
耳鸣是一种常见症状,通常伴有焦虑、抑郁、听力问题、睡眠障碍和注意力不集中。少数耳鸣患者受到严重困扰,需要提前有效识别这部分群体以监测疾病进展和判断预后。近年来,P300作为一种研究有意注意的神经电生理技术,在耳鸣患者中运用逐渐增多。本文就P300振幅和潜伏期在耳鸣患者中的应用及P300预测耳鸣患者疗效的应用研究进展进行综述。
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耳鸣是指在缺乏外部声源时感知的无意义声音[1]。世界范围内耳鸣的患病率为10%~15%,而耳鸣患者中有10%~20%受到严重困扰,被称为失代偿性耳鸣[2]。耳鸣通常会影响患者注意力,注意功能受损可能促进耳鸣向失代偿性转化。主观性耳鸣缺乏客观有效且高特异度的评估手段,此前主要通过主观问卷评估耳鸣的严重程度和伴随症状[3, 4]。近期,国内外学者开始探索耳鸣的客观评估手段,包括自发耳声发射、耳鸣心理声学特征、听配能和事件相关电位,但效果尚不明确[5, 6, 7, 8]。
长潜伏期听觉诱发电位与人类心理活动相关,反映大脑的感知和认知过程,包括P50(P表示正波成分)、N100(N表示负波成分)、P200和N200和P300成分[9]。一项荟萃分析提示,在长潜伏期听觉诱发电位成分中,P300是评估主观性耳鸣的唯一潜在生物标志物[10]。本文对近年来听觉P300用于耳鸣的临床研究进展进行综述,以期助力后续的临床研究。
耳鸣的发生机制尚不明确,普遍认为其起源于耳蜗损伤,但耳鸣维持和声音感知是中枢听觉系统去传入导致的中枢适应不良引起[11]。这种适应不良的改变可能导致包括脑岛、前扣带皮层以及背外侧前额叶皮层(dlPFC)等在内的非听觉系统的活动增强[12],进而引发认知障碍和心理困扰。此外,额叶-纹状体环路的功能连接障碍可能干扰丘脑网状核对异常声音信号的接收,降低其对听觉皮层的抑制作用[13]。
耳鸣的心理声学研究显示,听力损失与耳鸣密切相关。听力损失导致听觉中枢拓扑图的重构,即初级听觉皮层中对应听力损失频率的神经元失去原有调谐曲线,转而呈现相邻神经元的调谐特征[14]。此外,听力损失还可能引发听觉中枢神经元自发和同步放电活动增加[15]。耳鸣的感知来源于这种增加的同步放电活动,因为异常的神经元自发放电会模拟外部声音,同时体觉系统、躯体运动系统和视觉运动系统也参与这一异常放电过程[16]。
听觉诱发电位通过记录头颅表面的神经电活动来检测听神经纤维的同步放电,长潜伏期听觉诱发电位能评估高级认知功能[17]。听觉P300是在受试者接收到稀有且任务相关的听觉刺激后大约300 ms出现的一个显著正向波。
近年来,P300作为一种研究有意注意的神经电生理技术,在神经和精神疾病相关的认知功能早期评估中展现出良好的效果[18]。P300反映高级认知功能,涉及注意因素和工作记忆更新[19]。与外源性成分(P50、N100、P200和N200)不同,P300作为内源性成分代表任务依赖性的神经活动。具体来说,当受试者感知到任务相关的一个信息刺激时,就会产生P300波。
P300的神经起源尚无定论。Fonken等[20]和Kam等[21]的研究指出,海马、颞叶、顶叶、额叶、颞顶连接、扣带回及岛叶可能参与P300的起源。P300的检测通常采用经典的oddball序列刺激模式,即80%为标准刺激与20%为靶刺激随机出现。临床上最常用的方法是通过听觉刺激诱发,要求受试者保持平静、闭眼、注意集中,给声为纯音刺激,计数听到的靶刺激(接近耳鸣频率,一般为4 kHz),而对标准刺激(1 kHz)不计数。靶刺激计数误差<10%则视作测试有效。
