多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性常见的内分泌疾病。由于临床上缺乏对PCOS的普遍定义，且其表型和诊断标准多样，不同研究中报道的PCOS患病率不一，为2.2%~26.0%^［1］。PCOS的主要临床表现为高雄激素血症、排卵障碍（月经紊乱、不孕）和多囊卵巢形态，常伴有肥胖和胰岛素抵抗（IR），远期并发2型糖尿病、血脂异常、心血管疾病以及代谢综合征等风险较高。因此，为PCOS患者提供有效的治疗非常重要。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可与β细胞上的胰岛素受体结合，通过刺激胰岛素分泌降低血糖峰浓度^{［2, 3, 4］}。GLP-1RA除有降糖效应外，还具有减重、降脂、降压、减轻IR和心血管保护等作用，对PCOS有积极的影响^［5］。2023年多囊卵巢综合征国际循证指南推荐使用GLP-1RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽）用于成年PCOS患者的体重管理^［6］。

IR不仅存在于肥胖、超重PCOS患者中，也存在于正常体重PCOS患者中。IR是PCOS患者代谢紊乱的重要因素。因此，尽早发现并改善IR对PCOS患者来说非常重要。韩艺^［16］的一项荟萃分析显示，GLP-1RA比二甲双胍在改善胰岛素敏感性方面更好。廖明钰等^［17］证实，利拉鲁肽联合二甲双胍或艾塞那肽联合二甲双胍治疗12周后，超重或肥胖PCOS患者稳态模型评估的IR指数较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。一项样本量较大的横断面及干预性研究发现，6个月的GLP-1RA的治疗改善了PCOS患者的糖代谢及胰岛素敏感性^［18］。

GLP-1RA可以通过多种机制来改善IR：（1）胰高血糖素样肽-1可通过抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素并增加β细胞数量刺激胰岛素分泌而发挥作用，与改善IR密切相关^［19］；（2）GLP-1RA还可以通过减重等机制间接改善IR；（3）慢性炎症是PCOS患者IR发病的关键因素之一，是脂肪组织（特别是内脏脂肪组织）过多和高雄激素水平的促炎作用的结果^［20］。研究表明，GLP-1RA可以通过降低巨噬细胞的浸润，直接抑制炎症通路作用于脂肪细胞，从而增加胰岛素敏感性^［21］；（4）脂质代谢紊乱在分子水平上也与IR密切相关。总胆固醇、甘油三酯和脂蛋白（如低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白）的增加对胰岛素敏感性有负面影响。从目前研究来看，GLP-1RA通过两种方式影响脂肪组织的代谢，一是通过直接调节前脂肪细胞分化，二是通过介导脂质代谢过程，从而减少脂肪生成，刺激脂质分解^［1］。

PCOS是造成育龄期女性无排卵性不孕最常见的原因。GLP-1RA可能通过几种不同的机制影响生育：（1）GLP-1RA可以降低能量摄入，减少脂肪组织，从而减少肥胖对女性生殖系统的不利影响^［22］；（2）GLP-1RA可以通过增加与肥胖相关的雌激素过量引起的下丘脑-垂体抑制中的黄体生成素（LH）峰或降低伴随高胰岛素血症的过高LH水平来改善生育力^［1］；（3）在动物模型中已经证实短效GLP-1RA可以改善子宫内膜功能，这与GLP-1RA有降低子宫内膜氧化应激和减少纤维化的作用有关^［23］。

一些临床对照试验研究提示，小剂量利拉鲁肽联合二甲双胍的孕前干预可提高不孕肥胖妇女的胚胎移植、体外受精妊娠率^［24］。在一项176例PCOS超重或肥胖女性的前瞻性随机对照试验中，两组先分别使用艾塞那肽10 μg 每日2次或二甲双胍1 000 mg，每日2次，治疗12周后两组均单独使用二甲双胍1 000 mg，每日2次，继续治疗12周后艾塞那肽组自然妊娠率高于二甲双胍组（43.60%比18.70%，P<0.05）^［25］。

一项啮齿动物下丘脑神经元细胞系的体外研究表明，胰高血糖素样肽-1对下丘脑-垂体-卵巢轴（HPG）存在潜在神经内分泌作用，该研究报告了胰高血糖素样肽-1对促性腺激素释放激素释放的剂量依赖性刺激效应，这与雄性大鼠脑室注射胰高血糖素样肽-1后血浆LH水平迅速升高有关^［26］。越来越多的证据表明，胰高血糖素样肽-1和GLP-1RA作为一种新的生殖系统代谢信号，可能在哺乳动物生殖过程中发挥重要作用^［27］。这些问题值得更深入地探讨，特别是考虑到GLP-1RA可能独立应用于肥胖的PCOS患者，GLP-1RA对PCOS的病理生理作用还需要进一步探索及研究。

肠道菌群是近年来研究的热点，随着分子工具和技术的发展，肠道菌群与许多疾病之间的关系也逐渐被发现。肠道菌群通过与外部环境的双向相互作用参与人类新陈代谢、免疫、内分泌和其他功能，从而影响生理代谢和病理过程，并与各种内分泌代谢疾病（如PCOS、糖尿病等）的产生密切相关^［28］。早在2012年，Tremellen和Pearce^［29］就首次提出肠道菌群失调在PCOS发生过程中发挥作用的假说。此后，许多研究表明肠道菌群失衡与PCOS有关，特别是高雄激素血症和IR两种核心代谢异常的变化^{［30, 31, 32］}。有学者认为肠道菌群失调破坏肠道上皮细胞间的连接，增加肠壁黏膜通透性，使脂多糖进入血液后，通过炎症反应诱发IR，影响卵泡发育，最终表现为PCOS^{［31，33］}。PCOS患者的条件致病菌群富集，而对维持健康起关键作用的微生物群明显减少^{［34, 35, 36］}。

Xiong等^［37］的一项动物实验研究发现，PCOS组小鼠肠道微生物群的多样性和组成显著改变，同时利拉鲁肽和司美格鲁肽对PCOS引起的肠道菌群失衡有较强的恢复作用，这些变化与代谢参数的改善密切相关。马瑞琳等^［38］一项随机对照试验发现，艾塞那肽联合二甲双胍治疗12周后，显著改变了超重或肥胖PCOS患者肠道菌群的物种组成结构，单用二甲双胍治疗无显著改变。Gan等^［39］的研究表明，艾塞那肽联合二甲双胍治疗组可能通过增加益生菌来稳定人类肠道菌群的平衡和功能。

综上，GLP-1RA可以通过减重、改善IR、改善生殖功能、改善肠道菌群等发挥治疗作用。此外，胰高血糖素样肽-1受体/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂，葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽受体（GIPR）/胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂和GIPR/胰高血糖素样肽-1受体/GCGR三重激动剂都处在临床试验阶段，试验结果表明GIPR/胰高血糖素样肽-1受体双重受体激动剂与传统的GLP-1RA及单独的GIPR激动剂相比，具有更好的降糖及减重效果^［40］，其对PCOS的治疗作用有待于进一步研究。目前，GLP-1RA尚未被正式批准用于PCOS，临床应用时应注意做好备案同时做好知情同意，并注意用药前筛查是否存在禁忌证及观察用药后的不良反应。GLP-1RA对PCOS患者的整体病情有积极的影响，但仍然需要大量的探索和研究为今后规范化的治疗提供依据和指导。