总结分析SMARCA4缺失型胸部未分化肿瘤（SMARCA4-UT）的临床特征及预后。
回顾性分析2018年1月至2023年12月郑州大学第一附属医院确诊的51例SMARCA4-UT患者的临床资料，以同期收治的52例SMARCA4表达完整的非小细胞肺癌（SMARCA4-iNSCLC）患者作为对照。应用Kaplan-Meier生存分析及log-rank检验比较两组患者生存差异，Cox回归模型探讨影响两组患者预后的因素。
SMARCA4-UT组中男50例，女1例，年龄（63.8±9.7）岁。与SMARCA4-iNSCLC组相比，SMARCA4-UT组男性及吸烟者占比更高，Ki-67更高（均P<0.05）。SMARCA4-UT以实性病灶为主、黏附性差，部分呈横纹肌样形态。免疫组化方面，BRG1均为阴性，甲状腺转录因子-1、P40、新天冬氨酸蛋白酶A等大多为阴性，部分婆罗双树样基因4阳性。Ki-67≥30%者较多（47/51，92%）。SMARCA4-UT组中10例患者完善二代测序基因检测，6例发现SMARCA4突变，常合并TP53突变（8/10，80%）、STK11突变（3/10，30%）、KRAS突变（2/10，20%），常见驱动基因突变较少，平均肿瘤突变负荷为16.12个突变/Mb。与SMARCA4-iNSCLC组相比，SMARCA4-UT组中位总生存期（OS）更短（12个月比45个月， P<0.001）；在Ⅲ~Ⅳ期SMARCA4-UT患者中，使用免疫治疗的患者比未使用免疫治疗中位OS更长（23个月比7个月，P=0.027）。多因素Cox回归模型分析结果显示，SMARCA4缺失是SMARCA4-UT及SMARCA4-iNSCLC患者预后的危险因素［HR=7.954（95%CI：2.764~22.890），P<0.001］。
SMARCA4-UT是一种少见的不同于SMARCA4-iNSCLC的未分化肿瘤，常见于老年吸烟男性，具有侵袭性高、预后差等特点，典型的病理特征是BRG1阴性。免疫治疗有一定的疗效。
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SWI/SNF复合体是依赖三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶的染色质重塑单位，由近15个基因编码，这些基因调控转录过程在DNA损伤修复中发挥重要作用［1］。SWI/SNF复合体具有重要的抑癌作用，20%的人类肿瘤是由其突变引起［2］。SMARCA4是位于染色体19q13上的抑癌基因，编码转录激活因子BRG1，后者参与多种类型肿瘤的转录激活或抑制［3, 4］。已在多种恶性肿瘤中发现SMARCA4突变［5］。SMARCA4缺失型胸部未分化肿瘤（thoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumor，SMARCA4-UT）是一种高级别恶性肿瘤，临床实践中常用的是以铂类为基础的化疗联合免疫检查点抑制剂，但其疗效尚不确切［6, 7］。因此本研究收集郑州大学第一附属医院诊断的51例SMARCA4-UT患者的临床资料，总结分析其临床病理特征、治疗及预后，以期提高临床医师对此类肿瘤的认识及诊治水平。
病例对照研究。回顾性分析2018年1月至2023年12月郑州大学第一附属医院呼吸科与肿瘤科确诊的51例SMARCA4-UT患者的临床资料，以同期收治的52例SMARCA4表达完整的非小细胞肺癌（SMARCA4-intact non-small cell lung cancer，SMARCA4-iNSCLC）患者作为对照。所有病理诊断均经2名病理医师审核确认。SMARCA4-UT患者的纳入标准：（1）病理诊断为缺乏上皮分化的未分化肿瘤；（2）免疫组化BRG1表达阴性或部分表达阴性。SMARCA4-iNSCLC患者的纳入标准：（1）病理诊断为NSCLC；（2）免疫组化BRG1表达阳性。SMARCA4-UT及SMARCA4-iNSCLC患者的排除标准（满足任意一条）：（1）继发性肺癌或其他恶性肿瘤；（2）合并心、肝、肾、血液等其他系统严重疾病患者；（3）临床资料不完整，无法进行统计学分析的患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》对伦理的一般要求，回顾性研究豁免知情同意。
