统计1990-2019年中国妇科肿瘤的发病和死亡情况，探讨年龄、时期和出生队列对妇科肿瘤发病和死亡的影响，并对妇科肿瘤的发病和死亡趋势进行预测，为妇科肿瘤的预防和控制策略制订提供参考。
利用2019年全球疾病负担研究（GBD 2019）数据，采用Joinpoint回归模型分析中国子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌标化发病率、标化死亡率的变化趋势；采用R软件，基于年龄-时期-队列模型分析这3种妇科肿瘤发病和死亡的年龄、时期和队列效应。采用灰色预测模型（GM）（1，1）对这3种妇科肿瘤的发病率及死亡率趋势进行拟合，预测2020-2034年的发病率及死亡率。
1990-2019年中国子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌的标化发病率均呈上升趋势，标化发病率分别从1990年的8.41/10万、5.13/10万、2.56/10万上升至2019年的11.01/10万、6.39/10万、4.54/10万；平均年度变化百分比（AAPC）分别为0.9%（95% CI：0.8%~1.1%）、0.8%（95% CI：0.6%~1.0%）、2.0%（95% CI：1.9%~2.1%），差异均有统计学意义（均P<0.001）。卵巢癌的标化死亡率呈逐年上升的趋势，标化死亡率从1990年的1.76/10万升至2019年的2.77/10万，AAPC为1.6%（95% CI：1.4%~1.7%）；而子宫体癌和子宫颈癌的标化死亡率呈逐年下降的趋势，标化死亡率分别从1990年的2.38/10万、5.85/10万降至2019年的1.17/10万、5.13/10万，AAPC分别为-2.4%（95% CI：-2.6%~-2.3%）、-0.4%（95% CI：-0.6%~-0.3%），差异均有统计学意义（均P<0.001）。年龄效应分析显示，子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌的发病率及死亡率均整体上呈现随年龄的增长逐渐上升的趋势，在≥85岁组达到峰值。时期效应分析显示，子宫颈癌和子宫体癌发病风险呈现先降低后上升然后再降低的趋势，发病风险分别在1990-1994年（RR=1.04，95% CI：0.86~1.27）、2005-2009年（RR=1.08，95% CI：0.88~1.31）最高，卵巢癌发病风险呈现先升高后降低的趋势，发病风险在2000-2004年最高（RR=0.96，95% CI：0.71~1.30）；子宫颈癌死亡风险呈现先降低后上升然后再降低的趋势，死亡风险在1990-1994年最高（RR=1.22，95% CI：0.86~1.27），子宫体癌死亡风险呈现逐年降低的趋势，死亡风险在1990-1994年最高（RR=1.26，95% CI：0.85~1.87），卵巢癌死亡风险呈现先升高后降低的趋势，死亡风险在1990-1994年最高（RR=1.01，95% CI：0.69~1.48）。队列效应分析显示，子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌发病风险和死亡风险除个别出生队列出现小幅度波动外，整体上呈现逐渐降低的趋势，但1990-1994年出生队列均有反弹态势。GM结果显示，2020-2034年中国子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌的发病率整体上呈现逐年上升趋势，除子宫体癌的死亡率处于稳定水平外，子宫颈癌和卵巢癌的死亡率均呈现上升的趋势。
我国妇科肿瘤的疾病负担仍然较重，年龄、时期和出生队列效应不同程度地影响着子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌的发病与死亡。
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子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌发病在全球分别位于第4、6、8位[1]，在我国三者发病排位与全球相似，均位于前10位[2]。目前，我国对妇科肿瘤的研究有了较大的进展，尤其是子宫颈癌疫苗及癌症早诊早治等措施的推广使得妇科肿瘤防控得到了较大进步，但其疾病负担仍然较重。本研究通过分析1990-2019年我国子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌的流行病学趋势，探讨我国妇科肿瘤的疾病负担，并预测2020-2034年的发病率及死亡率，为制定妇科肿瘤的防控策略、治疗服务及财政投入提供一定的参考。
