发热伴血小板减少综合征(SFTS)是近年来新发的由大别班达病毒感染引起的新发传染病。SFTS在我国的流行区域逐渐扩大，发病率逐年上升，对我国公共卫生安全有较大影响。大别班达病毒感染诱发的细胞因子风暴及免疫失调是导致患者预后不良的主要因素。当前根据临床症状及部分实验室检查结果作为判断重症的依据仍有较大局限性。关于重症SFTS患者的治疗，根据研究及最新专家共识首选法维拉韦，但在临床实践中如何有效进行抗炎及免疫调节治疗仍有许多值得探讨之处。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是近年来新发的由大别班达病毒[Dabie bandavirus，DBV；也称发热伴血小板减少综合征病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus, SFTSV)]感染引起的新发传染病[1]。SFTS在我国的流行区域正逐渐扩大，发病率也逐年升高，对我国公共卫生安全有较大影响。本研究对SFTS的流行病学、临床分型、鉴别诊断、发病机制和治疗方案的新特点、新发现和新思考进行了简要论述。
我国是全球最先发现SFTS病例的国家，并于2010年确定其病原体为一种新型的布尼亚病毒[2]；此后，日本、韩国、越南、缅甸等也陆续出现了SFTS的病例报道[3,4,5,6]。近年来，全国SFTS的发病率呈整体上升趋势[7]，流行区域也逐渐扩大。目前，我国有多达27个省份及地区(海南省、西藏自治区、青海省、宁夏回族自治区除外)相继有确诊病例的报道，大部分集中于湖北省、河南省、山东省、江苏省、浙江省和辽宁省[7,8]。
2022年发表的《发热伴血小板减少综合征诊疗共识》将SFTS分为轻型、普通型、重型和危重型共4型，主要以乏力、神志改变、肌肉颤动等非特异的临床症状，以及肝酶、血小板等实验室检查结果为分型依据[9]。但临床症状具有一定主观性，无法进行量化评估。既往多项研究表明，实验室指标如血小板计数、白细胞计数、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数(lymphocyte count, LYM)、肝酶、肌酐、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、病毒载量、IL-6、IL-10等是重症或死亡SFTS患者的早期预警指标[10,11,12]。然而，《发热伴血小板减少综合征诊疗共识》[9]中主要以临床症状、肝酶和血小板作为判断重症的循证学依据尚不充分，故在临床上较难对重症患者进行准确分型。目前，普通病房大多未普及血气分析仪，ICU中常用于评估重症患者的脓毒症相关性器官功能衰竭评价(sepsis-related organ failure assessment，SOFA)、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)无法在普通病房常规使用。简而言之，目前针对SFTS重症患者的评估标准尚需进一步研究。最近有研究根据LDH、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、LYM构建了综合指数[L指数＝lg(LDH×BUN/LYM)]，作为SFTS临床分型的标准(L指数≤3.823提示轻症，L指数>3.823提示重症)[13]；也有研究使用机器学习的方法，将体温、AST、血小板、白细胞、肌钙蛋白、血清钙、胆固醇、肌肉酸痛、干咳等指标作为判断SFTS重症的依据[14,15]。上述方法为定义SFTS重症患者提供了一种新思路，但目前已发表的相关研究基本局限于单个中心，样本量较少，尚未进行大规模的前瞻性研究进行验证。总之，对于SFTS重症患者的评估标准尚需大样本的临床数据来进一步优化，以期更好地指导SFTS患者的治疗。
SFTS需与其他多种蜱传疾病及出血热类疾病相鉴别。除了需与《发热伴血小板减少综合征诊疗共识》[9]中提到的恙虫病、肾综合征出血热、登革热、克里米亚-刚果出血热、流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、人嗜粒细胞无形体病和莱姆病进行鉴别诊断外，还需与我国新近报道的人埃立克体病、日本斑点热和琅琊亨尼帕病进行鉴别诊断(表1)[16,17,18,19]。
