颅脑创伤（TBI）是指由外界暴力造成颅脑的损伤，常见于交通伤、跌倒和暴力损伤^［1］。脑肠轴是中枢神经系统和胃肠道之间的双向通信系统，而肠道菌群是脑肠轴的关键组成部分。动物实验和临床研究都表明，TBI后肠道菌群发生了显著变化^{［2, 3］}。肠道菌群与免疫反应相互作用的失衡，可能加剧TBI后神经炎症反应等继发性损伤并影响神经修复^［4］。肠道菌群代谢物是TBI后肠道菌群调节继发性损伤的重要物质基础，为TBI治疗提供了新的干预途径。因此，本文围绕短链脂肪酸（SCFAs）、氧化三甲胺（TMAO）、色氨酸代谢物、胆汁酸等肠道菌群代谢物在TBI后的变化特点以及它们调节继发性损伤的相关机制进行综述，从而为TBI的治疗提供新的思路和方向。

SCFAs是指碳链<6个碳原子的有机脂肪酸，通常是食物中未消化吸收的膳食纤维被肠道菌群分解后的产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸等。肠道菌群代谢产生的SCFAs可迅速被结肠细胞吸收并产生能量，只有少量的SCFAs可以到达体循环，其中以乙酸的含量最为丰富。体循环中的SCFAs可以通过血脑屏障进入中枢神经系统。

1. TBI后SCFAs的改变：目前研究表明，TBI后肠道中SCFAs水平降低。一项动物实验对TBI小鼠的粪便样本进行分析发现，在伤后24 h和28 d的总SCFAs水平都显著降低，其中以乙酸盐水平降低为主，这与TBI后肠道菌群紊乱导致产SCFAs的细菌减少有关^［5］。临床研究也发现，TBI患者肠道丁酸水平显著低于健康对照组，且随着病情严重程度加重而逐渐降低^［6］。

2.SCFAs对TBI的影响：SCFAs可能在TBI后炎症反应的调节中发挥重要作用。SCFAs对血脑屏障、小胶质细胞等都具有调节作用。例如，丙酸盐可以保护血脑屏障免受氧化应激^［7］；乙酸盐可以调节小胶质细胞的代谢，纠正其线粒体呼吸链的功能缺陷^［8］；丁酸盐能促进小胶质细胞突起的伸长并伴随着促炎/抗炎状态的改变^［9］。目前认为，SCFAs主要通过两种途径发挥作用：（1）G蛋白耦联受体（GPR），主要包括GPR43、GPR41和GPR109A；（2）组蛋白去乙酰化酶，SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性可促进组蛋白乙酰化，从而诱导调节性T细胞（Treg）分化并分泌抗炎细胞因子^［10］。

采用SCFAs对TBI进行干预治疗也展示出良好的应用前景。动物实验发现，闭合性脑损伤的小鼠用菊粉进行预处理，可以增加产SCFAs的细菌，并增加盲肠中丙酸盐和丁酸盐的水平；这种改变可持续到脑损伤后3~4个月，并且与小鼠脑白质完整性的增加和脑血流的保护有关^［11］。另外，在脊髓损伤大鼠中也观察到，SCFAs干预能调节肠道Treg细胞并通过影响脊髓Treg细胞和白细胞介素-17⁺γδ T细胞的平衡来抑制脊髓损伤的炎症反应，促进运动功能恢复^［12］。尽管在动物实验中观察到补充SCFAs的益处，但SCFAs对TBI的影响目前尚缺乏临床研究方面的证据。

TMAO属于胺类氧化物，食物中的胆碱、甜菜碱和左旋肉碱等成分在肠道微生物的作用下代谢为三甲胺（TMA），大部分TMA进入肝门静脉循环并在肝脏中被氧化为TMAO。日常饮食摄入是TMAO的关键来源，肠道菌群也是影响TMAO代谢的重要因素^［13］。TMAO可以通过血脑屏障，并存在于脑脊液中。

