PRKAG2心脏综合征是一种罕见的早发性常染色体显性遗传性疾病。PRKAG2基因编码5′腺苷一磷酸活化蛋白激酶［adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK］的γ2调节亚基，PRKAG2基因突变导致AMPK的γ2调节亚基功能改变，进而影响AMPK的活性，引起心肌细胞内糖原沉积，最终引起一系列与心脏相关的综合征。PRKAG2心脏综合征的诊断与治疗仍面临严峻挑战，这主要归因于心脏受累的广泛性以及对发病机制理解的局限性。本文将综合梳理PRKAG2心脏综合征的临床表现、发病机制以及治疗策略等方面的研究成果，旨在为临床工作中的疾病诊治及管理提供有益借鉴。

PRKAG2心脏综合征患者在任何年龄均可发病，因该病极为罕见，误诊率高，大多数患者通常直到青春期或成年后才被诊断，临床症状以心悸最为常见，其他症状包括呼吸困难、胸痛、头晕、晕厥、心脏性猝死等，临床表型多样，包括心室预激、室上性心律失常、高度房室传导阻滞、心肌肥厚、心力衰竭及猝死等^［1］。室性心律失常和传导系统异常是PRKAG2心脏综合征患者死亡的主要原因，其次是心力衰竭^［2］。PRKAG2心脏综合征患者最常见的心电图特征是PR间期缩短并且出现δ波，提示心室预激，约占68%^［1］。而室上性快速性心律失常主要表现为心房颤动和心房扑动，通常是PRKAG2心脏综合征患者的首发表现，其主要风险为卒中和快速室性心律失常的发展，甚至可能导致心脏性猝死。另外，传导系统功能障碍和变时功能不全也是PRKAG2心脏综合征患者的常见表现，常在30~40岁引起高度房室传导阻滞等，从而导致不可避免的起搏器植入。Porto等^［1］回顾了23个研究的193例患者发现，约50%的患者因高度房室传导阻滞或窦房结病变而植入起搏器或植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）。心力衰竭是PRKAG2心脏综合征患者死亡的重要原因，多由心肌肥厚、心室预激等引起心功能的进行性下降而导致，且晚期心力衰竭的发生率比肥厚型心肌病更高^［3］。心脏性猝死是PRKAG2心脏综合征最严重的临床表现，即使在无明显心肌肥厚的患者中也可发生^［4］，有研究表明，PRKAG2心脏综合征患者40岁时发生心脏性猝死的风险达20%^［3］。此外一些报道中的病例还存在与PRKAG2心脏综合征相关的心脏外表现，如骨骼肌病变、高血压、肝硬化、肾畸形等^{［1，5, 6, 7］}。

心肌肥厚是PRKAG2心脏综合征的主要临床表现之一，与肥厚型心肌病相比，PRKAG2心脏综合征更为罕见且预后更差。另外，两者之间最本质的差别是：肥厚型心肌病是由于肌节蛋白基因突变引起，其病理特征表现为心肌细胞明显肥厚、肌束排列明显紊乱和间质纤维化，而PRKAG2心脏综合征是因PRKAG2基因突变所导致，其病理特征为心肌细胞内糖原沉积。以往对于PRKAG2心脏综合征、Danon病等临床表现与肥厚型心肌病类似的疾病，可被统称为拟表型肥厚型心肌病，包括于肥厚型心肌病之中^［8］；为了减少混淆，2020年美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）肥厚型心肌病诊断及治疗指南不再将拟表型肥厚型心肌病归为肥厚型心肌病之中^［9］，2023年中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南也更新了肥厚型心肌病的定义，排除了拟表型肥厚型心肌病^［10］。目前PRKAG2心脏综合征尚无明确的诊断标准，Thevenon等^［3］的一项研究显示，通过临床症状对PRKAG2心脏综合征的检出率仅为7%。因此，辅助检查在PRKAG2心脏综合征的诊断中更为重要，可通过心电图、心脏彩超、心脏磁共振、心内膜心肌活检、基因检测等检查进行诊断，心内膜心肌活检是一种有创的检查方法，目前较少使用；基因检测是诊断PRKAG2心脏综合征的金标准，现已广泛应用于遗传性心脏病的确诊和筛查。

