Wu等^［9］开展了一项多中心、前瞻性、随机对照研究，入组了690例代偿期乙型肝炎相关性肝硬化患者，采用恩替卡韦治疗26周后，分为恩替卡韦联合胸腺法新序贯治疗组（疗程52周，随访156周）和恩替卡韦单药治疗组（长期恩替卡韦治疗），结果提示两组治疗方案在病毒学、血清学及生化学应答方面差异均无统计学意义（P>0.05）。随后，Peng等^［10］开展的一项纳入了7个随机对照研究，共计1 144例患者的Meta分析提示：胸腺法新联合恩替卡韦在治疗乙型肝炎相关性肝硬化24周时较单用恩替卡韦方案可获得更高的HBV DNA阴转率（RR=1.91，95%CI 1.56~2.35，P<0.00001）和HBeAg阴转率（RR=2.05，95%CI 1.62~2.60，P<0.00001），但是治疗48周后上述指标在两组患者中差异无统计学意义；接受胸腺法新联合恩替卡韦治疗患者的肝纤维化指标出现显著改善，但仍需要其他大样本研究来确认。彭浩^［11］研究提示胸腺法新（疗程1个月）联合抗生素治疗肝硬化合并自发性腹膜炎患者，可提高治疗有效率（69.4%比52.8%，P<0.05），降低病死率（8.3%比19.4%，P<0.05）。

推荐意见1：恩替卡韦联合胸腺法新治疗可改善乙型肝炎相关肝硬化患者纤维化指标，胸腺法新用于肝硬化合并自发性腹膜炎患者，有助于降低病死率（A2）。

曾晖等^［12］回顾性研究中纳入48例肝衰竭患者（其中乙型肝炎相关45例），比较了单纯内科综合治疗和胸腺法新联合内科综合治疗针对肝衰竭的疗效，结果显示：胸腺法新组3个月及1年的存活率均较内科综合治疗组升高（70.8%比33.3%，P<0.01；62.5%比20.8%，P<0.01），胆红素和凝血酶原活动度等指标均得到显著改善（P<0.001）。刘拉羊等^［13］回顾性分析了110例肝衰竭（其中105例为乙型肝炎相关）合并感染的患者，结果发现胸腺法新治疗可降低院内感染和严重感染的发生率（31.1%比46.2%，P<0.01；6.67%比18.5%，P<0.01），提高合并感染患者的生存率（66.7%比43.5%，P<0.01）。李永芳等^［14］回顾性分析了210例乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF）患者，结果发现胸腺法新治疗可以降低全部患者以及合并感染患者28 d病死率（17.7%比32.6%，P<0.05；23.8%比43.4%，P<0.05），但各时间点肝功能指标及终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分无显著差异。Chen等^［15］开展了一项随机对照研究，入组了120例HBV-ACLF患者，所有患者均接受内科综合治疗，胸腺法新组在内科综合治疗的基础上联合胸腺法新治疗12周，结果提示胸腺法新治疗可以提高患者90 d非肝移植存活率（75.0%比53.4%，P=0.030），降低新发感染率和因严重感染导致的病死率（32.1%比58.6%，P=0.005；8.9%比24.1%，P=0.029），两组患者90 d和180 d肝功能及MELD、CLIF-SOFA、CLIF-C OF和CLIF-C ACLF评分无显著差异，随访至180 d时虽然胸腺法新组的存活率仍较高，但差异无统计学意义（66.1%比48.3%，P=0.063）。