美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所（IHME）发布的2019年全球疾病负担研究（GBD 2019），采用贝叶斯偏回归工具DisMod-MR 2.1对1990-2019年204个国家及地区的369种疾病负担进行评定[3]。本研究利用GBD数据对中国妇科肿瘤数据进行检索：地区选择China，年龄选择All ages、Age standardized、20~24岁及以后每5年的年龄组，度量标准选择Number和Rate，分析指标选择Incidence和Mortality，疾病原因选择Cervical cancer、Uterine cancer、Ovarian cancer。
采用美国国家癌症研究所（NCI）编制的Joinpoint回归模型（4.9.1.0版）对发病率和死亡率进行趋势分析[4]。计算年度变化百分比（APC）和平均年度变化百分比（AAPC），P<0.05为差异有统计学意义。
采用R 4.2.3软件进行年龄-时期-队列模型分析，评估这3个独立因素对3种妇科肿瘤发病率和死亡率的影响[5,6]。将内生因子算法（IE）整合到年龄-时期-队列模型中，分析指标包括纵向年龄曲线、时期相对危险度（RR）和队列RR。双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
GM（1，1）预测模型为单序列一阶线性动态模型，其利用累加技术使1990-2019年中国妇科肿瘤的发病率及死亡率的原始数据具备指数规律，然后建立一阶微分方程并对其求解，求得肿瘤发病率及死亡率拟合曲线，进而预测2020-2034年的发病率和死亡率[7]。
（1）子宫颈癌标化发病率整体上呈现逐年上升的趋势，AAPC为0.9%（P<0.001），1998-2004年上升速度最快；标化死亡率整体上呈现逐年降低的趋势，AAPC为-0.4%（P<0.001），2017-2019年下降速度最快（表1）。子宫颈癌标化发病率从1990年的8.41/10万上升至2019年的11.01/10万，标化死亡率从5.85/10万下降至5.13/10万（P<0.001）（图1）。（2）1990-2019年子宫体癌标化发病率呈现逐年上升的趋势，AAPC为0.8%（P<0.001），其中2002-2005年上升速度最快；标化死亡率整体上呈现逐年降低的趋势，AAPC为-2.4%（P<0.001），2010-2016年下降速度最快（表1）。子宫体癌标化发病率从1990年的5.13/10万上升至2019年的6.39/10万，标化死亡率从2.38/10万下降至1.17/10万（P<0.001）（图1）。（3）卵巢癌标化发病率和标化死亡率均呈现逐年上升的趋势，AAPC分别为2.0%和1.6%（均P<0.001），2016-2019年标化发病率和标化死亡率上升速度均最快（表1）。卵巢癌标化发病率从1990年的2.56/10万上升至2019年的4.54/10万，标化死亡率从1.76/10万上升至2.77/10万（P<0.001）（图1）。
注：数据来源于美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所发布的2019年全球疾病负担研究数据
1990-2019年中国妇科肿瘤标化发病率和标化死亡率Joinpoint回归模型分析结果（%）
1990-2019年中国妇科肿瘤标化发病率和标化死亡率Joinpoint回归模型分析结果（%）
| 肿瘤类型 | 标化发病率 | 1990-2019年标化发病率AAPC（95% CI） | P值 | 标化死亡率 | 1990-2019年标化死亡率AAPC（95% CI） | P值 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 年份 | APC（95% CI） | P值 | 年份 | APC（95% CI） | P值 | |||||