1966年，Lev等^［11］首次发表了以左心室肥厚和心室预激为主要表现疑似PRKAG2心脏综合征的临床描述，但未进行遗传学调查。而对于PRKAG2心脏综合征遗传特点的研究，最早可追溯于1986年Cherry和Green^［12］报道了一个拥有五代人的法国-加拿大家系，该家系具有高外显率和不同临床表型的常染色体遗传模式，典型的临床表现包括心室预激、室上性心律失常、进行性传导系统疾病和心肌肥厚。1995年，MacRae等^［13］将导致心肌肥厚合并预激综合征疾病表型的致病基因定位到人染色体7q3区域。2000年，Lang等^［14］报道人类PRKAG2基因定位于染色体7q36，包括16个外显子，30万个碱基，编码569个氨基酸，相对分子质量约为63 000。2001年，Gollob等^［15］对2个预激综合征家系家庭成员测序和分析候选基因，首次发现了PRKAG2基因突变与家族性预激综合征、传导系统疾病和心脏肥大有关。2002年，Gollob等^［16］又首次将由于PRKAG2基因突变引起家族性心室预激、传导系统病变及心脏肥大等临床表型的一类疾病正式命名为PRKAG2心脏综合征。此后，越来越多的研究证明，PRKAG2基因突变是引起以心室预激、心肌肥厚以及进行性传导系统异常等为表型的综合征的根本原因^{［17, 18, 19］}。

目前世界各地均有PRKAG2心脏综合征病例的相关报道，其发病未发现有明显种族差异性，由于其遵循常染色体显性遗传，因而在不同性别之间发病率无明显区别。Murphy等^［20］在研究PRKAG2基因突变在肥厚型心肌病中的患病率时，对100例心肌肥厚合并传导系统病变或心室预激的患者进行了基因检测，发现仅有1例（1%）携带PRKAG2突变基因。Pöyhönen等^［21］曾报道，在疑似肥厚型心肌病患者中，PRKAG2综合征的患病率为0.23%~1%。Li等^［22］在对200例诊断为肥厚型心肌病的患者进行基因测序后发现6例（3%）携带了PRKAG2突变基因。随着基因检测在心肌肥厚病因诊断中的广泛应用，PRKAG2心脏综合征的患病率可能正在上升。

PRKAG2心脏综合征的基因突变为常染色体显性遗传。目前国内外报道的致病突变位点有32种，包括31种错义突变和1种移码突变：H383R、R302Q、R531G、Y487H、R531Q、N488I、E506K、S548P、R384T、T400N、E506Q、K485E、G100S、H344Y、H344P、H530R、S333P、K290I、K475E、M335T、V336L、V336A、S98N、H401Q、R302P、H401D、L341S、A304G、M198L、K291R、T142I及Leu35lIns^{［3，5, 6，15，21，23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46］}。其中，R302Q和N488I突变在目前报道的病例中最为常见。Hu等^［42］进行了组织学分析与模型计算，发现R302Q突变降低了腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的亲和力，N488I和L341S突变引发了Bateman结构域的不稳定性，T400N和H401D突变改变了H383和R531残基的方向变动，从而改变了核苷酸结合，以上这些功能的变化最终破坏了分子内调控而导致PRKAG2心脏综合征。另外，不同的突变位点，其临床表型也会有所差异。一项回顾性研究显示，与N488I突变患者相比，R302Q突变患者有更大的概率出现心室预激；同时在携带者中，R302Q突变携带者发生晕厥和起搏器植入的概率也比N488I突变携带者高；然而，与R302Q突变相比，N488I突变者出现心肌肥厚的比例更高^［1］。一些与突变相关的心脏外表现或非经典临床表型也能在特定的突变中观察到，M198L突变可表现出肝硬化^［6］，R531G突变不仅发病早且临床预后极差，部分患者胎儿期即发现心肌肥厚并伴有肾肿大畸形^［5］，最近Gong等^［45］报道的T142I突变则与早发的扩张型心肌病相关。