1.临床资料收集：（1）患者的一般信息：性别、年龄、吸烟史；（2）影像学检查：初次诊断CT表现；（3）病理学检查：免疫组化、Ki-67、程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达情况、二代测序（next-generation sequencing，NGS）结果；（4）肿瘤原发灶-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis，TNM）分期；（5）治疗方案及生存状况。肿瘤分期参照国际肺癌研究协会第9版肺癌TNM分期标准［8］。
2.免疫组化：免疫组化采用EnVision二步法，通过抗体稀释法检测BRG1表达。与背景基质细胞或非肿瘤上皮细胞核中棕黄色颗粒相比，肿瘤细胞核中棕黄色颗粒表达完全缺失或显著降低定义为BRG1表达缺失。
3.基因检测：NGS检测使用Illumina Miniseq测序平台、人多基因突变检测通用试剂盒及人多基因突变检测捕获探针。测序平台、试剂盒及探针购于南京世和基因生物技术股份有限公司。所有检测依据产品说明及标准操作流程进行。
4.随访：通过门诊或电话方式进行随访，每隔2个月随访1次，统计患者生存状况。总生存期（overall survival，OS）定义为从首次确诊肺癌至因任何原因引起死亡或最后一次随访的时间间隔，以月为单位，随访终止日期仍存活或失访定义为删失。本研究随访截止日期为2023年12月31日。
采用SPSS 26.0、GraphPad Prism 9.0软件进行数据分析及作图，符合正态分布的计量资料用表示，组间比较应用t检验；不符合正态分布的计量资料用M（Q1，Q3）表示；计数资料以例（%）表示，组间比较行χ2检验。应用Kaplan-Meier生存分析及log-rank检验比较两组患者生存差异。应用Cox回归模型单因素分析筛选两组患者的预后影响因素，得出P<0.20的影响因素进行多重共线性诊断等自变量筛选后纳入Cox回归模型进行多因素分析。双侧检验，检验水准α=0.05。
1.两组一般情况比较：SMARCA4-UT组男50例，女1例，发病年龄（63.8±9.7）岁。主要症状为咳嗽（24/51，47%）、胸闷（16/51，31%），有吸烟史者38例（38/51，74.5%）；Ⅲ~Ⅳ期48例（48/51，94%）；24例患者发生远处转移，包括骨（14/51，27%）及其他少见部位。SMARCA4-UT组比SMARCA4-iNSCLC组男性、有吸烟史患者及Ki-67≥30%占比更高（均P<0.05）（表1）。不同原发部位的肿瘤典型CT影像表现如图1。
SMARCA4-UT组与SMARCA4-iNSCLC组患者一般情况及临床特征比较
SMARCA4-UT组与SMARCA4-iNSCLC组患者一般情况及临床特征比较
| 项目 | SMARCA4-UT组（n=51） | SMARCA4-iNSCLC组（n=52） | t/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁，） | 63.8±9.7 | 60.9±9.3 | 2.386 | 0.124 |
| 男性［例（%）］ | 50（98.0） | 27（51.9） | 29.017 | <0.001 |
| 有吸烟史［例（%）］ | 38（74.5） | 19（36.5） | 5.642 | 0.018 |
| 肿瘤最大径≥3 cm［例（%）］ | 39（76.5） | 36（69.2） | 0.682 | 0.409 |
| 肿瘤TNM分期［例（%）］ | 4.693 | 0.087 | ||
| Ⅰ~Ⅱ期 | 3（5.9） | 6（11.5） | ||
| Ⅲ期 | 24（51.1） | 14（26.9） | ||
| Ⅳ期 | 24（47.0） | 32（61.5） | ||
| 肿瘤位置［例（%）］ | 7.603 | 0.079 | ||
| 上叶 | 22（43.1） | 28（53.8） | ||
| 中叶 | 3（5.9） | 5（9.6） | ||
| 下叶 | 15（29.4） | 17（32.7） | ||
| 纵隔 | 10（19.6） | 2（3.8） | ||
| 胸壁 | 1（2.0） | 0 | ||
| 肿瘤位置类型［例（%）］ | 1.195 | 0.274 | ||
