肺动脉高压是由多种先天性及后天性病因和发病机制所导致的一种临床综合征，表现为肺血管阻力增加和肺动脉压力升高，继而导致右心功能衰竭，甚至死亡。表观遗传学是研究在DNA序列不发生改变的情况下，通过化学修饰来改变基因的表达与功能，并产生可遗传表型的一门学科，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA 作用，它是环境与遗传之间关系的桥梁。越来越多的证据表明，表观遗传学修饰在肺动脉高压的发生发展中扮演着重要的角色。本文主要阐述表观遗传学参与肺动脉高压发生发展的机制及其相关进展。
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肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH)是由多种不同病因导致的肺血管阻力增加和肺动脉压力升高，最终发展为右心衰,病死率高[1]。PAH的病因复杂，包括先天遗传性及后天继发性因素。而表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，通过简单的化学修饰来调控基因表达的过程[2]。表观遗传学的主要调控机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA作用等，可参与细胞凋亡、增殖及分化等病理生理过程[3]。大量研究表明，表观遗传学揭开了多种疾病的基因表达模式，成为极具发展前景的遗传学研究领域之一[4, 5, 6]，其在PAH的发生发展中亦起到了重要的作用[7]。本文主要对与PAH相关的表观遗传学调控方式及相关研究进展作如下综述。
在哺乳动物中，DNA甲基化主要是指DNA分子在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMTs）的作用下将甲基转移到胞嘧啶环的5号碳位上，形成5-甲基胞嘧啶，进而改变局部染色质的结构来调控基因表达[6]。DNA甲基化主要发生在基因启动子区域的CpG岛（CpG含量超过55%，长度>200 bp的碱基序列），它在维持正常的细胞功能、基因组结构稳定、染色体失活及遗传印记中发挥重要的作用。DNA甲基化在生物体内是一个可逆的过程，甲基化与去甲基化之间的动态平衡在维持机体内环境稳定中具有不可替代的重要意义[8]。一般情况下，启动子区域CpG的低甲基化与基因转录激活有关，而高甲基化会抑制基因表达[9]。DNA甲基化在生物体内是一个可逆的过程，甲基化与去甲基化的动态平衡在维持机体内环境稳定中具有不可替代的意义［8］。
DNA甲基化在PAH发生发展中的作用也是近年来的研究热点[10, 11]。已有研究证实，骨形态发生蛋白Ⅱ型受体（bone morphogenetic protein receptor 2，BMPR2）基因是非常重要的PAH致病基因，该基因突变可导致遗传性PAH[12, 13]。Liu等[13]的研究证明，BMPR2启动子在遗传性PAH患者中是高甲基化的，导致BMPR2表达下调。肺组织和内皮细胞中BMPR2的低表达促进细胞增殖，导致PAH的发生。Bisserier等[12]研究表明，SIN3a基因过表达通过阻止BMPR2启动子区甲基化，上调了BMPR2的表达，抑制了肺动脉平滑肌细胞（pulmonary arterial smooth muscle cells，PASMCs）的增殖。Archer等[14]研究证明，DNMT1和DNMT3B表达的增加导致PAH大鼠模型肺组织中超氧化物歧化酶2增强子和启动子区域中CpG岛的选择性高甲基化，下调了超氧化物歧化酶2的表达，促进了PASMCs增殖，抑制了其凋亡，促进PAH的发生。
组蛋白是染色体中DNA结合的一类小分子碱性蛋白质，包括H2A、H2B、H3、H4等核心组蛋白和H1连接组蛋白[15]。组蛋白翻译后修饰是指在组蛋白尾部的氨基酸残基上添加不同的酰化修饰，不改变DNA序列，通过改变染色质结构进而调控基因转录和表达[16]。经典的组蛋白翻译后修饰包括组蛋白甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化等，这些多样化的修饰以及它们时间和空间上的组合与生物学功能的关系可作为一种重要的表观标志或语言，而被称为“组蛋白密码”。相同组蛋白残基的甲基化与去甲基化、乙酰化与去乙酰化、磷酸化与去磷酸化等，以及不同组蛋白残基的磷酸化与乙酰化、泛素化与甲基化、磷酸化与甲基化等修饰之间既相互协同又互相拮抗，形成了一个复杂的调节网络。
组蛋白甲基化是指发生在H3和H4组蛋白N端精氨酸或者赖氨酸残基上的甲基化，由组蛋白甲基转移酶介导催化。组蛋白甲基化的功能主要体现在异染色质形成、基因印记、X染色体失活和转录调控[17]。zeste基因增强子同源物2作为一种组蛋白甲基转移酶，通过在组蛋白H3的赖氨酸27（H3K27me）位点上添加甲基，促进异染色质形成，从而实现沉默目的基因的功能。Aljubran等[18]研究发现，在低氧诱导的PAH小鼠中zeste基因增强子同源物2的表达增加，其可促进PASMCs的增殖和迁移，抑制PASMCs凋亡，促进PAH的进展。Zhou等[19]研究表明，核受体结合SET结构域蛋白2是一种组蛋白甲基转移酶，其沉默可通过增加野百合碱（monocrotaline，MCT）诱导的PAH动物模型中肺动脉组蛋白H3K36me2水平，抑制肺动脉细胞自噬，有效改善MCT诱导的PAH和右心室功能障碍。