AMPK是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，负责细胞能量稳态控制，因此被称为细胞能量传感器和全身能量稳态的主要调节器^［1］。它由催化亚基α及2个调节亚基β和γ组成，各亚基又有多种亚型（α1/α2、β1/β2、γ1/γ2/γ3）^［47］，不同组织的AMPK由不同的亚型聚合而成，人类心肌中主要表达α2β1γ2亚型^［48］，γ2调节亚基包含4个串联重复序列，称为胱硫醚合酶基序。这些基序成对作用，形成2个“Bateman域”，是一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）和ATP的结合位点。当能量缺乏时，AMP与Bateman结构域结合后通过诱导α亚基中Thr172的磷酸化而激活AMPK，允许AMPK增加葡萄糖的摄取和利用，从而上调ATP生成途径，减少ATP的消耗过程，从而恢复细胞能量平衡^［38］。PRKAG2基因编码AMPK的γ2调节亚基，PRKAG2 基因的突变会使γ2调节亚基的结构和功能发生改变，导致AMPK活性改变，影响AMPK对心肌细胞内糖原和脂肪酸代谢的调节，引起细胞内糖原沉积，最终导致心室预激、进行性传导系统疾病和心肌肥厚为主要临床表型的心脏综合征。然而，PRKAG2基因不同的突变位点导致AMPK活性的改变并不完全相同甚至相反，因此突变基因是如何调节AMPK的活性，目前研究尚不能确定。下文对近年来PRKAG2心脏综合征发病机制的研究进行总结。

1.对AMPK活性的影响：目前对AMPK活性的改变主要有以下3种观点：升高、降低、双向变化。Arad等^［7］利用表达N488I和T400N突变的酵母研究突变对AMPK活性的改变，发现2种突变均能增强AMPK的活性；随后其以转基因小鼠为模型，表达N488I突变，再次证明了突变能增强AMPK的活性^［17］。Burwinkel等^［5］在HEK-293细胞中表达了R531G和R531Q突变，研究R531G和R531Q突变对AMP激活AMPK的影响，也发现2个突变位点均能增强AMPK的基础活性，但同时均降低了AMP和ATP结合的亲和力。Ahmad等^［19］以转基因小鼠为模型，发现N488I突变能够导致AMPK活性增强，并证明了AMPK活性增强是PRKAG2心脏综合征的致病原因。Zhan等^［49］通过人诱导多能干细胞研究PRAKG2心脏综合征发病机制，发现R302Q突变导致AMPK活性升高。

虽然以上几个研究得到了相同的结果，然而对于不同的突变，一些研究结果却与其截然不同。Scott等^［50］在CCL13细胞中表达了RR302Q、H383R、T400N、R531G突变，发现这些突变并不会引起AMPK的激活，相反突变组AMPK活性均低于野生组。Sidhu等^［18］以转基因小鼠构建R302Q突变的动物模型，也发现突变导致AMPK活性显著降低。笔者团队从细胞、动物水平对G100S突变进行了功能研究，发现在CCL13细胞、斑马鱼、转基因小鼠中成功表达的G100S突变可使AMPK活性降低，认为突变改变了AMP结合的CBS结构域的空间构象，从而引起AMPK活性的下降^{［34，51, 52］}。Xu等^［38］在表达K475E突变的H9C2心肌细胞中研究PRKAG2心脏综合征的发病机制，发现细胞中AMPK的活性减低以及其对AMP敏感性的下降。Hu等^［42］对K485E和R302P突变患者进行了心脏活检，与无PRKAG2突变患者相比，突变组患者心脏组织中AMPK活性明显减低，且心脏主要离子通道表达均有降低。