| 中央型 | 30（58.9） | 25（48.1） | ||
| 周围型 | 21（41.2） | 27（51.9） | ||
| 转移部位［例（%）］ | 6.229 | 0.097 | ||
| 骨 | 14（27.4） | 16（30.8） | ||
| 脑 | 6（11.8） | 7（13.5） | ||
| 肾上腺 | 6（11.8） | 0 | ||
| 胸膜 | 5（9.8） | 5（9.6） | ||
| Ki-67≥30［例（%）］ | 47（92.2） | 38（73.1） | 6.499 | 0.011 |
| PD-L1［例（%）］ | 3.716 | 0.289 | ||
| <1 | 15（29.4） | 10（19.2） | ||
| 1~49 | 10（19.6） | 9（17.3） | ||
| ≥50 | 1（2.0） | 5（9.6） | ||
| 未检测 | 25（49.0） | 28（53.9） | ||
| 治疗方式（例）a | ||||
| 手术±放/化疗 | 1/0/1/1 | 5/1/2/0 | ||
| 化疗b±抗血管生成治疗c | 0/0/6/4 | 0/0/2/3 | ||
| 免疫治疗±化疗 | 0/0/10/13 | 0/0/6/7 | ||
| 靶向治疗d±化疗 | 0/0/1/0 | 0/0/4/22 | ||
| 局部治疗e | 2/0/0/0 | 0/0/0/0 | ||
| 抗血管生成治疗 | 0/0/1/1 | 0/0/0/0 | ||
| 未治疗 | 0/0/5/5 | 0/0/0/0 | ||
注：SMARCA4-UT为SMARCA4缺失型胸部未分化肿瘤；SMARCA4-iNSCLC为SMARCA4表达完整的非小细胞肺癌；PD-L1为程序性细胞死亡配体-1；aⅠ期/Ⅱ期/Ⅲ期/Ⅳ期患者不同治疗方式的例数，未进行组间比较；b化疗方案包括紫杉醇或培美曲塞或多西他赛+铂类；c抗血管生成治疗包括贝伐珠单抗或安罗替尼；d靶向治疗：SMARCA4-UT患者中仅1人接受伏美替尼治疗，SMARCA4-iNSCLC患者中主要接受酪氨酸酶抑制剂为主的靶向治疗；e局部治疗包括射频消融术、放射性粒子植入术
2.SMARCA4-UT病理学特征：在形态学上，肿瘤以实性病灶为主，部分可见坏死及囊性变（图2A）。多数病例镜下瘤组织呈片巢状，上皮样特征，细胞圆形、短梭形或不规则形，胞浆嗜酸性，部分细胞核呈空泡状，可见核仁，核分裂活跃，并见坏死。多数表现为瘤组织黏附性差，部分胞浆嗜酸，核偏位，呈横纹肌样形态（图2B）。免疫组化方面，所有SMARCA4-UT患者BRG1蛋白完全缺失。P40、新天冬氨酸蛋白酶A、CK5/6、CD56、CgA均为阴性，甲状腺转录因子-1阴性98%（50/51），细胞角蛋白7阴性61%（31/51），部分患者婆罗双树样基因4（spalt-like transcription factor 4，SALL4）阳性（5/51，10%）、CD34阳性（2/51，4%）。
3.基因突变类型：SMARCA4-UT患者中，10例接受425个预设基因（包括SMARCA4基因）的NGS基因检测，6例存在SMARCA4基因突变，其中移码突变、无义突变、剪切突变各2例；8例发生TP53突变、3例发生STK11突变、2例发生KRAS突变、1例发生LRP1B突变、1例发生KEAP1突变、1例发生表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）第20外显子插入突变。平均肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）为16.12个突变/Mb。
51例SMARCA4-UT患者中，10例放弃治疗，其余患者接受治疗方案如下：Ⅰ期患者行局部治疗或手术治疗；Ⅲ期患者中6例接受化疗，1例接受手术，10例接受免疫治疗（免疫治疗联合化疗7例，免疫治疗联合抗血管生成治疗3例），1例接受靶向治疗，1例接受抗血管生成治疗；Ⅳ期患者中4例接受化疗，13例接受免疫治疗（免疫治疗联合化疗11例，免疫治疗联合抗血管生成1例，单独应用免疫治疗1例），1例接受手术治疗联合化疗及免疫治疗，1例接受抗血管生成治疗。有17例患者行系统治疗，5例行“紫杉醇+铂类±抗血管生成”方案，5例行“紫杉醇+铂类+程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）/PD-L1抑制剂”，其余行免疫单药、培美曲塞或多西他赛治疗（表1）。SMARCA4-UT组中18例死亡、23例带瘤生存、10例失访，随访时间为6.0（2.0，8.0）个月。SMARCA4-iNSCLC组中14例死亡、34例带瘤生存、4例失访，随访时间为28.5（22.0，36.0）个月。
