IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是一类以免疫复合物沉积在肾小球系膜和部分毛细血管袢为基础的肾小球肾炎，也是导致终末期肾病的重要危险因素。肾移植是终末期肾脏衰竭患者的最终治疗手段，但移植后仍有复发风险，且目前尚无有效的复发性IgAN防治方案。本文现就肾移植术后IgAN复发的最大优化疗法、免疫抑制治疗、补体治疗和手术治疗等的最新进展作一综述。
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IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是世界范围内常见的肾小球肾炎类型，因IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜和部分毛细血管袢中沉积得名。我国的IgAN诊断率为54.3%，15%~20%的IgAN患者在10年后进展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD），只能接受透析或者肾移植治疗[1]。但即使获得移植机会，移植肾仍存在较高的IgAN复发风险。目前国际上对于IgAN的复发机制尚不明确，缺乏公认的诊疗指南。本文现就肾移植术后IgAN复发的现状、机制及治疗方案进行综述。
IgAN复发可分为临床复发和组织学复发。术后IgAN的组织学复发往往早于临床复发，是导致移植肾失败的常见原因。美国马萨诸塞州总医院2021年的一项回顾性研究显示，IgAN复发时，有30%的受者仅出现蛋白尿，28%的受者仅有血肌酐升高，39%的受者在肌酐升高的同时伴有蛋白尿/血尿[2]。由此可见，移植术后IgAN复发的临床表现并不特异，其主要诊断依据依赖肾穿刺活检，诊断标准包括：（1）移植术前病理活检确诊原发性IgAN；（2）术后病理活检确认相同病理类型；（3）病理活检排除供肾IgAN[3]。但临床中很难具备所有要素，且部分受者对肾活检依从性低，导致移植后IgAN复发的确诊率仅1%~10%。
IgAN复发的发生率会随着移植后时间的延长而逐渐增加，移植术后10年、15年的IgAN复发率分别为19%和23%，平均复发时间为3.4年。IgAN复发在年轻受者中更常见，且移植年龄每增加1年，复发风险降低2%；因此年龄可能是IgAN复发的主要危险因素[4]。IgAN复发的其他危险因素包括：早期类固醇停用、未使用抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）诱导以及缺血时间较长等[5]。牛津病理分型评分（MEST-C评分）最早应用于原发型IgA肾病，巴西坎皮纳斯大学移植中心尝试将MEST-C评分用于IgAN复发的危险因素、临床特征和组织学特征的评估，发现移植肾出现系膜增殖（M）和节段性肾小球硬化（S）与复发密切相关，而有新月体形成（C）移植肾的移植术后失功率高达88.8%[6]。综上所述，对IgAN复发受者进行移植物活检，并进行MEST-C评分，可有效评估受者预后。
IgAN的发病机制仍有待确定，较为认可的是多重打击学说：IgAN患者血液循环中存在高水平的半乳糖缺失的IgA1（galactose-deficient IgA，Gd-IgA1），而Gd-IgA1作为自身抗原诱发了自身抗糖抗体的产生，抗糖抗体和Gd-IgA1二者形成循环免疫复合物在肾脏沉积，通过激活补体、诱发炎症因子等途径导致肾组织损伤，最终导致IgAN的发病和进展。血液中Gd-IgA1、IgG自身抗体、可溶性CD89复合物和IgA1-IgG免疫复合物的水平可作为IgAN的预测因子[7,8]。Bednarova等[9]基于肾移植受者的临床和组织学变量（包括患者年龄、性别、再移植状态、C4d阳性等独立危险因素）开发了一种多变量Cox模型，构建了预测移植物丢失的列线图，通过列线图可以识别出高风险的复发性IgAN受者，具有良好的预测性能。
IgAN复发存在显著的个体差异，目前尚缺乏公认的针对性治疗方案，很大程度上需要借鉴原发性IgAN的治疗方法，并且高度依赖临床医师制定个体化方案[10]。