| 子宫颈癌 | 1990-1993 | -2.5（-3.2～-1.7） | <0.001 | 0.9（0.8～1.1） | <0.001 | 1990-1998 | -2.8（-3.0～-2.6） | <0.001 | -0.4（-0.6～-0.3） | <0.001 |
| 1993-1998 | -0.4（-0.8～0.1） | 0.126 | 1998-2004 | 4.3（3.9～4.8） | <0.001 | |||||
| 1998-2004 | 5.3（4.9～5.6） | <0.001 | 2004-2009 | -2.1（-2.7～-1.6） | <0.001 | |||||
| 2004-2008 | 0.2（-0.5～1.0） | 0.502 | 2009-2017 | 0.2（-0.1～0.4） | 0.197 | |||||
| 2008-2017 | 1.0（0.8～1.1） | <0.001 | 2017-2019 | -3.0（-4.7～-1.2） | 0.003 | |||||
| 2017-2019 | -1.9（-3.4～-0.4） | 0.016 | ||||||||
| 子宫体癌 | 1990-1995 | -0.1（-0.5～0.2） | 0.406 | 0.8（0.6～1.0） | <0.001 | 1990-1996 | -1.9（-2.2～-1.7） | <0.001 | -2.4（-2.6～-2.3） | <0.001 |
| 1995-2002 | 3.7（3.5～4.0） | <0.001 | 1996-2004 | 1.0（0.8～1.3） | <0.001 | |||||
| 2002-2005 | 5.6（4.0～7.2） | <0.001 | 2004-2010 | -1.8（-2.2～-1.5） | <0.001 | |||||
| 2005-2010 | 3.3（2.8～3.8） | <0.001 | 2010-2016 | -9.1（-9.5～-8.8） | <0.001 | |||||
| 2010-2016 | -7.2（-7.5～-6.8） | <0.001 | 2016-2019 | 0.3（-0.5～1.2） | 0.384 | |||||
| 2016-2019 | 3.2（2.4～4.0） | <0.001 | ||||||||
| 卵巢癌 | 1990-2003 | 2.4（2.3～2.5） | <0.001 | 2.0（1.9～2.1） | <0.001 | 1990-1998 | 1.5（1.3～1.7） | <0.001 | 1.6（1.4～1.7） | <0.001 |
| 2003-2016 | 1.4（1.3～1.5） | <0.001 | 1998-2003 | 2.7（2.2～3.4） | <0.001 | |||||
| 2016-2019 | 3.1（2.2～4.0） | <0.001 | 2003-2016 | 0.9（0.8～1.0） | <0.001 | |||||
| 2016-2019 | 2.8（1.8～3.7） | <0.001 | ||||||||
注：APC为年度变化百分比；AAPC为平均年度变化百分比；数据来源于美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所发布的2019年全球疾病负担数据库
1990-2019年子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌的标化发病率及标化死亡率整体上呈现随着年龄的增长逐渐上升的趋势，70岁以后三种妇科肿瘤发病率、死亡率均快速上升，均在≥85岁组达到峰值（图2）。
注：数据来源于美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所发布的2019年全球疾病负担研究数据
以2000-2004年数据为参考组（RR=1）。1990-2019年中国妇科肿瘤标化发病率的时期变化RR值呈不同的变化趋势。子宫颈癌和子宫体癌发病风险呈现先降低后上升然后再降低的趋势，两种肿瘤发病风险分别在1990-1994年、2005-2009年达到最高，RR值分别为1.04（95% CI：0.86~1.27）和1.08（95% CI：0.88~1.31）；卵巢癌发病风险呈现先升高后降低的趋势，在2000-2004年达到最高，RR值为0.96（95% CI：0.71~1.30）（图3A）。子宫颈癌死亡风险呈现先降低后稍升高然后再降低的趋势，在1990-1994年最高，RR值为1.22（95% CI：0.86~1.27）；子宫体癌死亡风险呈现逐年降低的趋势，在1990-1994年最高，RR值为1.26（95% CI：0.85~1.87）；卵巢癌死亡风险呈现先升高后降低的趋势，在1990-1994年最高，RR值为1.01（95% CI：0.69~1.48）（图3B）。