P300振幅是反映有意注意和信息处理能力的指标。注意是一组对刺激进行分类识别的认知资源,是信息处理的关键环节,对耳鸣的感知和维持具有重要影响[22]。在耳鸣时,无论有意注意还是无意注意,都会占用有限的认知资源。一项荟萃分析认为,耳鸣患者P300振幅显著降低,这表明患者的有意注意功能可能受到损害[23]。
Gabr等[24]的研究显示,与正常受试者相比,耳鸣患者表现出听阈下降和P300振幅降低,这提示耳鸣患者可能存在外周或中枢听觉中枢障碍。另一项研究通过比较15例听力正常的耳鸣患者与6名听力正常的无耳鸣健康对照的测试结果,也发现耳鸣患者的P300振幅显著降低,认为耳鸣患者注意能力和听觉记忆可能受损[25]。此外,Mannarelli等[26]的研究也显示,耳鸣患者P300振幅明显低于对照组,可能是由于腹侧注意网络功能障碍所致。进一步结合脑电图的研究显示,现有听力正常的耳鸣患者P300振幅降低,反映其自上而下的注意力处理能力受损,这与前扣带皮层和脑岛的功能改变可能有关[22,27]。在安静环境中,耳鸣感知普遍会增强,是因为患者对耳鸣的关注和注意不自觉增多。耳鸣严重程度随着对耳鸣的关注度增加而提高,这印证了耳鸣会引起注意力分散。因此,转移对耳鸣的注意力成为当前耳鸣治疗方法的一项重要目标,包括应用认知行为疗法和音乐治疗。上述研究和分析表明,P300振幅可能反映了耳鸣患者注意力改变与症状的严重程度。
针对噪声性听力损失的耳鸣患者,Attias等[28]采用oddball序列刺激模式进行P300的研究,并与健康参与者进行比较。研究结果显示,这部分耳鸣患者的P300振幅显著低于对照组,表明伴有噪声性听力损失的耳鸣患者的听觉中枢处理能力受损[28]。在排除性别干扰后,Said[29]发现伴感音神经性听力损失的重度耳鸣患者P300潜伏期显著延长而振幅显著降低。相比之下,不伴耳鸣的感音神经性听力损失患者与正常受试者的P300振幅无显著差异,尽管目前认为听力损失也影响P300。此外,一项针对失代偿耳鸣患者的听觉P300测试研究也证实了失代偿性耳鸣P300振幅降低的结果[30]。然而,Houdayer等[31]研究得出相反的结论,即正常听力水平的单侧耳鸣患者P300振幅与正常对照组无明显差异。这种结论的差异可能源于靶刺激频率的选择不同:Houdayer等[31]的研究中靶刺激频率设定为2 kHz,纳入的病例均为高频率(4~8 kHz)耳鸣患者,而上述其余研究倾向于选择与受试者耳鸣频率相同或相近的靶刺激频率。
性别对P300振幅有显著影响,女性的P300振幅通常大于男性[32]。随着年龄的增长,P300振幅逐渐降低,听力损失对P300等听觉诱发电位也有显著影响[33]。因此,控制性别、年龄和听力损失等混杂效应极为重要。
P300潜伏期反映大脑加工处理刺激的效率。耳鸣的维持和声音感知涉及中枢听觉系统去传入导致的中枢适应不良,这可能导致耳鸣患者的P300潜伏期延长。
在正常听力的耳鸣患者中,Gabr等[34]的研究发现,耳鸣患者的P300潜伏期显著延长,并与简易精神状态量表、汉密尔顿抑郁和焦虑量表评分显著相关。进一步结合听力学评估、中枢听觉功能检测和听觉注意力持续操作测验的研究结果显示,耳鸣患者P300潜伏期的延长,可能与注意能力受损、外周听觉系统的神经活动下降和神经元的同步放电活动的增加有关[35]。此外,一项针对30例职业噪声暴露的耳鸣患者与30名噪声暴露但未患耳鸣的受试者的研究发现,耳鸣患者的P300潜伏期显著延长[36]。因此,P300检查被认为适用于评估有噪声暴露史的耳鸣患者。
