探讨曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉类药物和铂类药物（TCbHP）方案新辅助治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的效果及安全性。
回顾性病例系列研究。回顾性分析2019年6月至2021年12月河北省11家三级甲等医院接受21 d TCbHP方案新辅助治疗并完成后续手术的HER2阳性乳腺癌患者的临床资料，统计分析总体病理完全缓解（tpCR）率、≥3级不良反应发生率和既定方案完成率。
共纳入78例患者，均为女性，中位年龄[M（Q1，Q3）]54.0岁（48.5岁，57.5岁）。tpCR率为64.1%（50/78）。亚组分析显示，HER2免疫组织化学法（IHC）+++组tpCR率高于HER2 IHC++且荧光原位杂交阳性组[68.6%（48/70）比25.0%（2/8）]，差异有统计学意义（χ2=4.18，P=0.041）；激素受体阴性组tpCR率高于激素受体阳性组[81.8%（27/33）比51.1%（23/45）]，差异有统计学意义（χ2=7.80，P=0.005）；使用白蛋白结合型紫杉醇组tpCR率高于多西他赛组[72.3%（34/47）比48.3%（14/29）]，差异有统计学意义（χ2=4.46，P=0.035）。78例患者≥3级不良反应发生率为12.8% （10/78），既定方案完成率为92.3%（72/78）。
TCbHP方案新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者效果确切，安全性及耐受性良好。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
乳腺癌中15%~20%为人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌。新辅助治疗是HER2阳性乳腺癌综合治疗体系的重要组成部分。NeoSphere及PEONY研究奠定了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP）在HER2阳性乳腺癌新辅助靶向治疗中的基石地位[1,2]。后续的TRAIN-2、KRISTINE、TRYPHENA等前瞻性临床试验显示，HP联合紫杉类药物和铂类药物（TCbHP）方案可将总体病理完全缓解（tpCR）率提高到60%左右[3,4,5]。权威指南一致推荐TCbHP方案为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗首选或优选方案。本研究收集河北省多家三级甲等医院接受TCbHP方案新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者的临床资料，分析该方案在真实世界临床实践中的疗效、安全性及耐受性，为该方案合理应用提供更全面的依据。
本研究为回顾性病例系列研究。纳入标准：病理证实为HER2阳性浸润性乳腺癌；无远处转移；接受TCbHP方案新辅助治疗并完成后续的手术治疗；可获得完整临床资料。排除标准：非浸润性乳腺癌和HER2阴性浸润性乳腺癌；存在远处转移；接受其他新辅助治疗方案；不能获得完整临床资料。回顾性分析2019年6月至2021年12月河北省11家三级甲等医院符合纳入、排除标准的HER2阳性乳腺癌患者的临床资料。本研究经保定市第一中心医院医学伦理委员会批准（批准文号：[2021]088号）。
按照我国乳腺癌HER2检测指南（2019版）[6]判定HER2结果：免疫组织化学法（IHC）+++直接判定为HER2阳性，IHC++时采用荧光原位杂交（FISH）行HER2基因扩增分析。激素受体（HR）阳性定义为雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性。ER和PR表达结果的判读根据乳腺癌ER、PR检测指南，即阳性细胞数≥1%为阳性[7]。
研究终点：（1）tpCR率，定义为乳腺原发灶无浸润性癌残留且区域淋巴结阴性，即ypT0/isypN0；（2）≥3级不良反应发生率，参照不良反应通用术语标准（CTCAE）5.0版分为5级；（3）既定治疗方案完成率。