注：数据来源于美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所发布的2019年全球疾病负担研究数据；以2000-2004年数据为参考组，RR=1
以1950-1954年出生队列为参考队列（RR=1）。调整时期与年龄因素影响后，子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌的发病风险和死亡风险除个别出生队列出现小幅度波动外，整体上呈现逐渐降低的趋势，但1990-1994年出生队列均出现了反弹的态势；子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌的发病风险和死亡风险均在1900-1904年出生队列最高，发病风险的RR值分别为4.90（95% CI：2.85~8.44）、5.40（95% CI：2.58~11.30）、2.57（95% CI：1.09~6.07），死亡风险的RR值分别为5.92（95% CI：3.55~9.88）、14.32（95% CI：6.26~32.73）、2.91（95% CI：1.31~6.46）（图4）。
注：数据来源于美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所发布的2019年全球疾病负担研究数据；以1950-1954年出生队列为参考队列，RR=1
通过GM（1，1）模型预测，2020-2034年中国子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌标化的发病率整体上均呈现逐年上升趋势，分别从2020-2024年的18.46/10万、11.82/10万、7.21/10万上升至2030-2034年的23.61/10万、14.68/10万、10.34/10万（图5A）。2020-2034年子宫颈癌和卵巢癌的标化死亡率整体上呈现逐年上升的趋势，分别从2020-2024年的8.51/10万、4.58/10万上升至2030-2034年的10.29/10万、6.68/10万，2020-2034年子宫体癌的标化死亡率维持在约2/10万的水平，无较大的波动（图5B）。
注：数据来源于美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所发布的2019年全球疾病负担研究数据；采用灰色预测模型（1，1）预测
本研究基于GBD 2019数据分析我国1990-2019年子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌的流行病学趋势，结果显示1990-2019年3种妇科肿瘤的标化发病率均呈现上升趋势，分别平均每年上升0.9%、0.8%、2.0%，卵巢癌的标化死亡率呈现逐年上升的趋势，平均每年上升1.6%，而子宫体癌和子宫颈癌的标化死亡率呈现逐年下降的趋势，平均每年分别下降2.4%、0.4%。同时，本研究通过拟合年龄-时期-队列模型进一步分析了年龄、时期、队列对3种妇科肿瘤发病及死亡风险的影响，并对2020-2034年3种肿瘤发病率和死亡率进行了预测，为我国内科肿瘤的防治措施的制订提供依据。
子宫颈癌是全球第4常见的癌症，也是女性癌症死亡的第4大原因，2020年全球估计有60.4万新发病例和34.2万死亡病例[1]。本研究显示，我国子宫颈癌2019年标化发病率较1990年上升，标化死亡率下降（均P<0.001）；年龄-时期-队列模型分析显示，子宫颈癌的标化发病率及标化死亡率均随着年龄的增长而升高，在≥85岁组达到峰值，时期效应上均呈现先降低后上升然后再降低的趋势，出生队列方面均呈现逐渐降低的趋势，但1990-1994年出生队列子宫颈癌发病和死亡风险均出现了升高的态势；进一步预测显示，在此后的15年我国内子宫颈癌的发病率、死亡率均呈现逐年上升的趋势。在过去一段时间里，世界上大多数地区子宫颈癌的发病率和死亡率都有所下降[8]，本研究结果与之不同。