原名CRN00808，是首款每日口服1次的非肽类选择性生长抑素受体2型(somatostatin receptor type 2, SST2)激动剂，SST2和SST5在GH瘤中表达最多。与其他生长抑素受体(somatostatin receptor，SST)亚型相比，Paltusotine对SST2的选择性超过4 000倍，是1种强效的SST2激动剂(中位有效浓度＝0.25 nmol/L)。Paltusotine是一种小分子，无需吸收促进剂就能自然渗透肠道上皮，因此可口服给药。Paltusotine口服溶液在人体中的生物利用度为70%。

在健康男性志愿者中进行了1项随机、双盲、安慰剂对照、单中心、单次和多次剂量递增的Ⅰ期临床试验。单剂量组(有效组41例和安慰剂组14例)分别口服paltusotine 1.25、2.5、5、10和20 mg(溶液)以及40和60 mg(胶囊)。多剂量组(有效组24例和安慰剂组12例)每天口服paltusotine胶囊1次，剂量递增(5 mg，连续7 d；10、20和30 mg，连续10 d)。主要分析该药的药代动力学、药效动力学[生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone, GHRH)刺激GH和IGF-Ⅰ的改变]、安全性和耐受性。

在空腹服用口服溶液的单剂量组中，Paltusotine在服药1.3～2.2 h达到中位峰值浓度，显示出快速吸收，随后在22～29 h内达到终末消除。对GHRH刺激GH分泌的抑制呈剂量依赖性，在10 mg剂量时观察到最大抑制(抑制率为91%)。与前1天或安慰剂组相比，口服单剂量(1.25～20 mg)paltusotine对IGF-Ⅰ水平没有显著影响。与溶液相比，胶囊的相对生物利用度略有损失，这是由于胶囊崩解和溶解所需的时间造成。在多剂量组，每日给药1次后，药物在3～5 d达到稳态，约7 d后观察到IGF-Ⅰ水平接近最大抑制(约35%)。

Paltusotine耐受性良好，单剂量paltusotine治疗组中最常见的不良反应为头痛(n＝5)，而多剂量组中最常见的不良反应为腹泻(n＝4)、腹痛(n＝4)和头痛(n＝3)。治疗引发的不良事件(adverse events, AEs)主要发生在10 mg或更高的剂量水平(多剂量组中为78%)。2例志愿者出现淀粉酶或脂肪酶升高，其中1例在服用20 mg剂量5 d后，因为淀粉酶和脂肪酶分别升高至正常上限(upper limit of normal, ULN)的2.0倍和3.9倍而停药。停药后，淀粉酶和脂肪酶水平恢复正常，且未出现与此事件相关的临床后果。另1例受试者在第10次(最后1次)给药30 mg后，脂肪酶升高至ULN的1.7倍，而淀粉酶水平正常，停药后恢复正常。淀粉酶和脂肪酶升高的频率与其他SRLs相似。未出现危及生命的AEs或导致死亡。

Ⅰ期研究结束后，进行了一项开放标签、前瞻性、多中心、非随机、单臂的Ⅱ期临床试验，即ACROBAT Edge研究。在Ⅱ期研究中评估的剂量范围从10 mg/d起始，这一剂量对健康志愿者的IGF-Ⅰ抑制作用最大。剂量评估范围上限为40 mg/d，因为在Ⅰ期研究中观察到高于该水平的胶囊剂量不会导致药物暴露量增加。尚未控制肢端肥大症的患者使用长效缓释剂(long-acting release，LAR)或剂量稳定的兰瑞肽注射剂单药治疗构成主要分析队列(组1, n＝25)。研究中也纳入了探索组，包括使用第1代SRLs联合卡麦角林组[疾病未控制组(组2, n＝10)]或疾病控制组(组3, n＝5)；帕瑞肽LAR单药治疗疾病控制组(组4，n＝4)；以及培维索孟单药治疗疾病控制组(组5, n＝3)。

主要分析队列包括25例患者，在末次注射SRL剂量后4周开始口服paltusotine 10 mg/d，随后根据IGF-Ⅰ水平在第4、7和10周按方案规定的10 mg/d剂量递增到最大剂量40 mg/d。患者接受了为期13周的治疗，并进行了4周的洗脱期。主要疗效终点是IGF-Ⅰ水平从基线到第13周的变化。结果显示，从基线(GH和IGF-Ⅰ的中位数水平分别为0.69 ng/mL和1.34×ULN)到第13周(GH和IGF-Ⅰ的中位数水平分别为－0.05 ng/mL和－0.03×ULN)，GH和IGF-Ⅰ水平无显著变化，在改用paltusotine后，注射第1代SRLs的生化反应保持不变。在18例患者中，剂量上调至40 mg/d。

