恶性横纹肌样瘤(malignant rhabdoid tumor，MRT)是一种罕见的高度侵袭性恶性肿瘤，主要发生在1～4岁的婴幼儿。根据原发肿瘤的位置，MRT分为肾脏恶性横纹肌样瘤(malignant rhabdoid tumor of kidney，MRTK)、肾外非中枢神经系统横纹肌样瘤(extrarenal extracranial rhabdoid tumor，EERT)和中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor，AT/RT)3种类型，其中非中枢起源的被称为颅外恶性横纹肌样瘤(extracranial malignant rhabdoid tumors，eMRTs)。MRTK、EERT和AT/RT分别占比20%、45%和35%^[1]。eMRTs容易发生远处转移和复发，预后差。目前，eMRTs尚无统一有效的治疗方案。一般根据受累部位确定治疗方案，多推荐手术、化疗联合放疗的综合多学科治疗模式。本研究回顾性分析了2018年4月至2023年1月南京医科大学附属儿童医院收治的21例eMRTs患儿的临床资料，以探讨eMRTs的临床特点、治疗方案及预后影响因素，以期提高对eMRTs的认识和诊治水平。

eMRTs是一种罕见且具有极强侵袭性的儿童肿瘤，多发生在4岁以下儿童。根据发病部位的不同，可分为肾脏起源的MRTK和肾外非中枢软组织的EERT两大类。虽然MRTK和EERT在病理特征和遗传学背景上有相似之处，但它们的临床特征仍存在差异。一项回顾性研究显示，MRTK患者通常发病年龄更小(MRTK的中位发病年龄为10个月，而EERT的中位发病年龄为25.9个月)^[6]。本研究中，MRTK的中位发病年龄为24个月，明显高于以往报道，这可能是因病例数量较少所致。EERT的中位发病年龄为28.5个月，接近以往文献中的数据。eMRTs表现出多种临床特征，具有高度侵袭性，早期常见局部或远处转移，其中肺、肝、骨和区域淋巴结的转移最常见^[7,8]。本研究结果显示，在13例MRTK患儿中，有9例在初诊时发现有局部和远处转移，其中肺部最常见，与以往研究^[7,8]结论一致。

目前，针对eMRTs的治疗尚缺乏大样本的随机对照及前瞻性研究来制定最佳治疗方案。多数患者接受包括强化疗在内的多模式综合治疗，包括早期手术切除原发肿瘤、化疗、所有疾病受累部位的局部放疗或高剂量化疗后桥接自体干细胞移植治疗。常用化疗药物包括蒽环类、烷化剂、铂化剂和长春花生物碱等。美国儿童肿瘤学协助组注册了AREN0321方案UH-1，但初步分析结果显示该方案临床疗效不佳，已经提前终止^[9]。国内近些年报道的化疗方案仍然主要参照肾母细胞瘤CCCG-WT方案或者软组织肉瘤SCMC-RS-99方案，总体疗效亦不理想。成海燕等^[10]报道的35例MRTK患者，1年OS仅为12.9%。潘俊涛等^[11]报道了15例MRTK患者，截至随访日仅1例存活。殷楚云等^[12]报道18例MRT患者(含颅外12例)，3年PFS和OS仅分别为(8±8)%和(14±12)%。因此，急需探索新的辅助化疗方案来改善MRT的预后。既往多项研究显示ICE(异环磷酰胺-卡铂-依托泊苷)或IE(异环磷酰胺-依托泊苷)方案同VDC(长春新碱-多柔比星-环磷酰胺)交替化疗对MRTK可能有效^[13,14]。Horazdovsky等^[15]发表的Meta分析结果显示，手术完整切除及放线菌素治疗可提高MRT患者远期生存率。目前欧洲开展了针对所有MRT(AT/RT，MRTK，EERT)的注册研究(Eu-Rhab)，所有患者推荐使用包括手术、放疗和化疗的联合治疗(AVDC、ICE)^[14]。基于上述研究成果证据，南京医科大学附属儿童医院在2020年后参照了欧洲Eu-Rhab注册研究设计方案，采用AVDC/ICE交替化疗方案治疗eMRTs。最终结果显示13例接受该方案者2年PFS和OS分别为73%(47.0%～100.0%)和79%(56.4%～100.0%)，疗效明显优于同期国内报道^[10,11,12]。本研究是国内首次报道使用该方案治疗eMRTs的疗效分析。本研究认为采用AVDC与ICE交替强化疗治疗方案能够更好地控制肿瘤细胞生长，减少耐药性的产生，并可能通过诱导细胞凋亡来增强治疗效果。使用该方案后骨髓抑制较重，多数患者发生Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性，并因此需要加强支持治疗，但无患儿因化疗并发症死亡。然而，本研究的随访时间较短，样本量也较少，还需要进一步的研究来验证这一成果。

