检查可能高度提示AEAE。尽早识别这些由免疫介导的癫痫发作非常重要，因为标准的抗癫痫发作药物治疗通常对这类患者的发作无效，而早期诊断并及时进行免疫治疗与良好的癫痫发作结局密切相关。

为了便于尽早诊断并开始免疫治疗AE，改良版癫痫和脑病抗体患病率量表（Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy，APE2）用于在获得抗体测试结果之前预测自身免疫抗体阳性的可能性^［57］。当APE2评分≥4分时，预测自身免疫抗体阳性的可能性最高^［58］。同时，Dubey等^［58］依据接受免疫治疗患者的临床特点提出改良版癫痫和脑病对免疫治疗的反应评估量表（Response to Immunotherapy in Epilepsy and Encephalopathy Scale，RITE2），RITE2评分≥7分预测良好癫痫发作结局的可能性较高。APE2和RITE2评分对AE，尤其是NORSE患者病因的诊断和免疫疗效有较良好的预测作用（表1）。对于无明显脑炎的局灶性癫痫患者，致局灶性癫痫症状和体征量表（Antibodies Contributing to Focal Epilepsy Signs and Symptoms Scale，ACES）得分≥2分时可能更敏感（表2）^［59］。所有病因不明且APE2评分≥4分的癫痫患者都应接受自身免疫性抗体评估。若经临床验证与AE相关的自身免疫性抗体为阳性，则该病例符合“明确的AE”的标准；对于自身免疫性抗体为阴性且APE2评分≥4分的患者，可行外周血和脑脊液的基于组织底物的实验（tissue-based assay）检测，寻找潜在的未知抗体，并尽量保存起病最初的血清和脑脊液样本以备必要时复检，同时应考虑进行免疫诊断治疗。对免疫治疗试验反应良好或APE2评分≥7分的患者（无论免疫治疗试验的结果如何）都支持“可能的AE”的诊断。合理应用APE2、RITE2及ACES评分有助于更准确地诊断以及降低诊断成本。

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表1

改良版癫痫和脑病抗体患病率量表（APE2）评分及改良版癫痫和脑病对免疫治疗的反应评估量表（RITE2）评分项目^［58］

Table 1

The scoring items of Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy Scale (APE2) and Response to Immunotherapy in Epilepsy and Encephalopathy Scale (RITE2)[58]

表1

改良版癫痫和脑病抗体患病率量表（APE2）评分及改良版癫痫和脑病对免疫治疗的反应评估量表（RITE2）评分项目^［58］

Table 1

The scoring items of Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy Scale (APE2) and Response to Immunotherapy in Epilepsy and Encephalopathy Scale (RITE2)[58]

APE2项目	分值（分）	RITE2项目	分值（分）
1~6周内新发、快速进展的精神状态变化或新发癫痫发作（评估1年内）	1	1~6周内新发、快速进展的精神状态变化或新发癫痫发作（评估1年内）	1
神经精神改变：激越、攻击性、情绪不稳	1	神经精神改变：激越、攻击性、情绪不稳	1
自主功能障碍（持续性窦性心动过速或心动过缓、体位性低血压、多汗、血压持续不稳定、室性心动过速、心脏停搏或胃肠蠕动障碍）a	1	自主功能障碍（持续性窦性心动过速或心动过缓、体位性低血压、多汗、血压持续不稳定、室性心动过速、心脏停搏或胃肠蠕动障碍）a	1
神经系统症状发作5年内无潜在全身恶性肿瘤并有病毒前驱症状（流涕、喉咙痛、低热）时计分	2	神经系统症状发作5年内无潜在全身恶性肿瘤并有病毒前驱症状（流涕、喉咙痛、低热）时计分	2
面-臂肌张力障碍发作	3	面-臂肌张力障碍发作	3
面部运动障碍，在无面部肌张力障碍发作的情况下评分	2	面部运动障碍，在无面部肌张力障碍发作的情况下评分	2
在服用至少两种抗癫痫药物时仍有癫痫发作	2	在服用至少两种抗癫痫药物时仍有癫痫发作	2
脑脊液提示炎症［当脑脊液红细胞总数<1 000/μl，脑脊液蛋白>50 mg/dl和（或）淋巴细胞>5 /μl］	2	脑脊液提示炎症［当脑脊液红细胞总数<1 000/μl时，脑脊液蛋白>50 mg/dl和（或）淋巴细胞>5/μl］	2
头颅MRI提示脑炎b（局限于一侧或双侧的颞叶内侧T2/FLAIR高信号，或灰质、白质或两者均受累的多灶性脱髓鞘或炎性改变）	2	头颅MRI提示脑炎b（局限于一侧或双侧的颞叶内侧T2/FLAIR高信号，或灰质、白质或两者均受累的多灶性脱髓鞘或炎性改变）	2
在神经症状出现的5年内诊断出系统性癌症c（不包括皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑肿瘤、脑转移癌）	2	在神经症状出现的5年内诊断出系统性癌症c（不包括皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑肿瘤、脑转移癌）	2
		症状出现后6个月内启动免疫治疗	2
		检测到神经质膜自身抗体（NMDAR、GABAAR、GABABR、AMPAR、DPPX、mGluR1、mGluR5、LGI1、CASPR2、蛋白-3α或MOG）	2
	总分18分		总分22分

