MCL-1是维奈克拉耐药的关键因素。MCL-1对血液系统恶性肿瘤持续增长有重要作用，并且与AML患者预后不良相关^[12]。除了抗凋亡作用外，MCL-1还能与肿瘤细胞代谢产物结合从而促进细胞存活。其不仅能够调节白血病细胞生物能量和碳水化合物代谢，包括三羧酸循环、糖酵解和磷酸戊糖途径，而且还能调节细胞黏附蛋白和白血病-基质相互作用，通过抑制MCL-1可以增加髓系细胞系对bcl-2抑制剂的敏感性^[13]。MCL-1的过表达与耐药和预后不良相关，MCL-1抑制剂显示出治疗血液系统恶性肿瘤的潜力。研究发现MCL-1抑制剂通过激活bax/bak依赖性线粒体凋亡途径，有效杀死依赖MCL-1的白血病细胞^[14]。对于长期暴露于维奈克拉的AML细胞系，MCL-1和bcl-xL的上调驱动了获得性耐药的出现。MCL-1抑制剂与维奈克拉联合应用具有强大的抗肿瘤活性，增加了维奈克拉的疗效^[15,16,17]。

不同分化阶段的AML细胞对维奈克拉的敏感性不同，体外药物敏感试验显示白血病法、美、英协作组（FAB）分型M₀、M₁型对维奈克拉高度敏感，而M₄、M₅型中大量存在的单核细胞对bcl-2抑制剂耐药^[18,19]。在单核细胞白血病中，bcl-2的表达显著降低或缺失，而bcl-2的缺失可能导致耐药性的出现。此外，单核细胞白血病在能量代谢和存活方面依赖MCL-1，其MCL-1表达明显高于原始表型^[20]。MCL-1抑制剂单药或联合阿扎胞苷能够诱导单核细胞快速死亡，这种效果明显大于维奈克拉单药或维奈克拉联合阿扎胞苷，提示MCL-1是单核白血病细胞存活的关键蛋白。综上所述，单核细胞白血病可能对维奈克拉易产生耐药。

FLT3突变是AML中最常见的突变基因之一，约25%的病例有FLT3内部串联重复（ITD）^[21]，约7%的病例存在激活性FLT3酪氨酸激酶域（TKD）^[22]。FLT3-ITD和FLT3-TKD都是连接蛋白依赖的组成性激活激酶，通过典型的下游途径PI3K和RAS-MAPK发出信号，并广泛影响细胞增殖、分化和存活^[23]。相关研究显示，存在FLT3突变的AML患者对基于维奈克拉的治疗反应不佳并且缓解时间较短^[7,24]。DiNardo等^[25]对81例接受基于维奈克拉治疗的AML患者进行了研究，追踪了相应的动态分子变化。他们比较了诊断时、缓解期间和复发时个体突变的等位基因频率，以确定复发时扩增的克隆。结果显示，FLT3-ITD进行性克隆扩增与疾病复发有关。FLT3-ITD通过激活PI3K-Akt、RAS-MAPK和STAT5途径促进肿瘤细胞存活^[26,27]。FLT3-ITD可诱导bcl-xL和MCL-1的高表达，这可能是耐药因素之一。研究表明FLT3下游的分子通路参与调节bcl-xL和MCL-1的表达，FLT3-ITD能够激活STAT5，从而调节BCL-xL基因转录^[28]。Akt是PI3K途径的下游因子，通过糖原合成酶激酶3（GSK3）的失活，导致MCL-1蛋白水平增加，从而抑制细胞凋亡^[25,29]。

FLT3抑制剂与维奈克拉具有协同抗肿瘤效应。Ma等^[26]和Zhu等^[27]研究证明，单独使用FLT3抑制剂（米哚妥林或吉列替尼）或与维奈克拉联合可降低MCL-1的表达。FLT3抑制剂还可以逆转FLT3突变细胞对维奈克拉的耐药性，从而增加AML细胞对维奈克拉的敏感性^[30,31]。尽管三药联合应用疗效显著，但也存在相关问题，例如长期骨髓抑制的发生率较高，感染和出血风险增加。

TP53基因是一个高度保守的肿瘤抑制基因，位于第17号染色体短臂的端粒区域。编码的蛋白质在调节细胞凋亡、衰老、DNA修复和代谢中发挥重要作用^[32]。5%～10%的初诊AML患者存在TP53异常^[33]，在老年患者或与治疗相关的髓系恶性肿瘤患者中TP53突变率高达20%～40%^[34]。而在具有复杂核型和染色体17/17p、5/5q或7/7q缺失的患者中，TP53异常的频率进一步增加至70%～80%^[35]。相关研究显示维奈克拉获得性耐药与TP53突变有关^[36,37]。TP53是一种调控促凋亡蛋白表达的基因，其失活或突变会降低AML细胞系中bcl-2的表达。TP53的表达越低，bcl-2的表达就越低^[37]。由于维奈克拉与bcl-2结合发挥促凋亡作用，当bcl-2表达水平降低时，细胞对维奈克拉的敏感性降低。TP53不仅能够促进bcl-2蛋白的表达，还可调控MCL-1的水平。研究表明，TP53突变细胞中MAPK的总水平增加。MAPK信号通路能够调控细胞增殖和凋亡，上调MCL-1蛋白的表达，增加MCL-1和bcl-2与维奈克拉的竞争性结合，从而影响维奈克拉介导的细胞凋亡^[38,39,40]。

TP53突变患者的CR/CRi率及OS与接受基于维奈克拉治疗的整体队列相比均有所降低，TP53突变组CR/CRi率为0～55%，TP53野生型患者为23%～71%^[41,42,43]，两组的中位OS时间分别为1.9、7.4个月^[42]。此外，32%的复发AML患者在维奈克拉治疗后出现TP53突变克隆扩增，这表明TP53突变的存在降低了患者对药物的敏感性并且增加了复发风险^[25]。TP53突变在AML治疗中是一个巨大的挑战，研究表明同时抑制bcl-2和MCL-1能够增加TP53突变白血病细胞的凋亡^[44]，因此，维奈克拉与MCL-1抑制剂的组合可能是解决TP53突变相关耐药的一种选择。

RAS或PTPN11突变的AML患者对维奈克拉治疗反应不佳。RAS突变AML患者中位OS时间为12个月，而其他患者为30.1个月^[45]，PTPN11突变及野生型的AML患者中位OS时间分别为13.4、19.2个月^[46]。此外，存在RAS突变患者的CR/CRi率仅为0～36%，而总体患者队列的CR/CRi率为23%～64%，NRAS突变与野生型AML患者的中位OS时间分别为3.8、7.4个月^[25,42,47]。在维奈克拉和阿扎胞苷联合治疗后出现疾病进展或复发的AML患者中，27%的患者有NRAS和（或）KRAS突变，22%的患者有PTPN11突变^[48,49]。RAS、PTPN11突变可能通过激活RAS/MAPK信号通路从而导致耐药性的出现^[38]。此外，具有PTPN11突变的AML患者大多数为单核细胞亚型^[50]，这也是耐药因素之一。