妊娠相关肺栓塞（PE）是静脉血栓栓塞症（VTE）的一种，严重威胁孕产妇生命安全，在临床上日益得到重视。妊娠期和产褥期由于生理和解剖的特点，VTE发生率显著高于非孕期，应对所有孕妇在妊娠期和分娩后采用合适的风险评估工具进行VTE风险评估，并根据不同风险级别采取对应的血栓预防措施，包括物理方法和药物方法。对临床疑诊妊娠相关PE的患者，可根据是否具有深静脉血栓的临床表现选择血管加压超声或胸部X线检查做初步检查，最终确诊依赖CT肺动脉造影或V/Q显像，对于休克的患者，超声心动图可快速用于PE的诊断和鉴别诊断。一旦诊断妊娠相关PE，其治疗根据患者血流动力学是否稳定选择再灌注治疗或抗凝治疗，体外膜氧合（ECMO）在危重患者中也可作为有益探索。妊娠期防治PE的推荐总体循证级别不高，仍需进一步临床实践探索来促进孕产妇的安全。
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静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）为深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的统称，严重威胁孕产妇生命安全。在全球范围内，VTE在孕产妇死因中的占比呈逐渐升高趋势［1, 2］，日益受到关注。在国内，妊娠相关VTE发病率从2006年至2012年增长了50%［2］。2021年，中华医学会妇产科学分会产科学组发布了《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》［3］，以期对该疾病的诊治做出进一步规范。在妊娠相关VTE中，虽然PE占比仅为20%~25%，但其导致的并发症率及死亡率更突出［4］。由于妊娠期生理性改变的影响，妊娠相关PE的发生率显著高于非孕期，临床表现更不具有特异性，因此如何合理预防、准确诊断和及时治疗妊娠相关PE一直是近年产科研究的重点。
妊娠期及产褥期发生的生理性和解剖性变化，例如凝血系统的生理性高凝状态、增大的子宫对盆腔静脉的压迫、孕激素导致的血流速度减慢、分娩、手术或并发症导致的血管损伤和凝血系统激活等，可导致孕产妇VTE风险较非孕期增加4~10倍［5, 6］。妊娠相关VTE事件的每日风险在产后短期内最高，尤其是产后第1周［4］，但即便在产后7~12周，发生VTE的风险与产后1年时相比仍增加2.2倍［5］。
妊娠相关PE的发生率为0.2‰~0.4‰［3］。在全球范围内，妊娠相关PE在孕产妇死亡病因中占比3%；在医疗资源丰富的地区，如欧洲和北美，该死因占比高达10%~15%，且呈逐渐增高趋势［7］。妊娠相关PE中最严重的类型为大面积PE，由于广泛的肺动脉堵塞，可导致血流动力学不稳定，住院死亡率高达7%［8］。
妊娠相关PE的高致病性和致死性，促使了人们对疾病预防的高度重视。英国的数据显示，在广泛推行英国皇家妇产科学院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）孕产妇VTE预防指南后，孕产妇PE死亡率从1.56/10万降低至0.70/10万［9］。因此，尽管目前尚无充分证据指导妊娠相关VTE的预防策略实施细则，但国内外相关指南共识［1，3, 4，6，9］均普遍认可：探索合适的风险评估工具来评估妊娠相关VTE的发生风险；并根据不同风险级别采取对应的预防措施。
所有的孕妇都应该接受VTE风险的评估［3, 4，9, 10］。推荐在以下时间点进行VTE风险的动态评估：首次产前检查时、出现新的妊娠合并症或并发症时、住院期间和分娩后［3］。
在评估VTE风险时，需要着重考虑主要的高危因素，如VTE病史、易栓症病史，并结合其他的高危因素，如剖宫产（尤其合并产后出血或感染）、妊娠合并症/并发症（如肥胖、高血压、自身免疫病、心脏病、多胎妊娠、子痫前期等），个性化评估风险，并制定本地化的VTE评估策略，在临床实践中不断完善之［4］。
