心力衰竭（心衰）是一种复杂的临床综合征，具有发病率高、死亡率高、医疗花费大等特点。2017年调查结果显示，全球约有心衰患者6 434万^［1］。心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是指细胞外基质（extracellular matrix，ECM）稳态失衡导致胶原纤维过度沉积引起^［2］，是不同类型或病因心衰患者发生和发展的共同的病理生理机制^［3］。因此，针对MF的治疗是心衰治疗中重要的一环。

1. 醛固酮受体拮抗剂。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）是MF的主要主要参与者之一。心衰时由于心输出量减少，RAAS系统被激活，短时间内维持心血管系统的稳定，起到代偿作用，然而，随着慢性激活，RASS系统会对心脏产生有害的影响^［4］。研究证实，RAAS系统是促成MF的主要途径，通过产生血管紧张素Ⅱ与醛固酮加剧MF^［5］。血管紧张素Ⅱ通过直接作用和转化生长因子（transforming growth factor β，TGF-β）介导的作用刺激心肌成纤维细胞的增殖，醛固酮介导的信号驱动巨噬细胞向纤维化表型发展，激活T细胞，诱导心肌细胞来源的纤维化信号，并直接刺激成纤维细胞，触发增殖并加强胶原合成^［6］。（1）螺内酯。McDiarmid等人^［7］研究显示，螺内酯治疗6个月虽然不能显著降低射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者细胞外容积（extracellular volume，ECV），但是可以降低细胞外扩张速率，降低细胞和细胞外成分质量，提示螺内酯有直接降低MF的直接组织效应。衰老中的心脏“组学”（The Heart Omics in AGEing，HOMAGE）研究结果显示，螺内酯治疗9个月可能会影响Ⅰ型胶原的代谢^［8］。（2）新型醛固酮受体拮抗剂。一篇关于新型的高选择性非甾体醛固酮拮抗剂——非奈利酮（finerenone）的综述指出非奈利酮具有有效的抗炎和抗纤维化活性，这种特性是使得对于心衰患者可能具有潜在的好处，但仍需要进一步的研究^［9］。Imamura等人^［10］回顾性分析结果显示，应用另一种新型醛固酮受体拮抗剂——艾沙利酮（esaxerenone）治疗高血压合并HFpEF患者6个月可以显著降低左心室质量指数。但是这项研究存在样本量较小、缺乏对照组等不足，仍需进一步研究。

2. 钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium glucose co-transporter，SGLT）抑制剂。（1）SGLT-2抑制剂。通过阻断近端回旋肾小管中的SGLT-2，促进尿液中的葡萄糖排泄（糖尿）和降低血糖水平，防止滤过的葡萄糖和钠的肾脏重吸收。多项研究已经证实，SGLT-2抑制剂可以显著降低心衰患者全因死亡或心血管原因住院风险。Santos-Gallego等人^［11］研究显示，对于非糖尿病射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者应用恩格列净治疗6个月，可以显著降低左心室舒张末容积和收缩末容积，降低左心室质量及左心室球形，提高LVEF。Requena-Ibáñez等人^［12］对EMPA-TROPISM研究的二次分析结果显示，与安慰剂比较，恩格列净治疗6个月可以显著降低非糖尿病HFrEF患者心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）体积，减少ECV（包括基质容积和心肌细胞容积），降低炎症指标。（2）SGLT-1抑制剂。Dasari等人^［13］通过使用对SGLT-1亚型选择性大于SGLT-2的卡格列净对糖尿病心肌病的动物模型进行研究发现，卡格列净通过抑制心肌SGLT-1，减轻MF和细胞凋亡，以此来保护糖尿病性心肌病。但是，SGLT-1抑制剂对于心血管系统的作用仍需进一步实验证实。

3. 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibito，ARNI）。沙库巴曲缬沙坦是第一个ARNI药物，PARAMOUNT研究^［14］证实，心衰患者的循环生物标志可能反映纤维化状态且循环生物标志水平与疾病严重程度呈指数相关，沙库巴曲缬沙坦可能通过改变循环生物标志从而改善MF。Cunningham等人^［15］研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗后可以改善细胞外基质稳态的生物标志物，有助于改善MF。