Banerjee等^［30］在表达T400N突变的转基因小鼠中观察到AMPK活性早期升高，随后下降，最后恢复正常。Zou等^［26］通过表达N488I突变的转基因小鼠研究突变对AMPK活性的影响，发现突变离体灌注心脏中AMPK活性升高，但AMPK对AMP和ATP的敏感性降低，他们分析这可能导致AMPK的双向变化。PRKAG2基因突变具体如何影响AMPK，不同的突变位点可能表现出完全相反的结果，但大多数实验结果都显示突变会降低AMP与AMPK结合的敏感性，导致细胞对机体能量的感知下降，从而引起细胞能量调节紊乱。

2.糖原沉积的机制：糖原沉积是PRKAG2心脏综合征的特征性病理改变，PRKAG2基因突变主要通过激活糖原合成途径和抑制糖酵解途径，最终导致心肌细胞内糖原沉积的发生。

Luptak等^［53］在N488I突变的人诱导多能干细胞中发现突变小鼠AMPK活性增强，导致葡萄糖摄取率显著增加，并通过¹³C标记葡萄糖灌注小鼠心脏，发现突变小鼠心脏外源性葡萄糖流向糖原库的通量强劲，而野生型小鼠通量极低，这证明了葡萄糖摄取的增加导致了心肌细胞的糖原沉积，同时AMPK还促进了脂肪酸的氧化，减少了葡萄糖氧化供能，进一步增加了糖原的沉积；随后他们将突变小鼠与过度表达AMPK显性失活催化亚基的小鼠杂交，发现杂交小鼠AMPK活性受到抑制，阻断了葡萄糖的摄取和糖原含量的增加，证实了突变小鼠糖原沉积是由AMPK活性增强引起。AMPK能促进葡萄糖转运体4转位和活化，促进心肌细胞对葡萄糖的摄取。Hinson等^［54］在N488I突变的人诱导多能干细胞中研究AMPK的功能时，分析了葡萄糖转运蛋白和调节糖原含量的限速酶，发现与糖原合成相关的葡萄糖转运体4和糖原合成酶1基因表达增加，引起细胞和心脏葡萄糖摄取、糖原合成以及6-磷酸葡萄糖增加，而6-磷酸葡萄糖可以进一步变构激活糖原合成酶，导致糖原合成途径被激活；同时，糖原降解的限速酶-糖原磷酸化酶从AMP敏感的脑亚型转变为AMP相对不敏感的肌亚型，从而减少糖原的降解。

3.心肌肥厚的机制：心肌肥厚是PRKAG2心脏综合征的典型临床表型之一，以往认为糖原沉积是导致PRKAG2心脏综合征心肌肥厚的主要原因，而Banerjee等^［55］发现糖原对表达T400N突变的转基因小鼠心脏质量的增加影响很小（仅占3.5%~4.4%），因此他们认为糖原沉积并不是导致心肌肥厚的主要原因；同时他们研究了其他可能导致心肌肥厚的相关通路，发现活化B细胞的核因子κ-轻链增强子（nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cells，NF-κB）和AKT-mTOR通路参与了T400N小鼠心肌肥厚的形成：T400N突变的转基因小鼠心脏NF-κB和AKT/mTOR通路均被激活，将T400N转基因小鼠与心脏过表达AMPKγ2显性失活变异型小鼠（TG α2DN）杂交后，AKT、P70S6K以及NF-κB活性被抑制，小鼠心肌肥厚症状明显改善。此后PRKAG2基因通过其他途径引起心肌肥厚的机制得到了更多的研究。Xu等^［38］在表达了K475E突变的H9C2大鼠胚胎心肌细胞中发现K475E突变能抑制AMPK的活性并降低AMPK对AMP变构激活的敏感性，解除AMPK对下游mTOR信号通路的抑制，激活的mTOR复合物1使磷酸化P70S6激酶1激活下游mRNA翻译的底物并促进4E结合蛋白1与真核翻译起始因子4E解离，调节翻译起始，从而引起心肌肥厚。周子琦^［44］在H9C2细胞模型中发现K291R突变抑制了AMPK的活性，进而导致FOXO信号通路失活，FOXO靶基因肌肉环指蛋白1表达减少，抑制了蛋白降解途径，最终导致心肌肥厚。Li等^［48］认为不是单一过程导致心肌肥厚，考虑PRKAG2心脏综合征的心肌肥厚主要涉及4个过程：蛋白质合成，葡萄糖储存，纤维化和心脏收缩受损，4个过程共同促进心肌肥厚的最终形成。AMPK的激活可以抑制蛋白质合成、葡萄糖储存和纤维化，改善心肌纤维化，从而改善心肌肥厚过程，保持较好的心功能。