SMARCA4-UT组与SMARCA4-iNSCLC组患者的中位OS分别为12个月（95%CI：9.479~14.521）和45个月（95%CI：30.308~57.692）（P<0.001）（图3）。在接受治疗的Ⅲ~Ⅳ期SMARCA4-UT患者中，未使用免疫治疗与使用免疫治疗的患者的中位OS分别为7个月（95%CI：2.221~11.779）和23个月（95%CI：10.190~13.810）（P=0.027）（图4）。
注：SMARCA4-UT为SMARCA4缺失型胸部未分化肿瘤；SMARCA4-iNSCLC为SMARCA4表达完整的非小细胞肺癌
单因素Cox回归模型分析结果显示，发病年龄≥60岁、吸烟史、肿瘤≥3 cm、肿瘤位置类型、临床T分期、Ki-67≥30%、SMARCA4缺失是两组患者预后的影响因素（均P<0.20）。将以上影响因素纳入多因素Cox回归模型，结果显示SMARCA4缺失是SMARCA4-UT组与SMARCA4-iNSCLC组患者预后的危险因素［HR=7.954（95%CI：2.764~22.890）， P<0.001）］（表2）。
SMARCA4-UT组与SMARCA4-iNSCLC组预后影响因素的Cox回归模型分析
SMARCA4-UT组与SMARCA4-iNSCLC组预后影响因素的Cox回归模型分析
| 项目 | 单因素 | 多因素 | ||
|---|---|---|---|---|
| HR（95%CI） | P值 | HR（95%CI） | P值 | |
| 发病年龄（≥60岁） | 2.830（1.219~6.572） | 0.016 | 2.139（0.874~5.238） | 0.096 |
| 有吸烟史 | 2.705（1.292~5.663） | 0.008 | 1.068（0.465~2.457） | 0.876 |
| 肿瘤大小（≥3 cm） | 2.994（1.149~7.800） | 0.025 | 2.205（0.787~6.178） | 0.132 |
| 肿瘤位置类型（中央型） | 0.531（0.245~1.151） | 0.109 | 0.508（0.227~1.136） | 0.099 |
| 临床T分期（T3+T4） | 2.937（1.415~6.095） | 0.004 | - | - |
| 临床N分期（N2+N3） | 1.928（0.675~5.502） | 0.220 | - | - |
| 临床M分期（M1） | 0.890（0.431~1.837） | 0.752 | - | - |
| 肿瘤分期（Ⅲ+Ⅳ） | 24.386（0.164~3 618.780） | 0.211 | - | - |
| Ki-67（≥30%） | 2.596（0.899~7.493） | 0.078 | 2.240（0.728~6.900） | 0.160 |
| SMARCA4缺失 | 13.004（4.772~35.659） | <0.001 | 7.954（2.764~22.890） | <0.001 |
注：SMARCA4-UT为SMARCA4缺失型胸部未分化肿瘤；SMARCA4-iNSCLC为SMARCA4表达完整的非小细胞肺癌；以预后（存活为0，死亡为1）作为因变量，以发病年龄（<60岁为0，≥60岁为1）、吸烟史（否为0，是为1）、肿瘤大小（<3 cm为0，≥3 cm为1）、肿瘤位置类型（周围型为0，中央型为1）、临床T分期（T1+T2为0，T3+T4为1）、临床N分期（N0+N1为0，N2+N3为1）、临床M分期（M0为0，M1为1）、肿瘤分期（Ⅰ期+Ⅱ期为0，Ⅲ期+Ⅳ期为1）、Ki-67（<30%为0，≥30%为1）、SMARCA4缺失（否为0，是为1）作为自变量；“-”为无数据