4. 可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）刺激剂。sGC是一种细胞内酶，存在于血管平滑肌细胞和血小板中，也存在于心肌细胞等其他细胞类型中，一氧化氮通过激活sGC导致细胞内第二信使——环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的产生增加，发挥细胞保护和抗动脉粥样硬化作用，包括扩张，抑制血管平滑肌增殖，阻断白细胞募集和抗血小板活性^［16］。sGC刺激剂一方面与内源性NO起到协同作用，另一方面能够独立于NO直接刺激sGC的产生，从而增加cGMP的产生^［17］。Matei等人^［18］研究结果显示，TGF-β1通过抑制sGC-cGMP-蛋白激酶G（protein kinases G，PKG）信号传导促进纤维化作用，sGC刺激剂通过抑制TGF-β1诱导的细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）磷酸化来发挥其抗纤维化作用。Pieske等人^［19］通过分析VICTORIA研究预设超声心动图亚组结果显示，维利西呱治疗8个月可以显著改善高危伴近期心衰恶化HFrEF患者的左心室结构和功能，但维利西呱的作用机制还需进一步研究。

5. 袢利尿剂。2004年López等人^［20］研究显示，在慢性心衰患者中应用托拉塞米治疗8个月可以逆转MF，降低Ⅰ型胶原的合成，而应用呋塞米治疗没有上述效果。2007年López等人^［21］研究显示，慢性心衰患者应用托拉塞米治疗8个月可以通过减少Ⅰ型胶原羧基末端蛋白酶的激活减轻MF。乙酰唑胺是一种减少近端肾小管钠重吸收的碳酸酐酶抑制剂，近期有学者发现在急性失代偿性心衰患者的袢利尿剂治疗中加入乙酰唑胺可提高成功缓解充血的发生率 ^［22］。乙酰唑胺有一定的抗纤维化作用，Spyropoulos等人^［23］通过研究乙酰唑胺对肺动脉高压大鼠右心室功能的影响后发现，乙酰唑胺治疗可以防止重度肺动脉高压大鼠纤维化的发展，改善右心室功能并恢复右心室代谢谱。但是，乙酰唑胺能否改善心衰患者MF还需要进行进一步的研究。

6. 吡非尼酮（pirfenidone）。吡非尼酮是一种口服抗骨质疏松剂，被批准用于治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），可以缓解肺纤维化的进展并提高这些患者的生存率。尽管其确切作用机制尚不完全清楚，但吡非尼酮可能会降低促炎因子（如转化生长因子-β）和促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素4和白细胞介素13）的表达，这些因子可以调节炎症反应并抑制肺组织中的胶原合成^［24］。这让研究者对吡非尼酮对心衰患者MF的影响起了兴趣。Lewis等人^［25］研究显示，HFpEF合并MF患者应用吡非尼酮治疗52周可以降低ECV，这表明吡非尼酮可以减轻MF。进一步研究发现吡非尼酮抑制TGF-β的几种下游介质（如Smad3、Akt和p38），抑制心脏成纤维细胞的增殖和迁移能力及肌成纤维细胞分化，但吡非尼酮并不影响生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）的循环水平^［26］。吡非尼酮对心衰患者MF的作用机制仍需进一步研究。

7. microRNA-132的新型反义疗法。Ucar等人^［27］通过动物实验证实miR-212/132家族在心肌肥大和心衰发展中起着关键作用。miR-212和miR-132在体内心脏应激和体外肥大条件下均上调。miR-212和miR-132对于体外心肌细胞的病理性肥大和体内心肌肥大都是必要和充分的。通过抑制剂抑制 miR-132的表达阻断了心肌肥大和心衰的发展。Täubel等人研究显示，心衰患者服用不同剂量的CDR132L（一种特异性反义寡核苷酸），4周后检测发现，服用CDR132L患者的N末端B型利钠肽原水平的中位数减少了23.3%，对照组增加了0.9%，而与MF相关的生物标志物均有适度的降低，这表明CDR132L能够改善心功能，但是仍需要进一步的临床研究。动物研究也证实，应用CDR132L治疗3~5个月后MF程度显著降低，这为心衰患者MF的治疗提出了新的可能。

MF是心衰心室重构的重要因素，针对MF治疗从传统的醛固酮受体拮抗剂、袢利尿剂到近期提出的microRNA-132的新型反义疗法，从MF发生机制入手，找到靶点中断这一进程，从而达到减缓、甚至于逆转MF进程，未来的药物开发也将围绕着特异性靶点入手，从而实现精准医疗。同时，也需要进一步地临床试验验证这些新型药物的治疗效果，改善患者生活质量及经济负担。