最大优化疗法是指在生活方式干预基础上，尽早启用基础药物治疗。2024年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）发布的指南认为，最大优化疗法对IgAN患者有益，并指出IgAN复发时出现蛋白尿者，更易引起移植物失功[11]。因此，现有治疗的主要目的是减少蛋白尿、控制血压和抑制炎症。具体措施包括使用肾素-血管紧张素抑制剂（renin-angiotensin system inhibitor，RASi）、调控血脂、低盐饮食、减重、戒烟和避免使用肾毒性药物及非甾体抗炎药[12]。2021年的KDIGO指南也建议，对于所有尿蛋白>0.5 g/d的IgAN患者，无论有无高血压，先用最大剂量RASi治疗；对于90 d优化支持疗法后尿蛋白仍>0.75 g/d者，建议采用激素治疗[13]。但有部分移植后IgAN复发受者早期使用上述方案疗效不佳，因此需要探索其他临床方案。司帕生坦（Sparsentan）是一种双效内皮素血管紧张素受体拮抗剂，可双重阻断内皮素A型和血管紧张素Ⅱ-1型受体。Heerspink等[14]的研究表明，使用司帕生坦或厄贝沙坦后，肾移植术后IgAN复发受者的尿蛋白水平分别降低49.9%和15.1%（P<0.001)，且耐受性更好，不良事件发生率更低。Barratt等[15]也证实司帕生坦可显著降低复发受者尿蛋白水平，减缓估算的肾小球滤过率(glomerular filtration rate，eGFR)下降进程，对肾脏有长期保护作用。2023年2月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准司帕生坦用于治疗具有快速进展风险的IgAN[16]。作为唯一应用于IgAN的非免疫口服用药，期望未来司帕生坦能加快应用于肾移植术后IgAN复发的治疗。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-Glucose Transport Protein 2 inhibitor，SGLT-2i）可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖。鉴于SGLT-2i在延缓慢性肾脏疾病（Chronic kidney disease，CKD）发展和保护心肾功能的出色表现，2024年KDIGO指南提出了2条关键推荐：（1）推荐使用SGLT-2i治疗CKD合并心力衰竭或eGFR≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1且尿白蛋白/肌酐比值（Urinary albumin creatinine ratio,UACR）≥200 mg/g的CKD成人患者；（2）推荐使用SGLT-2i治疗eGFR≥45 ml·min-1·（1.73 m2）-1或UACR<200 mg/g的CKD成人患者。这标志着SGLT-2i已经成为CKD患者的一线治疗药物[11]。北京大学肾病研究所进行的一项前瞻性队列研究，纳入了93例使用SGLT-2i联合RASi治疗（其中57.8%使用达格列净）的IgAN患者，有62例完成了为期6个月的随访并观察到尿蛋白水平显著降低，其中3个月时降低22.9%，6个月时降低27.1%，与仅使用RASi的IgAN患者降蛋白疗效比较差异有统计学意义（P值均<0.001）；此外，6个月随访期间，eGFR下降了3.0 ml·min-1·（1.73 m2）-1，与仅使用RASi的IgAN患者降肌酐疗效比较，差异有统计学意义（P=0.012）[16]。
非奈利酮（Finerenone）属于第3代醛固酮受体拮抗剂，可选择性阻断醛固酮受体的活性。醛固酮可增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的氧化酶活性和活性氧并直接刺激系膜细胞中超氧阴离子的产生，促进系膜细胞凋亡和足细胞损伤，引起内皮功能障碍并增加脉管系统中的氧化应激。醛固酮受体拮抗剂可减少足细胞损伤、改善蛋白尿、延缓肾小球硬化和纤维化[17,18]。两项全球大型Ⅲ期临床研究FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD（注册号：NCT02540993、NCT02545049）均证实，与安慰剂相比，非奈利酮可明显降低糖尿病合并肾脏病患者肾脏复合终点事件的发生风险，具有确切的降尿蛋白作用[19,20]。同时，在各种肾损伤模型中，非奈利酮已被证明可抑制促炎和促纤维化途径，改善蛋白尿并阻断间质纤维化[21]。目前，美国北卡罗莱州伊斯顿肾移植中心正开展一项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验（EFFEKTOR，注册号：NCT06059664）[22]，以确定非奈利酮在肾移植受者中的安全性和有效性，结果预计会在2025年完成并发布。未来，非奈利酮可能联合RASi应用于肾移植术后IgAN复发。