放疗在eMRTs中地位尚不明确^[1,16]。由于MRT患儿发病年龄较小，这也部分限制了放疗的应用。本研究中，13例患儿接受了化疗后的放疗，单因素及多因素分析均显示放疗可使eMRTs患儿获益。因此，本研究认为，尽管手术和化疗在初始治疗中起关键作用，但放疗在控制局部复发和远处转移中具有不可替代的作用。当然，这一结论也需要在未来开展前瞻性研究来证实。

MRT的预后受多种因素影响。既往多个研究发现年龄是重要的预后因素，而肿瘤分期、化疗和放疗在预后中的价值尚不明确^{[1,17,18,19,20]}。本研究纳入了21例eMRTs患儿，单因素分析显示年龄、病初LDH水平、肿瘤分期与预后无相关性，可能与病例数较少有关。同时本研究发现完全切除肿瘤、接受辅助化疗方案和放疗的患儿预后更好，这与之前的部分研究^[1,3,7]一致。这表明手术的彻底性、化疗的及时有效性和放疗的广泛性对eMRTs患儿的预后具有重要影响。

部分研究显示自体造血干细胞移植可改善颅内AT/RT预后，但其在eMRTs治疗中的地位尚不明确。Furtwängler等^[21]对10例初诊3个月内未进展的MRTK患者进行了自体造血干细胞治疗，结果显示2年无事件生存并未因此获益。Venkatramani等^[22]在一项小样本系列回顾性研究中发现21例eMRTs中4例接受自体造血干细胞移植治疗的患者获得了长期生存，该研究认为在接受含烷化剂药物的强化疗方案后获得影像学完全缓解的eMRTs患者接受后续自体造血干细胞移植巩固治疗可改善预后。本研究中1例患儿在化疗、放疗达到完全缓解后进行自体造血干细胞移植术，目前持续缓解达36个月。未来，需进行多中心合作来进一步明确自体造血干细胞移植术在eMRTs生存获益中的地位。

SMARCB1或SMARCA4的双重功能缺失突变是MRT患者的共同遗传学特征。SMARCB1编码一个核心亚基，SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合物的催化亚基。SWI/SNF介导的组蛋白修饰在MRT的发病机制中起着重要作用^[9]。因此，相关研究为未来的靶向治疗提供突破口。SMARCB1基因突变分为体系突变和胚系突变两种类型。据文献报道，在新发MRT中，25%～30%的患者携带有SMARCB1胚系突变^[23,24]。这类患者表现出RT易感综合征的特点，包括更低的发病年龄、早期可能出现多部位同时或相继发生的病灶，以及远期可能增加其他恶性肿瘤风险，如神经鞘瘤^[23]。遗憾的是，本研究中大多数患儿缺乏相关的分子检测，可能导致这类病例的漏诊。未来，将努力对所有新诊断的MRT患者进行常规的分子相关检测，以进一步揭示该疾病的分子特征，减少漏诊和误诊的可能。

尽管本研究显示新辅助化疗方案和放疗可改善颅外eMRTs的预后，但仍有许多问题有待解决。例如，需要进一步的研究来确定最佳的化疗药物组合和剂量，放疗的最佳剂量和模式，自体造血干细胞移植的临床价值以及适合的巩固维持方案。此外，需要进一步研究RT的分子机制，以便开发出更有效的靶向和免疫治疗策略。

综上所述，eMRTs好发于婴幼儿，恶性度高，易于早期转移。完全切除肿瘤后，采用AVDC/ICE交替新辅助化疗方案联合放疗可改善eMRTs的预后。未来的研究应该集中在进一步优化治疗策略，包括开发新的化疗药物、靶向疗法和免疫治疗策略，进行相关的前瞻性和随机对照研究，以提高治疗效果并改善患儿的预后。