4.心室预激与进行性传导系统疾病的机制：PRKAG2心脏综合征导致的心律失常主要包括心室预激及进行性传导障碍，目前认为糖原沉积、房室旁路的形成、离子通道的延期失活或下调是导致PRKAG2心脏综合征一系列心律失常的主要原因。

（1）糖原沉积与房室旁路的形成：此观点认为在心脏发生过程中，糖原填充的肌细胞对纤维环的破坏会干扰正常的房室间隔，并可能导致心室预激和折返性心律失常。Arad等^［17］通过构建N488I突变的转基因小鼠模型，观察转基因小鼠心脏组织病理，发现糖原沉积的肌细胞形成了微观的房室连接，破坏了纤维环的电生理隔绝作用，最终导致心室预激及其他类型心律失常的发生。Sidhu等^［18］在表达了R302Q突变的转基因小鼠中研究家族性预激综合征的分子基础，通过电刺激和药物刺激证实了突变小鼠体内存在一条绕过房室结导致家族性预激综合征的功能性旁路。Tan等^［56］在回顾性研究一个R302Q突变的5代家族病历时，在1例猝死患者的心脏病理检查中发现了Mahaim纤维（一种特殊类型的房室旁路），认为R302Q突变参与了心脏传导系统的发育与房室旁路的形成，继而出现心室预激等心律失常表型。Hinson等^［54］通过对N488I突变的人诱导多能干细胞进行RNA测序分析后，发现N488I突变可抑制心肌纤维化从而引起纤维环的发育异常，最终导致房室旁路的形成。

（2）离子通道：Light等^［57］通过一种表达AMPKα亚基组成型活性突变体的腺病毒载体感染大鼠心室肌细胞，发现AMPK的激活明显减缓了钠离子通道激活态的失活，引起动作电位持续时间的明显延长，导致潜在致心律失常的早期后除极发生。Yavari等^［58］发现在R299Q突变（与人类R302Q同源）的基因靶向小鼠心脏中AMPK活性增高，并通过减少肌膜超极化激活电流和ryanodine受体来源的舒张期局部肌膜下Ca²⁺释放，下调窦房细胞起搏以降低心率。Hu等^［42］发现K485E突变的患者心脏组织中钾离子和钙离子通道减少，而心房钠离子通道表达无明显变化。