采用何种风险评估策略目前还存在很大的争议，临床上常见采纳使用的评估系统包括：RCOG（2015）［9］、澳大利亚昆士兰卫生组织（2020）［6］、美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）（2018）［4］、中华医学会妇产科学分会产科学组（2021）［3］等制定的孕产妇VTE防治指南或共识、妊娠改良Caprini血栓风险评估量表［11］、妊娠改良Padua血栓风险评估量表［10］等，但目前没有哪项评分系统的妊娠期效度得到临床研究数据的支持。有研究比较了上述3种不同的风险评估系统（RCOG、改良Caprini和改良Padua），但最终发现这3种评估系统并不能有效发现VTE，且会导致预防性用药的泛滥，其中改良Caprini评估量表（设定风险阈值≥2分）药物使用率高达94%［11］。2022年一项回顾性研究比较了RCOG指南（2015年）和ACOG指南（2018年）的风险评估系统对产科住院患者的VTE风险评估效果，结果显示，如果采用RCOG标准，53%的产后患者需使用预防性抗凝；而采用ACOG标准并将风险阈值再提高1分，产后仅11%患者需要药物预防，且可捕获所有的住院后VTE事件［12］。2023年的一项研究比较了11种产褥期VTE风险评估工具，认为各评估工具的预测效率差别极大，综合考虑灵敏度和特异度，瑞典方案可能具有更优的临床使用价值［13］。不少学者认为，现有的不少指南，包括美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）、英国、加拿大、澳大利亚和新西兰指南等，在药物预防性抗凝方面的证据级别均较低，所得出的推荐值得进一步商榷［14, 15］。考虑到广泛使用肝素类药物对孕产妇带来的伤害也不容小觑，低分子肝素的使用可明显增加手术出血、伤口血肿和输血的风险［15］。因此，在制定使用药物预防VTE的决策前应充分评估获益和风险。
健康宣教和物理预防是预防妊娠相关VTE的首选［3］。健康宣教主要包括预防脱水、合理膳食、孕期适当运动、产后早期活动等，适用于所有孕产妇，在首次产检时就应当进行该项宣教［3］。物理预防包括足背屈运动、防血栓梯度加压弹力袜、间歇充气加压装置（intermittent pneumatic compression devices，IPCD）或足底静脉泵等，对活动受限的患者应采用物理预防直至自由活动［3, 4］。研究显示，IPCD与抗凝治疗在降低VTE风险方面效果相当；与抗凝治疗相比，IPCD使用可降低大出血风险；在抗凝治疗同时叠加IPCD可进一步降低VTE风险［16, 17］。鉴于物理预防措施的安全性和有效性数据，美国母胎医学学会和妇产科医师学会均推荐：剖宫产孕妇在术后恢复自由活动前应持续使用物理预防措施［4，18］。
VTE风险评估判定为高风险的人群，可根据风险评级选用适当的药物预防措施。药物选择方面，低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）为孕期用药的首选。它与普通肝素（unfractionated heparin，UFH）均不通过胎盘，但LMWH可靠性更高，不良反应更少（如骨质疏松、肝素相关血小板减少、出血等），使用更方便［4］。华法林为维生素K拮抗剂，一般仅限于心脏机械瓣置换术后的孕妇，产后哺乳期可安全使用。
应根据患者的高危因素分级，选择合适的抗凝治疗剂量及疗程。抗凝的禁忌证包括：出血性疾病、活动性产科出血、出血高风险（如血小板中重度降低、前置胎盘、重度高血压未控等）。对疑难复杂患者，应由产科和血液内科等多学科团队会诊共同决定预防策略。
PE的典型临床表现包括气短（34.7%）、心动过速（30.4%）、胸痛（13%）、下肢疼痛肿胀（9.6%）等［7］。严重的PE患者可出现心脏骤停、休克或持续性低血压，同时可伴有终末器官的低灌注表现［19］。胎儿作为孕妇的特殊器官，如出现胎心异常也可能是终末器官灌注不足的一个表现。
妊娠相关PE患者的临床表现往往不具有特异性，且与妊娠期呼吸及心血管系统的生理性改变有表现重合之处，因此，目前尚没有妊娠相关PE的临床诊断标准。国际上现有的PE临床可能性评分（如Wells评分、Geneva评分量表）在妊娠期的适用性并未得到验证，仅做临床参考［7，20］。有研究将Geneva评分量表根据妊娠女性特点进行了项目调整（包括年龄、心率、合并症等），将这种妊娠改良的Geneva评分量表在小样本孕妇中验证效度尚可［21］，但该标准尚未得到广泛的认可。目前在诊断妊娠相关PE时，往往需要综合考虑辅助检查结果。