在洗脱期后，GH和IGF-Ⅰ水平分别增加109%和39%。使用每日的肢端肥大症症状日记(基于FDA指南制定)和患者总体印象改善量表来评估患者的报告结果。正如预期那样，在一项旨在维持疾病控制基线水平的研究中，肢端肥大症症状日记没有变化；在治疗期结束时，根据患者总体印象改善量表，没有患者报告任何程度的恶化，其中11例患者报告了"极大改善"或"很大改善"，而26例患者则报告了"略有改善"或"没有变化"。

所有5组患者均纳入安全性和耐受性分析。Paltusotine耐受性良好，未发生与药物相关的严重AEs或因不良反应而停药的情况。最常见的AEs(通常发生在超过10%的患者中)为关节痛、腹泻、疲乏、头痛、多汗、感觉异常和外周组织肿胀。

另1项评估基线IGF-Ⅰ水平正常的患者在接受奥曲肽或兰瑞肽单药治疗的Ⅱ期临床试验(即ACROBAT Evolve试验)中，由于Edge试验结果呈阳性，于2020年4月停止入组。

ACROBAT Advance研究是一项开放标签、单臂扩展研究，纳入了ACROBAT Edge和Evolve Ⅱ期研究的患者，并计划分析paltusotine的长期疗效(长达4年)。在该试验中，在使用paltusotine最大剂量(40 mg)后仍未达到疾病控制的患者(校正年龄后正常的IGF-Ⅰ水平)，允许使用卡麦角林或培维索孟作为辅助治疗。最近，一项纳入43例患者(Edge研究32例，Evolve研究11例)2年治疗的中期分析显示，IGF-Ⅰ水平保持稳定长达103周(基线时为1.15×ULN，第51周为1.08×ULN，第77周为1.01×ULN，第103周为1.10×ULN)。安全性与既往研究相似，未见严重AEs报道。

最近，开发了paltusotine第2代喷雾干燥法制备的分散片剂，相对于Ⅰ期和Ⅱ期研究使用的胶囊制剂，其允许更高的剂量选择，并减少了给药后的禁食要求。禁食要求是基于原始的Ⅰ期研究中所记录的高脂饮食导致药物吸收减少。该片剂目前正在2项进行中的Ⅲ期研究(PATHFNDR-1和PATHFNDR-2研究，Clinical Trilas.gov注册号分别为NCT04837040和NCT05192382)中使用，以评估paltusotine的安全性和有效性。目前，Ⅲ期试验的参与者被要求至少禁食6 h过夜，在早晨空腹服用paltusotine，然后等待1 h再进食。

PATHFNDR-1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估paltusotine在应用第1代SRL注射剂控制病情的肢端肥大症患者(IGF-Ⅰ<1×ULN)中的安全性和有效性。主要终点是与安慰剂对照组相比，Paltusotine组的IGF-Ⅰ水平维持在≤1.0×ULN的患者比例(与安慰剂组相比)。PATHFNDR-1研究入组了58例患者，预计于2023年9月公布初步结果。

PATHFNDR-2研究是另1项安慰剂对照临床试验，旨在评估paltusotine对从未接受过治疗或目前未接受药物治疗的肢端肥大症患者的安全性和有效性。主要终点是与安慰剂组相比，在RCT结束时接受paltusotine治疗且IGF-Ⅰ水平≤1.0×ULN的患者比例。该研究最近入组了112例参与者。

CAM2029是1种基于流体结晶注射技术的新型皮下注射奥曲肽。该技术包括1种脂质药物递送系统，当暴露于水环境时，可自发形成液晶纳米结构。脂质组成和液晶纳米结构决定了药物的释放速率，能够提供可控和高强度的药物暴露。其优点包括：仅需每月1次皮下给药；使用细针；与预充式给药装置(如预充式注射器和预充式笔)兼容，使患者能够自行给药；室温下药物较稳定；与奥曲肽LAR相比，血浆药物浓度增加500%。

在一项随机、开放标签、重复剂量、活性对照的Ⅰ期平行研究中，122例健康志愿者被随机分配到8个不同的组别进行效应分析。试验当天，所有受试者均接受单剂速释型奥曲肽，并采集血液样本进行药代动力学特征分析。结果显示，注射后药物峰值浓度迅速增加，并在注射后24 h内逐渐降低。在7 d的洗脱期后，每组在研究的第7、35和63 d接受3次重复的每月1次的剂量：CAM2029 A型10、20或30 mg，CAM2029 B型30 mg，CAM2029 C型10、20或30 mg以及奥曲肽LAR 30 mg。CAM2029 A、B和C的潜溶剂水平不同。评价2种药物的药代动力学和药效学特征。结果显示，血浆中CAM2029 A和CAM2029 C的浓度呈剂量依赖性增加。CAM2029 B型的峰值在给药后立即出现，比奥曲肽LAR的初始峰值高出约50倍；随后，其浓度逐渐降低。