注：^a仅在疑似自身免疫性癫痫发作前无自主神经功能障碍病史且自主神经功能障碍不归因于药物、低血容量、血浆置换或感染的情况下得分；^b 如果未进行头颅MRI或脑脊液检查则得分为零；^c自APE和RITE评分初始版本以来的修改；MRI：磁共振成像；FLAIR：液体衰减反转恢复序列；NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受体；GABA_AR：γ-氨基丁酸A型受体；GABA_BR：γ-氨基丁酸B型受体；AMPAR：谷氨酸α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体；DPPX：二肽基肽酶样蛋白6；mGluR1：代谢型谷氨酸受体1；mGluR5：代谢型谷氨酸受体5；LGI1：富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1；CASPR2：抗接触蛋白相关蛋白2；MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白

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表2

致局灶性癫痫症状和体征量表项目^［59］

Table 2

The scoring items of Antibodies Contributing to Focal Epilepsy Signs and Symptoms Scale[59]

表2

致局灶性癫痫症状和体征量表项目^［59］

Table 2

The scoring items of Antibodies Contributing to Focal Epilepsy Signs and Symptoms Scale[59]

致局灶性癫痫症状和体征量表项目	分值（分）
认知障碍	1
行为改变	1
自主功能障碍	1
言语障碍	1
自身免疫疾病	1
磁共振成像颞叶高信号	1

AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状等的症状治疗、支持治疗和康复治疗。对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗^［37］。提倡个体化治疗在早期识别和诊治AE中尤其重要^［60］。单纯传统抗癫痫药物治疗AE一般效果欠佳，早期、合适、足疗程的免疫治疗对于AE非常重要，尤其对于NORSE及重症AE患者。

AE的免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血浆置换（尤其淋巴血浆置换），所有首次发病的AE患者均建议接受一线免疫治疗。在控制感染、无明显禁忌证的情况下，首选静脉注射糖皮质激素如甲泼尼龙（1 g/d，3~5 d后阶梯递减）及IVIG（0.4 g/kg，连续5 d）或血浆置换；对于重症患者，可联合使用多种一线治疗。对于重症或难治性AE患者，可考虑以多轮（两轮或以上）IVIG为基础的强化（重复）一线免疫治疗。

若患者使用两种或以上一线免疫治疗2周后病情无明显好转或初始治疗改善后复发，应及时启动二线免疫治疗，如利妥昔单抗或环磷酰胺等。二线免疫治疗在改善长期预后方面优于强化（重复）一线免疫治疗。

强化一线免疫治疗及二线免疫治疗后，根据病情仍可考虑加用长程（维持）免疫治疗。一般情况下，长程（维持）免疫治疗为口服激素或免疫抑制剂如吗替麦考酚酯等，维持的疗程根据病情一般不少于12个月并应注意药物的不良反应。

升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗/萨特丽珠单抗，即单克隆炎性因子抑制剂，仅针对难治性重症AE患者。若使用二线免疫治疗2个月后病情无明显好转，则应考虑升级免疫治疗或添加免疫治疗。添加的免疫治疗包括甲氨蝶呤鞘内注射等，需经过严格筛选后方可实施^{［37，61］}。

对癫痫的控制一般建议选用广谱抗癫痫药物，如苯二氮䓬类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。卡马西平、拉考沙胺等钠离子通道阻断剂可能对抗LGI1抗体相关AE患者更有效。根据患者发作的类型来合理选择最少控制癫痫发作的药物种类及剂量。

AE总体预后良好。早期及时接受免疫治疗的非重症患者预后良好，如MOG导致的AE经治疗后可完全缓解。抗细胞表面抗原抗体、脱髓鞘抗原抗体较抗神经元细胞内抗原AE总体预后较好，后者可能需要更长时间的抗癫痫药物维持及其他治疗。规律、系统、及时的免疫治疗及合理的对症处理对于控制病情、防止复发具有重要意义。