1. D-二聚体检测：该项检查在非孕人群中诊断PE的灵敏度可达73%~100%。病例对照研究结果显示，D-二聚体水平与妊娠期PE发生呈正相关［22］。但考虑到D-二聚体在妊娠期存在生理性升高，目前妊娠期正常值参考范围尚不明确，采用D-二聚体筛查妊娠期PE的假阳性率过高［23］；另外，有报道提示存在D-二聚体水平正常的妊娠相关PE，因此该值阴性并不能完全除外PE［5，7］。D-二聚体在用于妊娠相关PE的诊断时必须结合其他的临床参数。例如，有研究提示将妊娠改良的Geneva临床标准结合D-二聚体测定，可对低危患者进行PE排除性诊断，减少后续影像学检查的需求［24］。
2. 血管加压超声检查（compression ultrasonography，CUS）：对DVT的诊断准确性较高，鉴于与非孕期相比，妊娠相关DVT的近心端血栓发生率更高，CUS用于诊断DVT的假阴性率可能更高［4］，对CUS检查不明确但疑诊PE的患者，及早进行肺血管检查比进一步排查DVT更重要［5］。
3. 胸部X线检查：由于辐射剂量低，简便易行，通常为孕期疑诊PE时首选的放射性检查，同时还可用于其他肺部疾病的排除性诊断，但由于PE的胸部X线片表现不特异，不能准确诊断PE［5］。
4. CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）和核素肺通气/灌注（V/Q）显像：这两种影像学检查均可用于妊娠相关PE的确诊。CTPA的优点在于检查时间短，操作方便，可同时提供胸部其他疾病的鉴别诊断，在国内使用较为普遍。但与V/Q显像相比，缺点主要在于：诊断率稍低；乳房的辐射暴露稍高；存在碘造影剂相关风险，在碘过敏和肾功能不全患者中使用受限。尽管造影剂中的碘可通过胎盘，但尚未有致畸风险及对胎儿不良影响的报道［3］。V/Q显像在孕期使用的优点在于对母体的辐射暴露减少；诊断率更高，对胸部X线片正常、无慢性肺部疾病患者的诊断率可高达97%［5］。与CTPA相比，缺点在于：不能提供除PE外其他肺部疾病的鉴别诊断，检查耗时相对长。临床上可根据患者的特点及医院资源，合理选择这两种影像学检查，并做好相应的知情告知。
5. 超声心动图：对于休克的患者，超声心动图可快速用于休克的鉴别诊断，显示出PE的特征性表现，如右心增大、肺动脉扩张等，有时可直接观察到肺血管内血栓，从而确诊PE［5，25］。
6. 动脉血气分析：血气分析时发现低氧血症，可能有助于提示PE诊断［1］。但对临床可疑妊娠相关PE的患者，如果以动脉血气分析进行筛查诊断，各项指标效率均较差，因此，并不推荐采用该指标诊断PE［26］。
为避免妊娠相关PE的诊断延误，减少漏诊并尽可能减少孕产妇的辐射暴露，不少研究探讨了妊娠相关PE的诊断流程［27］。图1是参考了美国胸科学会/胸部放射学会［24］及ACOG［4］的推荐制定的妊娠相关PE的参考诊断流程。该流程适用于血流动力学稳定的疑诊妊娠相关PE患者。为减少诊断相关的辐射暴露，根据患者临床症状，优先考虑CUS或辐射剂量较低的胸部X线检查进行分流。对胸部X线检查异常患者，考虑CTPA可提供胸部其他疾病鉴别诊断，优先考虑CTPA；对胸部X线检查正常患者，考虑降低母胎暴露剂量和提升诊断率，优先考虑V/Q显像。
注：PE为肺栓塞；DVT为深静脉血栓；CUS为血管加压超声检查；CTPA为CT肺动脉造影；V/Q显像为核素肺通气/灌注显像
对血流动力学不稳定的PE疑诊患者，如果临床条件允许，建议完善CTPA以确诊或排除PE；如条件不允许，建议床旁超声心动图检查寻找PE的特征性表现［25］。
在实际使用中，医疗机构也可根据自身的医疗资源，制定本地化的诊断流程。
妊娠相关PE治疗与非妊娠期PE的治疗相似，应根据患者的临床表现进行危险分层，基于危险分层选择相应的治疗策略。
根据2019年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）急性肺栓塞诊治指南，出现心脏骤停、梗阻性休克或持续性低血压等血流动力学不稳定现象的PE患者被判定为高危PE［17］。再灌注治疗是高危PE患者的首选治疗，包括药物溶栓或手术取栓［17］。