CAM2029组的生物利用度比奥曲肽LAR组高4～5倍。CAM2029给药后，IGF-Ⅰ浓度迅速降低，然后逐渐升高，并呈剂量依赖性。相比之下，在注射奥曲肽LAR后，IGF-Ⅰ水平缓慢下降，激素浓度随时间变化较小，但在第2次和第3次注射后的第1天，IGF-Ⅰ水平出现显著的一过性上升。

在122例随机受试者中，105例(86.1%)完成了研究，10例撤回知情同意，6例因AEs而终止，1例因未依从研究方案而退出。在随机研究中，最常见的AEs是腹泻(75.4%)，其次是头痛(49.2%)。CAM2029组(86%～100%)中AEs的发生率高于奥曲肽LAR组(71%)。

Ⅰ期试验后，进行了一项开放标签、多中心、随机试验的Ⅱ期研究，该试验包括患有肢端肥大症或神经内分泌肿瘤的类癌综合征患者，接受奥曲肽LAR(每4周10、20或30 mg)治疗至少2个月。14 d筛选期后是为期4周的试验阶段，在此期间，进行了最后一剂奥曲肽LAR(10、20或30 mg：分别为治疗组A、组B或组C)的给药。随后，患者随机接受为期3个月的每2周1次10 mg的CAM2029治疗(肢端肥大症3例，神经内分泌肿瘤1例；治疗组D)或每4周1次20 mg的CAM2029治疗(肢端肥大症4例，神经内分泌肿瘤4例；治疗组E)。所有入选的12例患者均完成了研究。

分别比较了CAM2029和奥曲肽LAR给药后的药代动力学特征。在所有治疗组别中，组D和组E第0～28天的曲线下面积(area under de curve, AUC)和最大浓度(maximal concentration, C_max)明显高于组A、组B和组C。同时监测了IGF-Ⅰ水平，3/5的患者在第84天仍保持稳定(研究开始时60%的肢端肥大症患者IGF-Ⅰ水平正常，其中2/3在组D，1/3在组E)。另有2例患者在改用CAM2029之前，其IGF-Ⅰ水平高于正常。2例患者的IGF-Ⅰ水平持续较高，但其中1例的IGF-Ⅰ水平有所改善。其安全性与奥曲肽LAR相似。最常见的AEs为腹泻(n＝3)和注射部位疼痛(n＝3)。

随后，ACROINNOVA 1研究作为一项至关重要的Ⅲ期临床试验(ClinicalTrials.gov注册号为NCT04076462)，结合了临床、生化和患者报告的结果，分析CAM2029治疗肢端肥大症的有效性和安全性。该研究纳入了72例既往接受第1代SRLs治疗的肢端肥大症得到控制的患者，这些受试者被随机分配接受CAM2029或安慰剂的双盲治疗。最后一次受试者研究访视发生在2023年5月，预计不久后会得出初步结果。完成试验后，患者可以选择进入开放标签扩展安全性研究(ClinicalTrials.gov注册号为NCT04125836)。除了入组完成ACROINNOVA 1研究的患者外，该研究还招募了另一组接受第1代SRLs治疗、具有不同程度生化反应的活动性肢端肥大症患者。目前为止，共有135例患者入组该研究。该试验预计于2025年6月结束。

位点1-结合螺旋(site 1-binding helix, S1H)是一种结合GHR并抑制GH介导的STAT5磷酸化的16残基肽。被设计为人GH位点1微螺旋(残基36～51)的直接序列模拟物，并模拟GH位点1"大环"内包含的微螺旋。该区域被认为是GH-GHR相互作用的关键。

体外研究表明，其在富含血清的环境中高度稳定，超过89%以上的肽在孵育48 h后仍保持完整，而培维索孟的这一比例为76%。在人类淋巴母细胞和小鼠淋巴母细胞的培养中，GH介导的STAT5磷酸化分别降低了67%和36%。

该药物也在人类黑色素瘤(MALME-3 M)细胞系中进行了测试，能够抑制STAT5磷酸化40%，而培维索孟的抑制率为33%。S1H对催乳素诱导的STAT磷酸化抑制率为49%，但培维索孟未观察到这种抑制，表明S1H是GH和催乳素的拮抗剂。目前，尚未发表过关于人类受试者的研究。