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料呈偏态分布，用M（Q1，Q3）表示；计数资料用频数（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入78例患者，均为女性，中位年龄54.0岁（48.5岁，57.5岁）。患者均采用21 d TCbHP方案新辅助治疗，化疗药物剂量按照指南规定计算，其中卡铂的中位剂量为600 mg（500 mg，700 mg），普遍低于根据曲线下面积（AUC）为5或6计算的标准剂量。紫杉类药物中使用白蛋白结合型紫杉醇47例，多西他赛29例，溶剂型紫杉醇2例。新辅助治疗8个周期2例，6个周期72例，5个周期1例，4个周期3例。手术方式选择改良根治术72例，保乳根治术4例，乳房全切+前哨淋巴结切除术1例，根治术1例。末次化疗至手术的中位时间为21 d（19 d，28 d）。术后病理评估采用多点取材方法70例，采用残余肿瘤负荷（RCB）评估系统8例。术后辅助全身治疗采用HP双靶治疗53例，HP联合内分泌治疗21例，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）1例，HP联合化疗2例，其他治疗1例。患者其他临床病理特征见表1。
不同临床病理特征接受TCbHP方案治疗的HER2阳性乳腺癌患者tpCR情况比较[例（%）]
不同临床病理特征接受TCbHP方案治疗的HER2阳性乳腺癌患者tpCR情况比较[例（%）]
| 临床病理特征 | 例数 | tpCR | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | ||||
| ≤ 40 | 12 | 6（50.0） | 0.61 | 0.435 |
| >40 | 66 | 44（66.7） | ||
| 月经状态 | ||||
| 绝经前 | 29 | 15（57.1） | 3.07 | 0.080 |
| 绝经后 | 49 | 35（71.4） | ||
| 合并疾病 | ||||
| 无 | 71 | 37（63.8） | 0.01 | 0.923 |
| 有 | 7 | 13（65.0） | ||
| T分期 | ||||
| T1～T2期 | 50 | 31（62.0） | 0.27 | 0.605 |
| T3～T4期 | 28 | 19（67.9） | ||
| N分期 | ||||
| N0～N1期 | 41 | 25（61.0） | 0.37 | 0.544 |
| N2～N3期 | 37 | 25（67.6） | ||
| 临床分期 | ||||
| Ⅰ～Ⅱ期 | 29 | 18（62.1） | 0.08 | 0.773 |
| Ⅲ期 | 49 | 32（65.3） | ||
| HER2状态 | ||||
| IHC+++ | 70 | 48（68.6） | 4.18 | 0.041 |
| IHC++且FISH阳性 | 8 | 2（25.0） | ||
| 激素受体状态 | ||||
| 阴性 | 33 | 27（81.8） | 7.80 | 0.005 |
| 阳性 | 45 | 23（51.1） | ||
| Ki-67阳性指数（%） | ||||
| ≤ 30 | 35 | 24（68.6） | 0.55 | 0.458 |
| >30 | 43 | 26（60.5） | ||
| 紫杉类药物种类 | ||||
| 白蛋白结合型紫杉醇 | 47 | 34（72.3） | 4.46 | 0.035 |
| 多西他赛 | 29 | 14（48.3） |
注：HER2为人类表皮生长因子受体2；tpCR为总体病理完全缓解；IHC为免疫组织化学；FISH为荧光原位杂交；TCbHP方案为曲妥珠单抗及帕妥珠单抗联合紫杉类药物和铂类药物
78例患者tpCR率为64.1%（50/78）。亚组分析显示，HER2 IHC+++、HR阴性、应用白蛋白结合型紫杉醇患者的tpCR率分别高于HER2 IHC++且FISH+、HR阳性、应用多西他赛的患者，差异均有统计学意义（均P<0.05）（表1）。
78例患者≥3级不良反应发生率为12.8%（10/78），均为中性粒细胞减少。恶心、呕吐、脱发等不良反应均为1~2级。
78例患者既定方案完成率为92.3%（72/78），6例因不能耐受不良反应而提前终止化疗（均已完成4个周期化疗）。
真实世界的临床实践与设计严谨的临床试验之间在患者人群特征、药物种类、药物具体剂量、不良反应处理等方面存在一定的差异，因而临床试验结果可能在临床实践中有所不同。真实世界研究更能反映临床实践的实际情况，是对随机对照研究很好的补充和验证，可为临床诊疗提供更为全面的证据。