为排除听力损失这一混杂偏倚,Said[29]在研究伴有感音神经性听力损失的重度耳鸣患者时,在排除性别干扰的情况下,发现P300潜伏期在耳鸣患者较不伴耳鸣的感音神经性听力损失患者和正常受试者明显延长。一项研究通过比较听力相近的重度与轻度耳鸣患者的P300潜伏期,发现随着耳鸣严重程度、认知障碍(包括短期记忆、注意力等)的加重,P300潜伏期相应延长,提示耳鸣严重程度影响P300潜伏期[37]。Vasudevan等[30]的研究也验证了失代偿耳鸣患者P300潜伏期比正常受试者延长。然而,Houdayer等[31]则认为正常听力的耳鸣患者与正常对照组P300潜伏期无明显差异,这可能是因为设定的靶刺激频率与患者耳鸣频率的差异所致。此外,P300潜伏期随年龄增长而延长,而听力水平也是耳鸣患者P300潜伏期的一个混杂因素[33],因此在测试中应控制这些因素。
通过比较耳鸣患者和健康受试者的P300振幅和潜伏期,一项研究发现耳鸣患者在接受残余抑制试验和持续3个月的掩蔽治疗后,耳鸣障碍量表(THI,用于评估耳鸣的严重程度)评分降低,P300振幅增加和潜伏期缩短,而健康受试者没有变化[38]。Luyten等[39]的研究纳入166例慢性主观性耳鸣患者,在治疗前后进行了耳鸣量表检查、耳鸣心理声学测试和P300检测,以评估眼动脱敏再处理疗法的治疗价值。这些研究支持P300在耳鸣治疗效果预测中的潜在价值。然而,另一项针对慢性耳鸣的药物治疗研究得出不同的结论,该研究中,在药物治疗前、后及药物代谢完毕时,P300振幅和潜伏期无明显变化,因此无法评估耳鸣药物治疗效果[40]。相比之下,接受多巴胺受体拮抗剂的耳鸣患者的THI和视觉模拟量表(VAS,用于评估耳鸣的主观响度)评分显著降低。目前关于P300预测耳鸣疗效的研究存在争议,相关证据较少,仍需更多研究进一步明确。
目前使用P300进行耳鸣的诊断与评估存在敏感度限制。首先,靶刺激频率与耳鸣频率不相符可能影响P300的检测效果。考虑到耳鸣的异质性,扩展高频检测和精细化纯音测试以提高耳鸣频率匹配的精确性是必要的。同时,应动态调整P300的靶刺激频率,使之尽可能与检测出的耳鸣频率相同或相近。其次,无论是振幅还是潜伏期,P300在重度失代偿性耳鸣患者中表现出更显著的改变,而在轻度耳鸣患者或治疗效果不明显的疗效评估中可能表现欠佳,但P300能从电生理角度客观反映耳鸣患者的认知层面。因此,在利用P300对耳鸣进行诊断与评估时,应结合THI、VAS和耳鸣心理声学测试等方法。最后,性别、年龄及听力损失也会干扰P300的检测结果,因此对不同年龄、性别和听力水平的耳鸣患者进行分层研究是未来的方向之一。就技术层面而言,在经典oddball序列刺激模式中,刺激形式、刺激持续时间及间隔和被试反应也会影响P300的检测效果,需要建立统一的检测标准。
综上所述,耳鸣患者特别是在重度失代偿性耳鸣患者中,P300波振幅平均值降低和平均潜伏期延长,这可能与听觉处理和认知加工过程的损害有关。因此,耳鸣患者的认知功能尤其是工作记忆和注意力方面受到了负面影响。P300是评估耳鸣严重程度的客观有效工具,但敏感度存在局限性,因此需要与主观量表和其他客观检查结合使用。
倪天翼, 谢鸿博, 韩朝. P300在耳鸣患者中临床应用的研究进展[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(36): 3455-3458. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240206-00284.
所有作者声明不存在利益冲突





