推荐意见2：胸腺法新治疗HBV-ACLF中晚期患者，可降低继发感染率，提高患者存活率（B1）。

COVID-19严重威胁全球人类健康安全。大多数COVID-19患者，尤其是老年和重症患者，会出现严重的淋巴细胞减少症^［24］，而淋巴细胞在对抗病毒感染方面发挥着重要作用，因此增加COVID-19患者T淋巴细胞数量并增强其抗病毒功能对预后具有积极作用。Huang等^［25］回顾性分析了上海市1 388例非重症COVID-19患者，相较于对照组，接受胸腺法新治疗组的核酸转阴时间（13 d比16 d，P=0.025）和住院时间（14 d比18 d，P<0.001）均明显缩短。Liu等^［26］回顾性研究中，纳入2019年12月至2020年3月武汉两家医院共计76例COVID-19重症病例，发现联合胸腺法新与常规治疗组相比可显著降低COVID-19重症患者的病死率（11.11%比30.00%，P=0.044）。Shehadeh等^［27］的一项前瞻性研究中，对纳入49例早期确诊感染（≤4 d）且低氧血症的患者进行分组研究，发现胸腺法新治疗组（23例）CD4⁺T淋巴细胞计数的恢复较对照组快，从而降低重症发生率，缩短患者住院时间，促进病情恢复。Wu等^［28］研究显示，胸腺法新治疗可以显著降低COVID-19危重症患者的28 d病死率（7.8%比14.7%，P=0.016）。但在其他研究中，胸腺法新并不能显著降低COVID-19危重症患者的病死率^［29］，因此胸腺法新在COVID-19患者中的应用仍需进一步探究。Shang等^［30］的Meta分析显示，胸腺法新治疗组的病死率下降与平均年龄>60岁相关（RR=0.68，95%CI 0.58~0.78，P<0.00001）。

推荐意见4：胸腺法新早期使用可降低COVID-19重症发生率，缩短患者住院时间，促进病情康复，且安全性良好；对于老年人、免疫功能低下等COVID-19患者，能降低COVID-19重症患者的病死率，缩短住院时间（B1）。

肺部感染患者（尤其是老年患者）由于自身免疫功能低下，且容易合并其他基础疾病，对抗菌药物敏感性下降，机会致病菌感染增多，易出现二重感染，从而导致病死率高^［31］。越来越多的研究发现，胸腺法新作为一种免疫调节因子，具有增强细胞免疫的功能，在治疗感染性疾病中可取得较好疗效。有研究显示，胸腺法新联合纤维支气管镜肺泡灌洗治疗重症肺炎合并呼吸衰竭97例患者，结果显示联合胸腺法新后可显著改善重症肺炎合并呼吸衰竭患者血气分析指标及肺功能，有效抑制炎症反应，提高机体免疫功能，且安全性良好^［32］。黄靓^［33］研究显示肺部感染患者胸腺法新联合抗菌药物组CD3⁺T、CD4⁺T、CD4⁺T/CD8⁺T淋巴细胞，以及痊愈率明显高于抗菌药物单用组（P<0.05），表明胸腺法新可调节肺部感染患者T淋巴细胞亚群、增强机体免疫功能。

推荐意见5：胸腺法新可调节肺部感染者T淋巴细胞亚群，增强机体免疫功能，且安全性良好（B2）。

Wu等^［34］研究了胸腺法新联合抗结核药物治疗对肺结核合并糖尿病患者的临床疗效及免疫功能指标的影响，将收治的120例肺结核合并糖尿病患者随机分为胸腺法新组和对照组，每组60例，结果显示治疗6个月后，胸腺法新组的CD3⁺T淋巴细胞、CD4⁺T淋巴细胞和NK细胞较对照组明显增加，CD8⁺T淋巴细胞、Th17、Treg细胞明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。胸腺法新组痰液中IL-4和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）的水平低于对照组，而IL-2和IFNγ的水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。在治疗12个月后，胸腺法新组痰培养阴转率、胸部病变吸收率及空腔闭合率均较对照组升高，差异有统计学意义（P<0.05）。该研究表明胸腺法新联合抗结核治疗对肺结核合并糖尿病患者疗效明显，可调节患者的免疫功能，降低炎症细胞因子水平，且安全性良好。