1. TBI后TMAO的改变：TBI后肠道、血清及脑内的TMAO水平发生改变。动物实验发现，TBI后大鼠粪便中TMA水平显著升高，同时血清以及伤侧大脑中的TMAO水平也显著升高^［14］。类似地，闭合性颅脑损伤大鼠的血清代谢组学分析发现，在轻度损伤后的急性期和亚急性期，TMAO/胆碱的比值与对照组相比显著升高^［15］。临床研究发现，TBI患者肠道TMAO水平高于健康对照组，且TMAO水平随病情严重程度增加而逐渐升高^［6］。

2. TMAO对TBI的影响：TMAO可以直接或间接损伤神经系统并与多种神经疾病有关，包括TBI、脑卒中等^［13］。首先，TMAO加重神经系统的氧化应激水平。实验研究表明，循环中TMAO水平升高可通过下调海马中甲硫氨酸亚砜还原酶A（MsrA）而增强氧化应激^［16］。Du等^［14］研究发现，TBI大鼠血清及脑内TMAO水平升高、海马MsrA表达降低；粪菌移植可以通过TMA-TMAO-MsrA信号通路降低氧化应激水平并缓解TBI后神经功能障碍。其次，TMAO可能促进神经系统的炎症反应。TMAO可以促进缺血性脑卒中小鼠小胶质细胞核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）的激活和脑内炎性因子的释放从而加重神经损伤^［17］，TBI中是否存在相似的机制还需要验证。另外，有研究提示血清TMAO水平对TBI患者发生神经功能缺损具有诊断价值^［18］。总的来看，目前关于TMAO对TBI影响的研究数量比较有限，二者之间的关联及具体机制有待进一步探索。

1. 色氨酸的代谢主要有三种途径：（1）吲哚途径：色氨酸在肠道中可以直接被肠道菌群代谢生成吲哚及其衍生物，包括吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸等。（2）犬尿氨酸（KYN）途径：约95%的色氨酸经小肠吸收并进入肝门静脉循环被分解为KYN及其衍生物，包括犬尿喹啉酸（KYNA）、喹啉酸（QuinA）等。虽然KYN途径主要发生在肝脏，但肠道菌群可以调节该途径的限速酶活性。（3）5-羟色胺（5-HT）途径：色氨酸在色氨酸羟化酶作用下产生5-羟色氨酸，然后进一步代谢生成5-HT等。在正常生理条件下，外周5-HT不能穿过血脑屏障。肠道微生物会影响外周色氨酸利用率，通过影响中枢色氨酸水平导致中枢5-HT的变化^［19］。

2. TBI后色氨酸代谢物的改变：色氨酸代谢物种类繁多，在TBI后的改变也较为复杂。TBI大鼠血清的非靶向代谢组学分析显示^［20］：吲哚途径在TBI后第7天发生改变，表现为吲哚-3-乙醛和吲哚-3-乙醇升高，吲哚-3-乳酸和粪臭素降低，但在第28天恢复正常；KYN途径中KYNA水平以及KYNA/KYN的比值在伤后第7天下降，但在第28天反而上升；5-HT在伤后第7、28天均升高，褪黑素在伤后第7天降低。在临床研究方面，Yan等^［21］对28例重度TBI患者在入院当天至伤后第5天连续测定脑脊液，结果发现：与脑积水对照组患者相比，TBI患者脑脊液中KYN、KYNA和QuinA水平显著升高，其中QuinA升高的幅度最大，在伤后第4天达到峰值，相比于对照组增加了10倍。这些研究结果反映出色氨酸三种代谢途径在TBI后随时间发生改变，而这些代谢物的变化可能与TBI的急性或慢性损伤有关联。

3. 色氨酸代谢物对TBI的影响：吲哚途径的多种衍生物都是芳香烃受体（AHR）的配体，可能在TBI后神经免疫调节中起重要作用^［22］。值得注意的是，不同的吲哚衍生物作为AHR配体产生的效应存在较大差异，它们可以作为AHR的完全激动剂、部分激动剂，甚至是配体选择性拮抗剂^［23］。有研究提示，TBI后罗伊氏乳杆菌产生的吲哚-3-乙酸通过吲哚/AHR信号通路参与调节神经炎症反应^［24］。吲哚-3-丙酸可以减轻神经炎症反应，降低A1型星形胶质细胞的激活，表现出神经保护作用^［25］。