需与发热伴血小板减少综合征相鉴别的蜱传疾病及出血热类疾病的特征
需与发热伴血小板减少综合征相鉴别的蜱传疾病及出血热类疾病的特征
| 疾病名称 | 病原体 | 传播方式 | 我国高发地区 | 高发季节 | 临床特征 | 皮疹特点 | 确诊的检测方法 | 治疗 | 高发人群 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 人埃立克体病[16] | 皮疹埃立克体 | 长角蜱叮咬 | 湖北省、安徽省大别山区域 | 3～7月(5月居多) | 发热、皮疹、乏力、肌痛，辅以头痛、咳嗽、畏寒等非特异症状 | 皮疹按压可消失 | (半)巢式聚合酶链反应 | 四环素、大环内酯类和喹诺酮类 | 丘陵山地采茶的居民和林业工作者 |
| 日本斑点热[17] | 日本立克次体 | 蜱虫叮咬 | 中部、东南部和东北部地区，豫皖鄂交界的大别山和东部沿海的浙江省天目山居多 | 4～10月均有，散发，9月稍多 | 突发性发热(≥38.5 ℃)、头痛、寒战、疲劳、胸闷、呼吸短促和呼吸困难 | 暗红色的点状斑疹，多分布于胸背、踝部，其间可见特征性的黑色圆形焦痂 | 聚合酶链反应 | 多西环素或米诺环素 | 有森林、田野和林地暴露史的农民，有采茶、伐竹、放牧经历者 |
| 琅琊亨尼帕病[18] | 琅琊亨尼帕病毒 | 目前已知鼩鼱携带并储存病毒，感染者近期有动物接触史，具体传播方式未知 | 现只在山东省和河南省两地发现 | 病例数较少，暂未探明，目前为无规律散发 | 均有发热，可伴乏力、咳嗽、肌痛、纳差、头痛、呕吐，多数伴白细胞减少症和血小板减少 | 未发现皮疹 | 血清学检测 | 暂无特效药治疗 | 农民和制造业工人[19] |
高SFTSV载量、细胞因子风暴和免疫功能失调(包括免疫细胞数量变化及功能异常)是SFTS患者预后不良的主要机制。研究发现，高病毒载量是SFTS患者死亡的高危因素[20]。此外，在SFTS患者的急性期特别是重症患者急性期的外周血中，α干扰素、IL-6、IL-1β、IL-10、γ干扰素、巨噬细胞炎性蛋白1α(macrophage inflammatory protein-1α)和粒细胞集落刺激因子等多种炎症细胞因子过度表达和调控失衡，形成了细胞因子风暴，从而加速病情恶化[21,22]。患者免疫功能失调也是SFTSV感染重症化的重要因素。在SFTS患者感染早期或重症患者中，单核细胞及单核细胞来源的髓样树突状细胞(myeloid dendritic cells，mDC)的数量减少及功能障碍与疾病严重程度密切相关[23,24]。而mDC数量减少及其抗原提呈等功能障碍可使滤泡Th的分化和功能受抑，从而导致病毒特异性体液反应低下[24,25]。与存活患者相比，SFTS死亡患者的CD3＋和CD4＋T淋巴细胞数量显著降低，Th1、Th2和Treg数量减少，T淋巴细胞缺乏和CD4＋T淋巴细胞亚群失衡可能在SFTS发病机制中有重要作用[26,27]。淋巴细胞(特别是B细胞)是SFTSV感染的主要靶细胞之一，由于B细胞类别转换失败，所以患者无法产生IgG抗体，从而导致体液免疫的缺乏[28]。
SFTS无特效抗病毒药物，主要以对症支持治疗为主。利巴韦林、法维拉韦(T-705)具有广泛的抗病毒作用，用于治疗其他布尼亚病毒感染所致疾病[29,30]。既往研究表明SFTS患者应尽早使用利巴韦林，防止其向危重型转化[31];但也有研究表明对于SFTS患者，利巴韦林使用组与非使用组间的病死率无明显差异，且利巴韦林对降低患者病毒载量基本无影响，甚至其贫血、高淀粉酶血症发生率高于非使用组[32]。法维拉韦在细胞、动物实验和临床回顾性研究中都表现出一定的抗病毒活性，有助于SFTSV的清除和临床各项指标的恢复[33]。近期研究也表明，钙离子通道阻滞剂(如硝苯地平)同样能加快病毒清除，降低患者的病死率，但其安全性、适用的SFTS患者和合适的使用时间节点仍需进一步验证。近年有报道以糖皮质激素治疗SFTS的相关研究，但疗效不一致(表2)。研究显示，糖皮质激素治疗会增加轻症SFTS患者(L指数≤3.823)的病死率，但中低剂量糖皮质激素却可显著降低重症SFTS患者(L指数>3.823)的病死率[13]；而另一篇回顾性研究发现糖皮质激素不仅无法改善患者预后，而且还会明显增加继发感染的风险[34]。