基于TRAIN-2、TRYPHAENA、KRISTINE等研究结果，TCbHP方案被多个指南推荐为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的首选或优选方案，3项研究的tpCR率分别为68.0%、66.2%、55.7%[3,4,5]。本研究tpCR率为64.1%，与上述研究结果相似。真实世界研究中TCbHP方案的tpCR率相差较大，国内小样本研究中TCbHP方案的tpCR率为73.9%[8]，NEOPETRA研究中tpCR率仅为48.6%[9]。上述研究结果的差异可能与样本数偏少、病例选择偏倚（部分研究中HR阴性患者比例偏高）等因素有关。
本研究亚组分析发现，HER2 IHC+++患者的tpCR率高于HER2 IHC++且FISH阳性患者（P<0.05），与其他研究结果一致[10,11]。HER2蛋白表达水平影响HP新辅助靶向治疗效果的原因可能包括以下3个方面，（1）HER2 IHC+++患者肿瘤细胞的增殖高度依赖HER2信号通路：有研究发现，HER2 IHC+或++患者肿瘤细胞表面的HER2蛋白数量为50万~100万个，而HER2 IHC+++的肿瘤细胞表面约为200万个[12]。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗分别结合HER2胞外结构域Ⅳ区及Ⅱ区，两者联合应用可同时抑制同源二聚体和异源二聚体的形成，充分阻断HER2信号转导通路，抑制肿瘤细胞增殖。（2）ER信号通路的影响：有研究发现ER通路和HER2通路之间存在相互作用，两种信号通路之间的串扰可能影响抗HER2治疗的效果[13]。多项研究表明IHC++患者的HR阳性率高于IHC+++患者。（3）基因扩增并不意味着编码蛋白的高表达：基因到编码蛋白需经历转录、翻译、修饰等复杂的过程，受到多种因素的影响。已有研究发现存在FISH阳性但HER2 IHC 0/+的现象[14]。
本研究中卡铂剂量普遍低于标准剂量，可能对治疗效果有一定的影响。但本研究患者约60%应用白蛋白结合型紫杉醇，可能在一定程度上弥补了卡铂剂量偏低对疗效的影响。GeparSepto-GBG 69研究显示，在早期乳腺癌的新辅助治疗中，应用白蛋白结合型紫杉醇比溶剂型紫杉醇能获得更高的pCR率和无浸润性疾病生存（iDFS）率[15,16]。本研究发现应用白蛋白结合型紫杉醇患者的tpCR率高于应用多西他赛的患者（P=0.035）。
本研究中HR阴性患者的tpCR率高于HR阳性患者（P=0.005），与KRISTINE研究[4]及TRYPHAENA研究[5]结果一致。KRISTINE研究中，HR阴性患者的tpCR率为71.1%，高于HR阳性患者的46.4%。TRYPHENA研究中，HR阴性患者的tpCR率为83.8%，高于HR阳性患者的50%。考虑与ER通路和HER2通路之间的串扰有关。
本研究≥3级不良反应发生率为12.8%，低于TRYPHAENA研究（46.1%）[6]及TRAIN-2研究（60%）[4]，可能与本研究中多数患者采用6个周期方案及卡铂剂量普遍低于根据AUC为5或6计算的标准剂量有关。此外，真实世界临床实践中，粒细胞集落刺激因子的预防性使用和强力止吐药物的应用较为普遍，可能也是不良反应发生率及程度低于临床试验的原因之一。本研究既定方案完成率为92.3%，仅6例因不良反应不能耐受提前终止化疗。
综上所述，在真实世界的临床实践中，TCbHP方案新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的效果确切，安全性及耐受性良好，可以考虑作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的优选方案。但本研究样本数偏少，可能对研究结果有一定的影响。此外，随访时间较短，远期疗效仍有待进一步随访观察。
徐东宏，吴向东，张世博，等. TCbHP方案新辅助治疗人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的效果和安全性[J].肿瘤研究与临床，2024，36（8）：590-593. DOI：10.3760/cma.j.cn115355-20230825-00068.
所有作者声明无利益冲突