免疫抑制治疗既可在移植术前使用防治原发病复发，也可用于最大优化治疗无效或症状难以控制的受者。
类固醇的早期使用可以降低包括IgAN在内的众多肾小球肾炎移植复发风险。德国肾脏病学会的研究表明[23]：2000年至2014年间首次接受肾移植的IgAN患者中，过早停用类固醇者的IgAN复发风险增加，但类固醇给术后IgAN复发受者带来的包括血糖血脂升高、骨质疏松等全身相关药物反应不能忽视。
布地奈德肠溶胶囊是一种靶向释放布地奈德的新型胶囊，在回肠末端抑制Peyer淋巴结的活化与增殖，减少Gd-IgA1产生，降低尿蛋白水平。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验（NeflgArd，注册号：NCT03643965）结果显示，接受布地奈德肠溶胶囊联合RASi治疗的肾移植术后IgAN复发受者，与仅使用RASi治疗者相比，UACR降低34%。鉴于其疗效稳定、安全性高的优点，布地奈德肠溶胶囊已成为首个被美国FDA和欧洲药品评价局（European Medicines Agency，EMA）批准用于IgAN的创新药物。2023年11月，中国国家药品监督管理局通过了布地奈德肠溶胶囊用于治疗IgAN的新药上市许可申请。
利妥昔单抗可与CD20抗原特异结合，诱导B细胞凋亡，减少自身抗体产生，有效降低IgAN患者的B细胞水平[24]。但也有研究显示，利妥昔单抗耗竭疗法降低血清Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体的疗效并不明显，原因可能是抗Gd-IgA1抗体可在骨髓的浆细胞中产生，而利妥昔单抗无法作用于此处的B细胞[25]。但黏膜中的B细胞不完全依赖体循环B细胞的迁移，因此利妥昔单抗的疗效有待进一步确认。
研究显示，免疫B细胞在自身免疫疾病中的致病靶点如B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF)和增殖诱导因子（aproliferation inducingligand，APRIL）与IgAN的发病机制相关。IgAN患者的BAFF和APRIL水平较高，且与Gd-IgA1水平和疾病严重程度呈正相关[26]。泰它西普（Telitacicept）是具有BAFF/APRIL双重抑制作用的新型重组融合蛋白。有关泰它西普的Ⅱ期临床研究表明，泰它西普使高风险IgAN患者的尿蛋白水平降低，提示其可能延缓IgAN进展[27]。目前有国内中心报道在移植后IgAN复发受者中应用泰它西普的结果异质性高、随访时间短、结论不统一，有待开展多中心联合研究进一步明确其效果[28]。
新型人源化单克隆抗体BION-1301通过阻断APRIL与其受体结合，耗竭Gd-IgA1并阻断致病性免疫复合物的生成。有关BION-1301的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中期分析结果显示，BION-1301治疗可使患者在治疗12周时的尿蛋白水平平均下降20%，24周时下降39%，52周时下降67%；延长BION-1301治疗时间可为患者带来持续临床获益，治疗76周时7例患者的平均蛋白尿水平下降67%，100周时5例患者平均尿蛋白水平下降72%[29]。此外，西贝林单抗（抗APRIL单克隆抗体）、比利莫德（选择性BAFF肽体拮抗剂）都存在降低IgAN复发风险的潜能[30,31]。这些特殊靶向免疫调节剂将为肾移植IgAN复发受者的治疗提供新的可能。
他克莫司是一种钙调神经蛋白抑制剂，通过T细胞对免疫反应进行调节，用于器官移植后的免疫抑制，也可能在IgAN复发的管理中发挥作用。南昌大学第二附属医院的一项前瞻性队列研究显示，在24 h尿蛋白排泄≥2.0 g的IgAN患者的抗蛋白尿治疗中，口服他克莫司与足剂量糖皮质激素患者的完全缓解率分别为35%和40%，组间差异无统计学意义；治疗期间不良事件发生率分别为35%和46.7%，组间差异亦无统计学意义；其中他克莫司组发生感染3例（15%）、GC组7例（23.3%）[32]。研究认为，他克莫司疗效更优、安全性更好，针对移植术后IgAN复发且不能耐受足量GC受者的应用价值较高；但他克莫司治疗窗窄，使用时需注意血药浓度的检测管理。
调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)可阻断自身反应细胞介导的免疫反应，建立和维持免疫稳态。大量研究表明，Treg细胞在肾脏疾病及肾移植后免疫移植物损伤中存在数量和（或）功能缺乏[33]。多克隆Treg细胞治疗药品（Tregs cell-based medicinal product，Tregs-CBMP）是肾移植和其他免疫介导的肾脏疾病实验研究的重点。未来，随着基因编辑和嵌合抗原受体转导飞速发展，Tregs-CBMP或将通过发现新抗原、Treg基因位点和开发基因组工程技术，在肾移植IgAN复发的治疗中发挥更多作用[34]。
