1. 利钠肽组成。心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）于1983~1984年被发现，是第一个确定的利钠肽家族成员^{［5, 6］}。几年以后，又从猪脑组织中接连分离出脑型（或B型）利钠肽（B type natriuretic peptide，BNP）和C型利钠肽（C type natriuretic peptide，CNP）^{［7, 8］}。既往研究结果表明^［9］，ANP和BNP主要是在心脏组织中产生的，CNP则在中枢神经系统和外周组织中表达。

2. 心房利钠肽原中间段（mid-regional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP）。近年来研究提示，心房利钠肽原中间段（mid-regional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP）有可能在未来成为有希望的HFpEF标记物^［10］。Jensen等人^［11］研究发现，在诊断HFpEF时，MR-proANP携带了传统标志物之外的重要诊断信息且建议可与其他生物标志物一起进行评估。Jensen等人^［12］进一步研究发现，与无MR-proANP升高的HFpEF患者相比，MR-proANP水平高的HFpEF患者发生心血管事件的风险增加，从预后角度支持MR-proANP在HFpEF中的应用。Putko等人^［13］研究结果不仅支持HFpEF和HFrEF的病理生理基础是不同的，也证明了MR-proANP与HFpEF的复合终点相关，即使调整年龄、性别和体质量指数（body mass index，BMI）后相关性仍然显著。

3. N末端B型利钠肽原（N terminal-pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）。NT-proBNP，可以单独作为HFpEF的生物标记物，也可以联合其他生物标记物一起应用于HFpEF。研究显示，出院时NT-proBNP水平绝对值或相对降低值对于出院时候随访6个月时死亡的预测价值在HFpEF和HFrEF患者是类似的^［14］。此外，有研究显示，联合NT-proBNP和超敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）以及一些现成的临床变量可以为HFpEF患者的发病率和死亡率提供有效的风险识别^［15］。另外，NT-proBNP也可以和红细胞分布宽度（Erythrocyte distribution width，RDW）联合应用。RDW是心衰患者短期、中期和长期死亡率的独立预测因子。RDW和NT-proBNP联合应用可提高预后价值，在所有临床心衰亚型中都是如此，在大多数患有各种共病（感染、糖尿病、高血压）的亚组患者中也是如此^［16］。

4. CNP。CNP衍生物N末端C型利钠肽原（N terminal-pro C type natriuretic peptide，NT-proCNP）可能在HFpEF中发挥独特作用。最近的一项研究发现，NT-proCNP是HFpEF患者住院和全因死亡率的一个强大的独立预后标志物^［9］。早在2014年有学者通过对567例住院心衰患者测量NT-proCNP水平，结果显示，NT-proCNP是HFpEF患者预后的强烈独立标志物^［17］。

1. 钙同线蛋白2。研究发现，钙同线蛋白2（calsyntenin 2，CLSTN2）在神经元中表达居多，在脂肪和心脏组织中少量表达，而且CLSTN2可能有助于刺激细胞外基质重塑。Regan等人^［18］评估HFpEF相关蛋白的临床预后价值时，发现CLSTN2与HFpEF患者心衰住院及死亡风险相关。因此，CLSTN2值得在HFpEF人群中进一步评估。

2. 血管内皮生长因子D（vascular endothelial growth factor D，VEGF-D）是一种血管生成的分泌调节因子，可以诱导心脏纤维化，与心衰和肺动脉高压有一定相关性。研究显示，高水平的促血管生成蛋白（包括CLSTN2和VEGF-D）与HFpEF患者的不良结局相关^［18］。

1. 半乳糖凝集素-3（Galactin-3，Gal-3）。心肌纤维化被认为在HFpEF病理生理学中起着重要作用，因此与HFrEF相比，Gal-3在HFpEF队列中具有更大的价值。Gal-3水平的升高与较差的死亡率和住院结局相关。因此，有学者推测Gal-3可能会作为HFpEF潜在的治疗靶点^［9］。有研究发现，Gal-3是一种稳定的生物标志物，与年龄、BMI或性别无关。然而，利钠肽水平却表现出广泛的生物学变异，并随年龄、肾功能和BMI而变化。而且，与NT-proBNP相比，Gal-3具有更高的敏感性，可作为诊断HFpEF的有价值的生物标志物。研究发现，同时检测Gal-3和NT-proBNP可以进一步提高对HFpEF患者的诊断^［19］。Watson等人^［20］研究已经确定了基线和随访时的hs-cTn和BNP，以及随访时Gal-3是无症状、无事件人群中未来新发HFpEF的独立预测因子。并且研究证明，在无症状、无事件的社区基础队列中，可以通过BNP和hs-cTn的风险分析来确定人群中未来新发HFpEF的初始高风险。一旦确定高危，可以借助Gal-3测量对患者进行纵向监测，所以有望在未来建立一个相对风险矩阵，以便在临床中使用它来支持新发HFpEF的风险预测。