KYN途径的不同代谢产物对TBI的影响复杂且差异较大。（1）KYN促进TBI后神经炎症反应。KYN可以增强星形胶质细胞核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白2（NLRP2）的表达从而促进白细胞介素-1β的分泌^［26］，也可以通过AHR受体在神经炎症反应中发挥调节作用^［27］。（2）KYNA被认为具有神经保护作用。KYNA是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的甘氨酸位点拮抗剂，在高浓度下可以阻断NMDA受体介导的兴奋性毒性。（3）QuinA具有神经毒性作用，包括促进谷氨酸释放、破坏血脑屏障、产生活性氧等。此外，KYN途径代谢产物可能成为反映TBI预后的潜在生物标志物。

5-HT途径代谢物也参与TBI的调节。首先，TBI后在脑肠轴作用下肠道功能受损，5-HT作为一种重要的胃肠道信号分子，参与胃肠道的许多功能，包括肠道的蠕动、分泌、血管扩张和营养物质的吸收等。其次，5-HT还可以调节免疫细胞功能。5-HT和5-羟基吲哚乙酸都是AHR的配体，5-HT在继发性脑损伤中能抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，从而抑制炎症反应^［22］。另外，中枢5-HT水平也与TBI后情绪和精神障碍有关，选择性5-HT再摄取抑制剂可以改善TBI后抑郁和情绪症状。

胆固醇在肝脏多种酶促反应下转化为初级胆汁酸，初级胆汁酸分泌至肠道后在肠道菌群的作用下形成次级胆汁酸。血脑屏障中存在胆汁酸转运体，胆汁酸可以穿过血脑屏障进入大脑。胆汁酸受体不仅存在于人类肠道中，中枢神经系统中也分布着多种胆汁酸受体，主要研究有以下2种：（1）法尼醇X受体（FXR），主要定位在大脑皮层的神经元细胞；（2）武田G蛋白耦联受体5（TGR5），在大脑神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞以及下丘脑中均有表达。

1. TBI后胆汁酸的改变：研究表明，TBI后肠道和血中多数胆汁酸水平降低。You等^［28］在动物实验中发现，TBI后1~7d粪便中胆汁酸水平呈下降趋势，以次级胆汁酸下降更为明显；血浆中多数初级胆汁酸和次级胆汁酸也都显著降低；这些变化还与肠道菌群的改变具有相关性。在临床研究方面，一项回顾性分析显示：TBI可显著降低血清胆汁酸水平，并且TBI是降低血清胆汁酸水平的独立危险因素^［29］。此外，另一项小样本前瞻性研究表明：与健康志愿者相比，TBI患者血浆中多种胆汁酸水平显著降低^［30］。

2. 胆汁酸对TBI的影响：胆汁酸对TBI的影响是多方面的。首先，胆汁酸影响TBI后胃肠功能。TBI后肠道菌群失调可能通过改变胆汁酸谱，从而促进胃肠功能紊乱和肠道炎症反应^［28］。其次，胆汁酸可能通过相关受体调节TBI后的神经功能。TGR5受体在TBI后2 h已下降，至少持续24 h，有研究推测这可能与TBI后的睡眠或昼夜节律缺陷有关。下丘脑的TGR5受体在胆汁酸作用下还可以激活交感神经系统，调节摄食和能量代谢^［31］。也有研究提示，胆汁酸通过TGR5受体可以刺激神经突生长^［32］。胆汁酸还可以通过FXR参与调节神经递质水平，维持大脑正常功能。因此，TBI后胆汁酸谱及胆汁酸受体的改变可影响胃肠道和神经系统的稳态与功能。目前，补充牛磺酸去氧胆酸对TBI小鼠表现出抗凋亡、改善脑水肿和神经功能等有益作用，但还缺乏临床研究方面的证据。

综上所述，肠道菌群代谢物在TBI后呈现出特定的变化规律，这些代谢物的改变对TBI后神经炎症反应、胃肠功能紊乱、情绪精神改变等多方面产生重要影响。然而，目前关于肠道菌群代谢物对TBI继发性损伤影响的研究数量有限且主要集中在动物实验和小样本的临床研究，今后还需要更高质量的研究来验证二者之间的关系。如何纠正TBI后菌群代谢物的平衡以及如何补充有益代谢物或促进其产生，可能成为TBI治疗的一个新方向。