药物溶栓是首选的再灌注治疗方案，常用的溶栓药物为组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）。在非孕期高危PE人群中的数据显示，溶栓治疗较抗凝治疗可显著降低PE死亡率（OR=0.15，95%CI：0.03~0.78）［28］，但同时也带来了出血风险的增加，溶栓治疗的重大出血风险是抗凝治疗的3倍，大出血和颅内出血的绝对风险分别增加6%和1.4%［8］，因此对于血流动力学稳定的中危或低危PE患者应避免常规溶栓。与非孕期相比，妊娠期溶栓治疗更为复杂，需顾虑胎儿安全和产科出血的风险。所幸溶栓药物的分子量均较大，胎盘通过率极低，人类数据中并未发现溶栓药物的致畸性，也并未发现药物进入母乳的证据［8］。2017年的一项系统回顾研究了83例溶栓治疗的PE孕妇，总体孕产妇生存率达94%，主要并发症包括大出血（产前发生率18%，产后58%）、胎儿死亡（12%）和早产（35%）［29］。因此，在妊娠相关PE中溶栓治疗并非禁忌，相关学会推荐建议妊娠相关高危PE选用溶栓治疗［4，9，19］。
针对急性PE的经皮导管介入治疗包括介入溶栓和介入取栓，也可两种治疗联合应用。2019年ESC急性肺栓塞诊治指南推荐用于存在溶栓禁忌或溶栓失败的高危型PE患者［19］。研究显示，介入治疗可减少重大出血发生率［30］。但该技术在孕期使用数据极少，能否采用需综合考虑患者的出血风险、技术的可获得性及操作伴随的辐射暴露对母儿的影响［8］。
对血流动力学稳定的PE患者，首选治疗为抗凝治疗［5］。药物选择方面也是优选LMWH，根据孕妇体重调整剂量，予以治疗剂量抗凝，用药过程中一般无需监测抗-Ⅹa水平［4］。
围分娩期抗凝治疗需进行相应调整。对LMWH抗凝的孕妇，在计划引产或剖宫产前，需停治疗性抗凝24 h或预防性抗凝12 h，且椎管内穿刺操作前应复查凝血功能［4］。产后恢复LMWH抗凝的时机，需要考虑的因素包括：（1）分娩情况：如阴道分娩后4~6 h或剖宫产分娩后6~12 h，根据产后出血情况判断是否恢复LMWH治疗［3，5］；（2）抗凝剂量：椎管内穿刺或放置导管后至少24 h才可重新开始治疗量LMWH抗凝，至少12 h才可重新开始预防量LMWH抗凝［4］；（3）导管留置状态：导管移除后至少等待4 h再开始LWMH注射［4］。在暂停使用抗凝期间，推荐使用IPCD等物理措施［4］。
产后抗凝时长至少需维持至产后6周，且需满足抗凝总疗程3个月。
1. 体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）：ECMO虽然并非再灌注治疗，但可以暂时恢复患者的血流动力学和循环状态。鉴于高危PE的血流动力学特点，通常采用静脉-动脉ECMO（VA-ECMO）模式。ECMO用于妊娠相关高危PE的证据极少，多为回顾性研究。有研究回顾了21例ECMO治疗的妊娠相关PE患者的资料［8］，其中4例患者联合了抗凝治疗，其余17例联合了再灌注治疗，最终孕产妇存活率为76%，胎儿存活率为63%。联合再灌注治疗的患者中，重大出血发生率高达55%，包括2例致死性颅内出血，而联合抗凝治疗的孕妇均未发生重大出血［8］。使用ECMO过程中，还需要注意到ECMO技术自身的相关风险，如出血、感染、血栓形成等。尽管ECMO在妊娠相关PE中的使用证据极低，但对有条件的医疗机构，可考虑用于难治性心脏骤停患者再灌注治疗前的过渡期管理，或联合抗凝治疗用于再灌注治疗有禁忌（如出血风险极高的产后早期阶段）或不能获得的患者［8，31］。
2. 下腔静脉滤网（inferior vena cava filter，IVCF）：IVCF的放置可能导致滤网血栓形成、静脉穿孔、后续取滤网失败等并发症风险［8］，妊娠期放置的数据有限，一般仅限于有抗凝绝对禁忌的急性妊娠相关DVT，或在预期分娩前2~4周发生广泛的髂股静脉血栓的孕妇［7］。
随着我国生育现状的变迁，高龄、辅助生殖妊娠、营养代谢异常、复杂合并症患者妊娠等各种高危妊娠占比逐渐升高，不可避免地带来妊娠相关PE发生率的升高。相关高质量证据的缺乏使我们在面对这一疾病的诊疗时存在困惑。面对这一矛盾，更应该遵循循证医学原则，不冒进不懈怠，积极探索合适的预防、诊断和治疗模式，并在临床实践中不断对之进行总结完善，尽最大的努力保障孕产妇的生命安全和生活质量。
汤萍萍, 高劲松. 妊娠相关肺栓塞的预防和诊治[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(30): 2785-2790. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240229-00446.
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