推荐意见6：胸腺法新联合抗结核治疗对肺结核合并糖尿病患者疗效明显，可调节患者的免疫功能，降低炎症细胞因子水平，且安全性良好（B2）。

目前已经开展多项关于胸腺法新治疗脓毒症的临床试验。早在2007年，林洪远和姚咏明牵头的脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组首次在中国完成胸腺法新联合乌司他丁治疗342例脓毒症的多中心随机对照研究^［35］，治疗组接受乌司他丁（20万U/次，3次/d）和胸腺法新（1.6 mg，2次/d）。治疗组较对照组28 d病死率（P=0.0088）和90 d病死率（P=0.0054）显著降低，同时治疗组患者的单核细胞人类白细胞抗原-DR（monocyte human leukocyte antigen-DR，mHLA-DR）的表达显著升高。2013年，Wu等^［36］完成了一项纳入361例脓毒症患者的多中心随机对照研究（ETASS研究），其中胸腺法新组（n=181）接受胸腺法新（1.6 mg）治疗：前5 d 1次/12 h，后2 d 1次/d，结果发现胸腺法新组和安慰剂对照组（n=180）的28 d全因死亡率分别为26.0%和35.0%（非分层全因分析，P=0.062；对数秩检验，P=0.049）；同时还发现胸腺法新治疗可以显著提高mHLA-DR表达，且无严重不良反应发生，提示在脓毒症的常规治疗策略基础上联合应用胸腺法新，可以有效改善脓毒症患者的临床结局。Feng等^［37］的Meta分析发现，胸腺法新单独治疗脓毒症可降低其28 d病死率，而联合乌司他丁可降低其28 d和90 d病死率。一篇纳入8项随机对照研究，共计1 112例脓毒症患者的Meta分析提示^［38］，胸腺法新联合乌司他丁治疗其28、60和90 d的病死率可降低36%、35%和31%，且患者机械通气时间缩短，APACHE II评分、血液IL-6和TNF-α水平显著降低。另一篇纳入19项随机对照临床研究的Meta分析^［39］也提示胸腺法新可以降低脓毒症患者的病死率（RR=0.59，P=0.0001），但该Meta分析纳入研究的样本量过少，且部分研究并未涉及患者预后；其中8项随机对照研究纳入了721例脓毒症患者，发现胸腺法新可明显升高mHLA-DR表达（P=0.01），且血液CD3⁺T淋巴细胞（P=0.0008）、CD4⁺T淋巴细胞（P<0.0001）和IL-10水平（P<0.00001）明显升高，而TNF α水平明显下降（P=0.002），不良反应发生率<1%，无严重不良反应发生。

推荐意见7：胸腺法新可用于脓毒症患者治疗，改善患者免疫状态（B2）。

SAP早期在多种诱因下，出现腺泡细胞损伤，产生多种炎症介质，刺激体内单核巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等炎性细胞激活，释放大量炎症介质，形成从局部到全身的炎症介质级联瀑布反应，导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），最终引起多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）^［40］。

针对SAP，Wang等^［41］研究发现，采用胸腺法新（3.2 mg，2次/d皮下注射，共7 d）治疗可更快恢复血HLA-DR，降低血液和腹腔引流液培养阳性率，减少外科手术，缩短重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间。但本研究样本量很小，结果尚待进一步的验证。此后，同一研究团队针对胸腺法新能否预防感染性胰腺坏死（infectious pancreatic necrosis，IPN），开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验（NCT02473406）^［42］，共纳入508例SAP患者，其中254例接受胸腺法新治疗（1.6 mg，1次/12 h，治疗7 d+1.6 mg，1次/d，治疗7 d），254例接受安慰剂治疗。胸腺法新组15.7%（40/254）患者出现IPN，而安慰剂组18.1%（46/254）患者出现IPN（P=0.48），提示胸腺法新治疗SAP患者并未降低IPN的发生率；其他主要并发症，包括新发器官衰竭（10.6%比15%）、出血（6.3%比3.5%）和胃肠瘘（2.0%比2.4%）差异均无统计学意义。基于上述研究的事后分析^{［43, 44］}发现，应用胸腺法新对于伴有高血糖或血淋巴细胞计数在（0.8~2.0）×10⁹/L的SAP患者可显著减少其IPN的发生（18.8%比29.7%，P=0.03；13.4%比27.9%，P=0.010），但对其他患者无效，也不能改变ICU住院时间、住院时间及90 d病死率等其他相关的多项预后指标。这些事后分析属于观察性研究性质，尚无法据此作出胸腺法新与临床预后指标间的因果关系推断。

推荐意见8：不常规推荐应用胸腺法新治疗SAP，但对于伴有高血糖或外周血淋巴细胞绝对计数在（0.8~2.0）×10⁹/L的SAP患者，可以考虑应用胸腺法新以降低IPN的风险（C2）。