临床使用糖皮质激素治疗SFTS患者，需谨慎评估患者感染的时间、病程和状态。丙种球蛋白是一种从健康供体血浆中分离和汇集的多克隆IgG制剂，含有针对微生物抗原、自身抗原(天然自身抗体)和抗特异性抗体的抗体[35]；常用于原发免疫性血小板减少症、系统性红斑狼疮等自身免疫病的治疗。近期研究表明，静脉注射免疫球蛋白可降低SFTS并发脑病患者的病死率[36]；另一项回顾性研究指出丙种球蛋白不能改善SFTS患者的病死率，但此研究并未对继发病毒性脑病的患者进行亚组分析[37]。除了传统的抑制炎症因子的药物，血浆置换作为一种体外过滤清除循环血液中炎症因子的方法，可有效调节SFTSV感染所引起的炎症细胞因子风暴。既往研究表明，血浆置换可有效清除SFTS患者外周血中的α干扰素、干扰素γ诱导蛋白10(interferon-gamma-inducible protein 10)等炎症因子，但无法有效清除血液中的SFTSV，而恢复期血浆可降低患者的病毒载量[38,39,40]。另一项多中心研究指出，早期使用血浆置换可降低SFTS患者的病死率[41]。这些研究表明早期使用血浆置换或许可挽救重症SFTS患者。如何使用血浆置换，目前主要依据临床医师的经验，暂无共识可指导在何种时机下使用血浆置换，且血浆置换需要大量血浆，价格高昂，无法适用于所有SFTS患者。SFTS作为一种新发传染病，病死率较高，需要更多的随机对照试验来确定更有效的治疗策略，早期识别重症患者并及时干预，能尽可能地改善患者的预后。
糖皮质激素对SFTS疗效的评估
糖皮质激素对SFTS疗效的评估
| 文献 | 出版时间(年) | 例数 | 分组 | 主要结局 | 结论 |
|---|---|---|---|---|---|
| Wang等[42] | 2023 | 2 478 | 轻症组(激素治疗组和非激素治疗组)：L指数≤3.823。重症组(激素治疗组和非激素治疗组)：L指数>3.823 | 死亡 | 中低剂量糖皮质激素可改善重症患者的预后 |
| Shuto等[43] | 2023 | 494 | 激素治疗组和非激素治疗组 | 30 d存活率 | 糖皮质激素不能改善患者预后 |
| Xiong等[34] | 2022 | 467 | 激素治疗组和非激素治疗组 | 死亡 | 糖皮质激素不能改善患者预后，会增加继发感染风险 |
| Kawaguchi等[44] | 2021 | 47 | 激素治疗组和非激素治疗组 | 死亡、感染风险 | 糖皮质激素会增加患者的病死率 |
| Jung等[45] | 2021 | 142 | 轻症组(激素治疗组和非激素治疗组)：APACHEⅡ评分<14分。重症组(激素治疗组和非激素治疗组)：APACHEⅡ评分≥14分 | 30 d存活率、不良反应 | 糖皮质激素不能改善患者预后，会增加继发感染风险 |
| Nakamura等[46] | 2018 | 3 | 病例报告，无分组 | 是否存活 | 短期使用糖皮质激素可改善SFTS合并脑病患者的预后 |
| Kim等[47] | 2016 | 2 | 病例报告，无分组 | 是否存活 | 糖皮质激素联合丙种球蛋白可改善SFTS合并脑病患者的预后 |
注：SFTS为发热伴血小板减少综合征；APACHEⅡ为急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ
综上所述，SFTS发病率逐年上升，流行区域不断扩大，该疾病已成为全球公共卫生问题。值得注意的是，临床诊疗过程中需与多种蜱传疾病及出血热类疾病进行鉴别。SFTSV感染后诱发的严重细胞因子风暴及免疫失调是导致患者预后不良的主要因素。作为广谱抗病毒药物，法维拉韦在细胞、动物实验及临床试验中均表现出良好的抗病毒活性。糖皮质激素可否用于重症患者，其使用的时机、剂量仍需前瞻性队列研究来证实。早期使用丙种球蛋白及采用血浆置换对重症患者可能有一定作用，但仍需更多循证医学的依据。当前针对SFTS重症患者的评估标准仍不明确，对临床医师制订个体化治疗方案有一定影响，未来还需进行多中心大样本临床数据研究来优化分型方法，以帮助临床医师明确治疗方案。
作者声明无利益冲突