SMARCA4-UT属于一种罕见的原发于肺的未分化肿瘤，侵袭性高，预后差，中位总生存期仅为5~7个月，主要症状为呼吸困难、胸痛，可出现骨转移或脑转移相关的骨痛及癫痫发作［9］。本研究收集103例肺癌患者的临床资料，分析SMARCA4-UT与SMARCA4-iNSCLC患者在临床特征及预后方面的差异。与SMARCA4-iNSCLC组相比，SMARCA4-UT组患者男性及吸烟者占比更高，Ki-67更高（均P<0.05）。SMARCA4-UT患者好发于老年男性吸烟者，常见症状为咳嗽、胸闷，94%的患者确诊时已为Ⅲ或Ⅳ期，肿瘤体积较大，常出现骨、脑及肾上腺转移。肿瘤原发于肺叶最为常见，其次为纵隔及胸壁，中央型肺癌多见。
在形态学上，SMARCA4-UT以实性病灶为主，部分可见坏死及囊性变，瘤组织黏附性差，部分呈横纹肌样形态。本研究中SMARCA4-UT免疫组化BRG1均为阴性，甲状腺转录因子-1、P40、新天冬氨酸蛋白酶A等大多为阴性，部分SALL4阳性。这些分子特征与文献报道一致，上皮结构、细胞黏附性及上皮标志物有助于SMARCA4-UT与NSCLC的鉴别［10, 11］。SALL4表达水平与患者不良预后相关［12］，提示SALL4可能作为SMARCA4-UT治疗和预后的潜在标志物。
本研究表明SMARCA4突变与常见的驱动基因突变互斥，如EGFR、间变性淋巴瘤激酶、ROS1等基因，与文献报道一致［13］。本研究中SMARCA4-UT常合并TP53突变、STK11突变、KRAS突变。TP53突变可能会增加TMB，使PD-1抑制剂表现更好的疗效［14］。STK11突变与肿瘤生长、免疫检查点抑制剂耐药及患者早期死亡相关［15］。SMARCA4与KRAS共突变时NSCLC组织中PD-1+CD8+T细胞数量减少［16］，而较高水平PD-1+CD8+T细胞有助于提高PD-1抑制剂的疗效，这可能是SMARCA4与KRAS共突变患者预后不佳的原因。在接受NGS基因检测的患者中40%没有SMARCA4突变，这可能是由于微型核糖核酸介导的转录后抑制或其他SWI/SNF复合体亚基的突变所致，特别是BAF亚基ARID1A的突变［17, 18］，表明免疫组化是诊断SMARCA4-UT的金标准。本研究中92%的患者Ki-67≥30%，表明SMARCA4-UT增殖迅速、侵袭性强，较高的Ki-67也与死亡和复发的风险显著升高相关［19］。TMB可作为免疫治疗预测指标，接受NGS检测的SMARCA4-UT患者平均TMB为16.12个突变/Mb，高TMB提示免疫治疗可能对SMARCA4-UT有效。
与Ⅲ~Ⅳ期SMARCA4-iNSCLC相比，SMARCA4-UT的中位OS明显缩短，两者的中位OS分别为45个月和12个月（P<0.001），说明SMARCA4-UT的预后更差。在本研究所有肺癌患者中，多因素Cox回归模型分析结果显示SMARCA4缺失是影响肺癌患者预后的危险因素。由于SMARCA4-UT较为罕见，目前缺乏治疗SMARCA4-UT的指南或专家共识，研究表明SMARCA4缺失型NSCLC对铂类化疗更为敏感［20］，有学者提出SMARCA4缺失抑制化疗诱导的细胞凋亡［21］。免疫治疗对SMARCA4-UT的疗效也不尽相同［7，22, 23, 24］。本研究发现免疫治疗可使SMARCA4-UT患者获益，与未使用免疫治疗相比，使用免疫治疗的Ⅲ~Ⅳ期SMARCA4-UT患者的中位OS更长，两者的中位OS分别为7个月和23个月（P=0.027）。SMARCA4缺失影响DNA错配修复导致TMB升高，这可能是免疫治疗有效的原因［23］。
本研究是单中心回顾性分析，存在一定的局限性，PD-L1、TMB及基因检测例数较少，没有探讨PD-L1、TMB及共同突变与免疫疗效的关系。同时由于化疗方案种类较多，没有探讨不同化疗方案之间的疗效差异。
综上所述，SMARCA4-UT是一种不同于SMARCA4-iNSCLC少见的未分化肿瘤，多见于老年吸烟男性，具有侵袭性强、预后差等特点。SMARCA4-UT以实性病灶为主，部分可呈横纹肌样形态，典型的病理特征是BRG1阴性，部分可表达SALL4，目前治疗手段有限，免疫治疗有一定的疗效。
王小涛, 康燕, 王浩宇, 等. SMARCA4缺失型胸部未分化肿瘤的临床特征及预后分析[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(34): 3214-3220. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240417-00902.
所有作者声明不存在利益冲突