PRKAG2心脏综合征是一种早发罕见显性遗传性心脏病，早期即可出现严重危及生命的临床表现，如严重的心肌肥厚，存在较高的猝死风险。诊断主要包括临床诊断、病理诊断和基因诊断，依靠心电图、心脏彩超、心脏磁共振、心内膜活检及基因检测。对于不明原因引起的心肌肥厚伴心室预激应考虑PRKAG2心脏综合征的诊断，必要时进行基因筛查；对于发现先证者的家族，建议家系中其他亲属进行基因检测，评估心脏功能及发病风险，必要时定期随访。目前PRKAG2心脏综合征尚无权威的治疗指南，对确诊患者发生心脏性猝死的早期识别和危险分层是PRKAG2心脏综合征的首要临床问题，可参考2020年AHA肥厚型心肌病指南推荐根据患者有无下列危险因素评估心脏性猝死风险，并决定是否安装ICD^［9］：（1）心脏性猝死家族史；（2）严重的左心室壁肥厚（≥30 mm）；（3）不明原因的晕厥；（4）左心室心尖室壁瘤；（5）左心室射血分数<50%；（6）非持续性室性心动过速；（7）心脏磁共振成像提示广泛心肌纤维化，钆对比剂延迟强化。对于心脏骤停或持续性心动过速的患者，建议植入单腔经静脉或皮下ICD（1类推荐）。对于具有前5种危险因素中至少1种的患者，植入ICD是合理的（2a类推荐）。对于存在后2种危险因素其中之一的患者，植入ICD的有效性未得到充分验证。除此之外，则不建议植入ICD。与成人患者相比，儿童患者（年龄<16岁）心脏性猝死相关危险因素所占权重不同，除成人患者中1类及2a类推荐外，存在非持续性室性心动过速的患儿植入ICD也是合理的（2a类推荐）；但儿童植入ICD存在成长发育、ICD工作阈值不同等问题，ICD植入后并发症发生风险增高。另外，对于其他可能引起恶性心血管事件的情况，应及时干预，心房颤动等心律失常患者可行药物转复、射频消融或左心耳封堵等，高度房室传导阻滞患者及时植入永久性起搏器，出现心力衰竭患者进行抗心力衰竭治疗，终末期心力衰竭可行心脏移植^［59］。

针对PRKAG2心脏综合征的发病机制，一些改善预后甚至逆转病情的治疗方法也有望改变目前PRKAG2心脏综合征预后差、病死率高的现状。Xu等^［38］采用表达了K475E突变的H9C2大鼠胚胎心肌细胞，证明了雷帕霉素可以通过抑制mTOR通路逆转K475E突变引起的心肌肥大。未来mTOR通路的靶向抑制剂将有望为PRKAG2心脏综合征心肌肥厚提供另一种治疗的选择。Chan等^［60］发现白藜芦醇能通过肿瘤抑制物LKB1激活AMPK从而抑制AKT-mTOR通路的激活，进而抑制蛋白质的合成，改善大鼠的心肌肥厚，成为有心肌肥厚风险患者的潜在治疗方法。对于PRKAG2突变的糖原储存型心肌病和心律失常患者，靶向AMPK可能是装置植入和心脏移植的一个可行的替代治疗选择；核苷5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核苷（AMP的一种类似物）和LKB1都是能够激活AMPK的上游激酶，可作为PRKAG2心脏综合征的潜在治疗靶点；贝沙罗汀是一种抗肿瘤药物和视黄素X受体α激动剂，可通过激活LKB1/AMPK通路和抑制P70S6K信号转导抑制高血压性左心室肥厚^［48］。Zhuo等^［61］通过构建PRKAG2 R302Q突变模型，提示β1受体阻滞剂美托洛尔或PKA抑制剂H89可以通过抑制AKT-mTOR信号通路及AMPK活性来缓解PRKAG2 R302Q突变导致的心肌肥厚和糖原沉积。Xie等^［36］通过腺相关病毒-9装载CRISPR/Cas9基因编辑系统递送于H530R突变PRKAG2转基因小鼠和敲入小鼠2种动物模型，实现选择性破坏突变的等位基因，成功逆转PRKAG2心脏综合征小鼠的心脏功能和形态，首次证明了CRISPR/Cas9基因编辑系统对于PRKAG2心脏综合征的有效性，但这种技术目前尚无法应用于人类。未来基因编辑技术的发展可能会改善PRKAG2心脏综合征患者的临床预后甚至治愈。