补体系统作为IgAN防治靶标近年来备受关注。补体靶向治疗包括针对补体成分的小分子药物和生物制剂，如：单克隆抗体、小分子活性肽、融合蛋白和基因治疗等[35]。已上市的生物制剂包括人源或重组的C1脂酶抑制剂、靶向C1s的舒替利单抗、C3抑制剂佩格塞塔科普兰（Pegcetacoplan）、C5抑制剂依库珠单抗（Eculizumab）和雷夫利珠单抗（Ravulizumab）、C5a受体抑制剂阿伐可泮（Avacopan）。
依库珠单抗是一种选择性针对C5的重组人源化单克隆抗体，可以抑制C5的切割，减少C5a的释放和膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）的形成。个案报道显示，依库珠单抗已成功用于重症IgAN、狼疮性肾炎和移植相关血栓性微血管病的治疗[36,37]。长效C5抑制剂雷夫利珠单抗在IgAN中的III期临床试验（NCT06291376）已从2024年3月开始，最终会在106周后进行肾小球滤过率的评估分析。
ALNCC5是一种可以抑制肝脏C5合成的RNA干扰蛋白。针对进展期IgAN患者的一项Ⅱ期临床试验（注册号：NCT03841448）正在开展。CCX168是一种可选择性拮抗C5aR的口服活性抗体[38]。一项评估CCX168在稳定RAS阻断IgAN的安全性和有效性的临床试验（注册号：NCT02384317）显示，CCX168可阻断IgAN患者RAS系统的激活。
纳索普利单抗(Narsoplimab)是一种针对甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2（Mannose-binding Lectin Serine Protease 2，MASP-2）抗体。一项Ⅱ期临床试验（注册号：NCT03608033）结果显示，纳索普利单抗使IgAN患者的尿蛋白水平下降了50%~80%，并可稳定或增加患者的eGFR。一项Ⅲ期对照研究（注册号：NCT03608033）评估纳索普利单抗对IgAN患者（尿蛋白>1 g/d）疗效，但疗效没有显示出积极的结果，目前研究已终止[39]。
伊普可泮(Iptacopan)是一种近端补体抑制剂，可特异性结合BAFF并抑制替代补体通路，用于治疗补体驱动型肾病。诺华公司组织的临床试验（注册号：NCT04557462）正在评估伊普可泮在原发性IgAN患者治疗中的安全性和有效性，结果预计2032年完成。Zhang等[40]的最新试验结果显示，伊普可泮组治疗3个月后的UACR较基线减少了23%（P=0.038），6个月后进一步下降（从基线时的平均1.3 g/g下降到200 mg组6个月时的0.8 g/g）；同时，伊普可泮组的eGFR水平变化不大，而安慰剂组平均下降3.3 ml·min-1·（1.73 m2）-1，组间比较差异有统计学意义。诺华公司组织的Ⅲ期临床试验（注册号：NCT04578834）将继续探究伊普可泮能否延缓IgAN病程[41]。
有研究表明，扁桃体切除术可以明显降低轻度肾系膜改变患者的尿蛋白排泄量，机制可能是扁桃体切除术延缓了移植物组织病理进展[42]。但由于扁桃体细胞表型不同，与外周细胞的相互作用也不同，其中TCL1A基因表达下调可能与扁桃体切除术的疗效相关[43]。由于目前的临床数据显示移植前扁桃体切除术只在亚洲人群中疗效明显且无法预防IgAN复发，因此该疗法尚未纳入IgAN主要治疗指南。
基于IgAN的发病机制，血浆置换联合免疫抑制可能对快速进展/有新月体形成的IgAN复发有潜在疗效[44]。但在Nguyen等[45]的报道中，5例接受血浆置换治疗的IgAN复发受者中，只有1例达到缓解，余4例均发展为ESRD。
综上所述，优化支持治疗是目前肾移植术后复发性IgAN治疗的基础。在治疗药物方面，除了泰他西普、耐赋康等新药；随着肾炎肾病的发病机制相互交叉，非奈利酮、达格列净等治疗糖尿病肾病的"旧药"有望在肾移植术后IgAN复发中得到"新用"。未来还需要开展大型前瞻性多中心临床试验和长期术后随访，来进一步评估不同治疗方案对复发性IgAN受者的临床疗效，为IgAN复发的临床诊断以及规范化治疗方案的制定提供重要的参考依据。
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