人乳头瘤病毒（HPV）是子宫颈癌的必要但非充分病因，其164种致癌分型中的12种分型被国际癌症研究机构列为一级致癌物[9]，其主要通过性传播。近年来随着社会的发展，在我国性行为有一定的改变，高危型HPV也更加持续地感染，同时还有一些性传播疾病（艾滋病等）、吸烟及长期使用口服避孕药等危险行为等，均影响了子宫颈癌的发病[10]。但同时本研究显示虽然子宫颈癌的发病率呈现逐年上升的趋势，但是时期及队列效应分析显示，近年来子宫颈癌的发病和死亡风险均呈现降低的趋势，这可能很大程度上归因于我国农村妇女两癌筛查、推广HPV疫苗接种、HPV检测的普及等，提示在有限的资源中，可以通过一级预防（HPV疫苗）和二级预防（子宫颈癌筛查）联合战略来预防子宫颈癌，有效降低子宫颈癌的长期负担。
子宫体癌是女性第6常见的肿瘤，2020年约有41.7万新发病例和9.7万死亡病例[1]。在本研究中，我国子宫体癌2019年较1990年标化发病率上升，标化死亡率下降（均P<0.001）；年龄-时期-队列模型分析显示，子宫体癌的标化发病率及标化死亡率均随着年龄的增长而升高，时期效应上发病风险呈现先降低后上升然后再降低的趋势，死亡风险呈现逐年降低的趋势，队列方面发病风险和死亡风险均出现小幅度波动，整体上均呈现逐渐降低的趋势；进一步预测显示，未来15年内我国子宫体癌的发病率呈现逐年上升的趋势，死亡率保持稳定。本研究结果与一些学者的研究结果相似[11,12]。子宫体癌的一个重要的早期症状是阴道异常出血，主要发生于绝经前后[13]。子宫体癌与子宫颈癌不同，目前基于人群的筛查试验并不推荐用于子宫体癌，应用子宫内膜活组织检查和（或）经阴道超声检查普遍显示较低的检测特异性[14]。子宫体癌发病的危险因素主要有非传染性疾病（肥胖、糖尿病、高血压和代谢综合征等）及年龄增加、雌激素治疗、未孕和（或）不孕等[15,16,17,18]。我国子宫体癌发病率的升高在一定程度上可以归因于近年肥胖和其他合并疾病的增加，其死亡率的下降可能是子宫体癌治疗策略改进的结果。本研究中子宫体癌时期效应和队列效应上发病风险及死亡风险整体均呈现降低的趋势，但是其发病率并没有得到有效的控制，未来应致力于降低可变危险因素（如肥胖）的流行率，并需继续研究在早期阶段识别子宫体癌的筛查方法，加强对患者危险因素和健康生活方式的教育，努力减轻社会负担。
本研究显示，我国卵巢癌2019年较1990年标化发病率和标化死亡率均上升（均P<0.001）；年龄-时期-队列模型分析显示，卵巢癌的发病率及死亡率均随着年龄的增长而升高，在≥85岁组达到峰值，时期效应上均呈现先升高后降低的趋势，出生队列方面卵巢癌与子宫颈癌和子宫体癌大致相同，其风险整体上呈现逐渐下降的趋势；进一步预测显示，未来15年内我国卵巢癌的发病率和死亡率均呈现逐年上升的趋势。卵巢癌早期症状非特异，并且目前卵巢癌的筛查方法并不能很好地早期发现卵巢癌，导致患者确诊时已经处于中晚期，中晚期患者的5年生存率较低，并且大多数患者治疗后会复发[19,20]。研究表明，年轻（<30岁）女性卵巢癌的发病率较低，50岁后发病骤增，其主要与遗传、种族、避孕药应用、排卵、维生素D等因素相关[21,22,23]。我国卵巢癌的发病率及死亡率虽然低于全球水平[24]，但是近年来随着社会的发展，在生育率及母乳喂养减少、低水平的维生素D摄入、较早的性生活及月经初潮提前等危险因素的影响下，我国卵巢癌的发病率及死亡率呈现逐年上升的趋势，所以早期诊断、对危险因素的宣传教育是防控卵巢癌的关键。长期有效的卵巢癌筛查模式可能有望降低卵巢癌的死亡率。
本研究也存在一定的局限性。一方面GBD数据依赖于各国的上报，不同国家和地区的医疗记录和报告系统的完整性和准确性存在差异。另外，由于不同国家和地区的健康报告系统存在差异，可能存在误报和漏报的情况，如一些妇科肿瘤患者可能未被正确诊断或未被记录。
综上所述，我国妇科肿瘤的疾病负担仍然较重，子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌严重影响我国女性的身体健康，应继续加强妇科肿瘤的早期筛查及治疗技术开发，做好癌症的"三级预防"工作。
王榆平，李妮，郑文娟，等.基于年龄-时期-队列模型的中国妇科肿瘤发病和死亡分析及趋势预测[J].肿瘤研究与临床，2024，36（9）：652-658. DOI：10.3760/cma.j.cn115355-20240227-00087.
所有作者声明无利益冲突