2. 可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble growth stimulation expression gene 2 protein，sST2）。ST2以两种异构体存在：膜结合受体形式的ST2（membrane binding receptor form ST2，ST2L）和可溶性形式的sST2。ST2作为生物标志物的功能依赖于它的测量能力，所以它的价值在于它的可溶性形式，即sST2。研究发现，sST2和跨膜受体（ST2L）的配体。ST2L和sST2通过与IL33结合促进相反的生物学效应。ST2L/IL-33相互作用启动了一个复杂的心脏保护生化级联，可以对抗肥厚和纤维化过程。然而，在心脏损伤时，心肌细胞、成纤维细胞和心外细胞会分泌大量sST2。循环的sST2通过和ST2L竞争IL-33结合位点，从而可以拮抗这些心脏保护机制，从而促进心肌损伤^［21］。Paulus等人^［22］认为，其中一些心脏变化源于HFpEF常见的共病，如糖尿病、肥胖、高血压和缺乏运动。这些疾病被认为诱导了sST2和其他炎症因子水平升高的全身性炎症状态，从而触发复杂的信号级联引发心脏重构并导致舒张期心肌功能障碍。因此，Veronika等人^［21］认为未来的研究应重点研究sST2对HFpEF患者对不同治疗方法反应的预测价值、临床相关性和影响，并且认为sST2水平独立且强有力的预测心衰的预测价值。李春兰^［23］等人研究认为sST2预测HFpEF的价值高于HFrEF。

3. 生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）。GDF-15是转化生长因子β细胞因子超家族的成员，在炎症应激状态下高度表达。GDF-15整合了来自心脏和心外疾病途径的信息，这些信息与心衰的发病率、进展和预后有关。急性冠状动脉综合征后GDF15水平升高表明发生不良左心室重构和心衰的风险增加。GDF-15提供的信息独立于已知的危险因素和心脏生物标志物，包括BNP。研究显示，GDF-15是HFpEF患者潜在有用的预后生物标志物^［24］。研究显示，因急性HFpEF住院的入院48h内测量的血清GDF-15水平是1年心衰再入院的强有力的独立生物标志物，预后判断价值甚至优于NT-proBNP^［25］。在诊断HFpEF这一方面，GDF-15也有一定的意义。Jirak等人^［26］研究结果正支持这一结论。在这项研究中，通过分析与对照组，研究HFpEF患者中四种新型心血管生物标志物GDF-15，H-FABP，sST2和suPAR的诊断潜力，结果发现，H-FABP和GDF-15是HFpEF患者的重要诊断生物标志物。也有研究显示，在评估HFpEF和HFmrEF患者的预后方面GDF-15优于NT-proBNP^［27］。此外，Gao等人^［28］基于支持向量机（support vector machine，SVM）方法建立了一个结合ASCENT-HF评分、心衰病史和18种循环生物标志物（包括NT-proBNP、GDF-15、内啡肽等）的风险预测模型，该模型可以准确预测HFpEF急性患者2年全因死亡风险，提示基于机器（SVM）的多生物标志物模型学习是一种很有前途的策略，可以改善HFpEF的风险分层。

4. 白介素-6（Interleukin-6，IL-6）。IL-6是一种多功能促炎细胞因子，介导免疫和炎症反应。Markousis-Mavrogenis等人^［29］研究显示，超过一半的心衰患者中存在IL-6水平升高，特别是在HFpEF患者中。IL-6的增加与成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）增加密切相关，而FGF-23对维持维生素D和磷的稳态至关重要，这都直接或间接与铁缺失有关系，并且IL-6本身就对维持铁稳态至关重要，而铁缺乏和FGF-23水平升高已被证明与心衰的病理生理特征有关，因此这可能是IL-6与心衰之间关系的关键因素。Chia等人^［30］研究发现，IL-6是社区居民新发HFpEF的独立预测因素，与HFrEF的发生无关。2022年发表的《心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识》^［31］也推荐了IL-6的使用，共识指出IL-6不仅是心衰高危人群发生新发心衰（尤其是HFpEF）的预测因子，也是HFpEF患者发生心衰住院及全因死亡的独立预测因子。

一氧化氮（Nitric oxide，NO）相关代谢物。Piatek等人^［32］研究表明，NO代谢受损可能是至少是一亚组HFpEF患者的一个关键致病因素，从而主张进一步评估以NO为基础的疗法。而且认为未来的研究可以从通过针对NO代谢和途径的方法进而治疗HFpEF，为HFpEF患者获得更多益处。NO相关代谢物包括L-精氨酸、同源精氨酸（homologous arginine，hArg）、不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）、对称二甲基精氨酸（symmetric dimethylarginine，SDMA）等。一氧化氮是由L-精氨酸经一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）合成的信号分子。而hArg是由L-精氨酸和赖氨酸形成的代谢物。ADMA作为NOS的直接抑制剂，因此可以降低NO的生物利用度。SDMA对NOS无直接影响，但可通过阳离子氨基酸转运体系统竞争性转运导致L-精氨酸摄取减少，从而导致NO合成减少。L-精氨酸和hArg被描述为保护性标记，ADMA和SDMA被视为损害NO代谢的风险标记。有研究表明，氧化应激和NO生成减少与心室舒张功能受损和舒张功能障碍的发生有关^［33］。NOS功能失调会引起NO生成减少，通过抑制NOS可能诱导患者HFpEF的产生。此项研究同样证实了L-精氨酸是心血管系统中NO介导的信号传导的关键底物，且其衍生物hArg、ADMA和SDMA的血浆浓度与心血管结局和死亡率独立相关。LaPenna等人^［34］研究发现，在其设计的小鼠HFpEF模型里，亚硝酸盐作为一种公认的NO生物利用度生物标志物和NO的生理来源，在心脏和循环中显著减少。而肼嗪作为一种有效的超氧化物和过氧亚硝酸盐自由基形成的抑制剂，其具有强大抗氧化作用，是一种强效血管扩张剂。亚硝酸钠+肼嗪联合治疗可显著减轻小鼠HFpEF的严重程度。因此，这些数据表明，在以NO为基础的治疗方法中加入有效的抗氧化剂和血管舒张剂可能会对HFpEF的治疗产生协同效应。