组蛋白乙酰化是一种广泛的、可逆的翻译后蛋白质修饰，受组蛋白乙酰化转移酶和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）动态调节，组蛋白乙酰化转移酶通过开放染色质结构暴露基因转录位点，激活基因转录，而HDACs则发挥基因沉默作用。MEF2C作为肌细胞增强因子2（myocyte enhancer factor 2，MEF2）的家族成员之一，是一种特定的转录因子，具有DNA结合能力，与相关基因结合调控肌细胞、干细胞、神经细胞、淋巴细胞的增殖和分化，可能参与PAH的发生发展，且MEF2C可被HDAC4直接调控，进而促进PASMCs增殖[20]。Liu等[21]研究显示低氧性PAH中，PTEN/AKT通路参与了PASMC增殖与凋亡的失衡，而HDAC1被发现可以作用于PTEN/AKT/mTOR通路，调节细胞增殖和自噬[22, 23]。Boucherat等[24]研究表明，在PAH动物模型中，Ku70可在HDAC6的作用下处于低乙酰化状态，从而使bax向线粒体的转运受阻并减少了细胞凋亡，利于PAH发生。多项研究显示,HDACs抑制剂可减少PASMCs增殖、促进其凋亡，对PAH产生积极的治疗效果[25, 26, 27]。
非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）为一类不编码蛋白的RNA分子，在转录及转录后水平调控基因表达。ncRNA按照片段大小主要分为微小RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）及环状RNA（circular RNA，circRNA）。近年来，许多研究表明非编码RNA是PAH的重要调控因子。
miRNA为一类长20~22nt的非编码小分子单链RNA，通过完全或不完全互补配对原则与相应靶基因信使RNA（mRNA）的3′端结合，并在转录后水平调控靶基因表达，参与机体的多种生理病理过程[30]。miRNA可调控体内约60%的mRNA表达，单一miRNA可影响上百种不同基因的表达，而单一靶基因又可受多种miRNA的调控。近年来的研究显示，miRNA通过调控多种途径参与PAH的发生发展，其中，研究较多的是miR-17~92簇。在人的PASMCs中，低氧可上调miR-17的表达，并增加精氨酸酶Ⅱ的表达，诱导高增殖性PASMCs表型的表达，促进PAH[31]。另有研究发现，低氧下miR-17/20可通过抑制脯氨酸羟化酶2从而诱导低氧诱导因子的表达，促进PASMCs增殖[32]。而miR-17抑制剂则被发现可改善PAH动物的肺血管和右心室重塑。miR-21在PAH动物模型和PAH患者中均表达上调，促进PASMCs增殖[33]。Jin等[34]研究发现，低氧下抑制miR-210的表达，PASMC的增殖受到抑制，miR-210抑制剂有望用于治疗PAH。此外，还有miR-182[35]、miR-130/301[36]和miR-223[37]等诸多miRNA参与PAH的调节和进程，可能是未来治疗PAH的新靶点。
lncRNA是一种由RNA聚合酶Ⅱ转录、长度>200 bp的RNA，通过调控细胞增殖和迁移参与肺血管重塑和PAH的发病机制。Liu等[38]研究发现，肺动脉高压相关因子作为一种PAH相关的lncRNA在PAH患者和低氧下的PASMCs中均表达下调，肺动脉高压相关因子过表达可抑制PASMCs的增殖，促进其凋亡。Wang等[39]研究提示，在PAH患者的肺组织和低氧下的PASMCs中，Ang362表达增高，促进人PASMCs增殖和迁移，减少凋亡，促进PAH的发生。另有研究表明,H19在MCT诱导大鼠的血清和肺组织中表达显著增高，H19-let-7b-AT1R轴通过刺激PASMCs增殖，参与PAH发病机制，由此表明H19也有望成为鉴定PAH的新的生物标志物和治疗靶点[40]。
circRNA主要通过结合特定的miRNA或miRNA组，抑制其功能，在基因调控、维持生物体稳态以及疾病调节过程中发挥作用。Su等[41]研究发现，circItgb5可通过沉默miR-96-5p的表达，促使PASMCs由收缩表型向合成表型转变，促进PAH的进展，而敲除circItgb5后可有效减轻由MCT诱导的肺血管重构和右心室肥厚。Zhou等[42]研究结果提示，hsa_circ_0016070通过下调miR-942的表达，使CCND1表达增加，显著促进PASMCs的增殖，参与慢性血栓栓塞性PAH的发生发展。此外，Li等[43]发现,PAH患者血清中circWDR37表达上调，而circWDR37直接作用于hsa-miR-138-5p（miR-138），下调其表达水平，参与了PAH的免疫调节和炎症过程。
表观遗传学与PAH的发生和发展密切相关，越来越多的证据表明，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA在PAH中发挥重要作用。通过深入研究PAH表观遗传学调控机制，可以为寻找新的治疗方法和药物提供理论基础。将来，也可将DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的研究相结合，通过整合多组学数据，揭示PAH发病的复杂调控网络。
所有作者声明无利益冲突