AZP-3813作为GHR拮抗剂，是一种由16个氨基酸组成的双环肽。既往研究表明，AZP-3813能够快速有效地降低幼年大鼠IGF-Ⅰ的分泌，直至其分泌受到抑制，并在每天给药时间延长后保持这种抑制状态。抑制作用直接取决于给药剂量。在第1项研究中，5周龄的SD雄性大鼠皮下注射预定剂量的AZP-3813(0.3、1、3、10或30 mg/kg，每天2次；或者10或30 mg/kg，每天1次)或安慰剂(每组8只)。在给药前和给药后24、48和72 h采集血液样本。对总IGF-Ⅰ进行放射免疫测定，结果显示注射后24 h，IGF-Ⅰ以剂量依赖的形式受到抑制(每天1次或2次30 mg/kg的剂量可达到最大抑制效果)。与安慰剂组相比，AZP-3813组(10和30 mg/kg，每天给药1次或2次)大鼠IGF-Ⅰ的下降幅度分别增加了38.4%±3.8%和39.2%±3.7%。给药后48 h，IGF-Ⅰ恢复到治疗前水平。

此外，为了评估AZP-3813对维持IGF-Ⅰ抑制的作用，每日以30 mg/kg的剂量皮下注射AZP-3813，每天1次或2次，持续4 d。对照组则注射培维索孟100 mg/kg，每日1次，持续4 d。在每天给药前以及最后1次注射后24、48和72 h，立即检测IGF-Ⅰ水平。AZP-3813在首次给药后的24 h内，显著抑制了IGF-Ⅰ水平(与安慰剂相比减少47.2%±2.6%)，并维持至末次给药后的24 h。与之相比，培维索孟在第3次给药后的24 h，其抑制作用达到最大水平(32.5%±3.6%)。因此，AZP-3813显示出对GHR的强效拮抗作用，对肢端肥大症具有潜在的治疗作用。

随后，进行了另一项研究来检测AZP-3813对IGF-Ⅰ抑制的慢性效应。给予5周龄的雄性SD大鼠连续19 d皮下注射AZP-3813(10或20 mg/kg，每天1次)或安慰剂(每组7只)。在首次给药前、随后的第1、2、3、7、10、15和19 d，以及最后一次注射后的24 h内，采集血液样本。通过放射免疫测定法检测总IGF-Ⅰ。在第2、10和19 d通过液相色谱串联质谱法测定AZP-3813，结果显示在10和30 mg/kg剂量组，AZP-3813水平从第2天到第19天分别升高了107.1%±12.5%和125.2%±36.3%。与安慰剂组相比，首次给药24 h后，AZP-3813 10和30 mg/kg组的IGF-Ⅰ水平分别被抑制27.6%±3.4%和29.2%±3.3%。IGF-Ⅰ的抑制率在20 d内保持相似，而对照组则逐渐升高。

在同一研究中，还分析了大鼠的股骨长度、体长和肝脏重量：在为期20 d的研究结束时，与安慰剂组相比，AZP-3813 10 mg/kg组和30 mg/kg组的大鼠股骨长度分别缩短了4.1%和4.6%，体长分别缩短了1.1%和3.6%，而肝脏重量则降低了7.7%和13.3%。试验结束时，接受安慰剂注射的大鼠体重平均增加(158.4±4.9)g。与之相比，AZP-3813组的大鼠体重增加较小(10 mg/kg组和30 mg/kg组的大鼠体重分别增加23.6%±2.1%和27.9%±2.2%)。

近期研究表明，AZT-3813在接受单次0.1、1或10 mg/kg剂量皮下注射的正常比格犬中，能够以相同的方式发挥作用。给药后24 h观察到的IGF-Ⅰ水平下降与剂量相关，各剂量组的下降幅度分别为2.2%±7.1%、21.4%±2.7%和27.8%±1.5%。接受最高剂量治疗组的犬的IGF-Ⅰ水平降低可持续超过72 h。另一项研究使用10、30或60 mg/kg的日剂量给药7 d(每组2只比格犬；雌性和雄性各1只)，旨在评估AZT-3813的慢性效应。首次给药以及治疗7 d后，所有剂量组的IGF-Ⅰ抑制作用相似，药代动力学特征也相似。结果再次表明，AZP-3813的持续治疗能够有效地抑制正常比格犬体内的IGF-Ⅰ水平，这支持了其在肢端肥大症药物治疗中的潜在作用。

AZP-3813的Ⅰ期临床研究最近启动，旨在开发一种GHR拮抗剂作为SRL治疗的辅助用药，用于单药治疗无效的患者。预计2024年第一季度将公布Ⅰ期研究结果。