肿瘤患者存在明显的免疫功能紊乱，主要表现为细胞免疫功能下降，而高龄患者的免疫功能常低于正常水平，因此高龄肿瘤患者免疫功能较其他年龄段的肿瘤患者更为低下^［45］。

杨云梅等^［46］在对收治的30例老年恶性肿瘤患者使用胸腺法新治疗后发现，CD4⁺T淋巴细胞、CD4⁺T/CD8⁺T淋巴细胞和NK细胞计数均有显著升高（P<0.05），患者生活质量分值亦显著提高（P<0.05）。李博^［47］研究了胸腺法新与抗菌药物联合使用对恶性肿瘤并发肺部感染患者外周血炎症因子及免疫功能指标的影响，对照组给予抗菌药物治疗，并辅以营养支持治疗，观察组在对照组基础上加用胸腺法新，结果显示观察组患者治疗后血中WBC、CRP、IL-6和TNF-α等炎症因子水平，以及CD4⁺T、CD8⁺T、CD4⁺T/CD8⁺T淋巴细胞和NK等免疫功能指标均优于治疗前和同期对照组（P<0.05）。邓仲鸣等^［48］以100例在普外科接受治疗的恶性肿瘤术后并发感染患者为研究对象，观察组在常规治疗基础上应用胸腺法新，对照组则常规治疗加安慰剂，结果表明观察组患者的存活率明显高于对照组，住院时间明显短于对照组。治疗后，观察组CD4⁺T淋巴细胞、CD8⁺T淋巴细胞、NK细胞水平明显高于对照组（t=9.818、5.489和3.585，P值均<0.01），细胞因子TNF-α和IL-6明显低于对照组（t=7.347和2.690，P=0.000和0.000）。杨林等^［49］以194例肝癌门静脉癌栓患者为研究对象，试验组和对照组各97例，两组均接受肝动脉化疗栓塞（transcather arterial chemoembolization，TACE）治疗，试验组联合应用胸腺法新治疗。结果显示治疗结束后试验组感染率低于对照组（6.19% 比16.49%，P<0.05），试验组患者的CD3⁺T淋巴细胞、CD4⁺T淋巴细胞和NK细胞比例上升，而CD8⁺ T淋巴细胞比例下降（P<0.05）。

推荐意见9：胸腺法新应用于肿瘤患者，可提高患者的细胞免疫功能，降低医院感染发生率，改善患者生活质量，提高存活率，安全性良好（B2）。

尽管流感疫苗接种率大幅度提高，但老年人流感的发病和病死率仍较高，原因之一是老年人因胸腺萎缩、胸腺分泌的相关激素减少、免疫系统功能减退，疫苗接种失败率较高，据报道可高达50%^［50］。增强免疫低下人群疫苗效力的策略之一是联合胸腺激素进行暂时的免疫重建。

一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的临床研究^［50］分析了胸腺激素中的胸腺肽α1（胸腺法新）与流感疫苗一起使用时，对老年人血清特异性流感抗体水平的影响。90名年龄在65~90岁（平均77.3岁）的老年人被随机分配到流感疫苗联合安慰剂组和流感疫苗联合胸腺法新组，在接种疫苗后立即联合胸腺法新或安慰剂注射，每周2次，共注射4周。疫苗接种后3~6周用ELISA法测定的抗体水平升高4倍或以上定义为应答。疫苗接种后6周联合胸腺法新组的抗体反应率显著高于安慰剂组（P=0.023），该数据的差异主要源于高龄老人（≥77岁）亚组（P=0.019）。高龄组接种疫苗后抗体水平低于较年轻组，而高龄组联合使用胸腺法新后抗体水平与较年轻组相当，提示胸腺法新能够提高高龄老人组的流感抗体水平。

随后，进行了一项更大规模的临床研究^［51］，以确定是否需要4周的胸腺法新疗程才能达到增强疫苗反应的作用。该研究中，330名老年志愿者被随机分为3个治疗组，所有受试者均接种流感疫苗，组1随后每周接受2次胸腺法新注射，持续4周，共8次；组2接受相同剂量的胸腺法新，持续2周共4次，随后2周接受4次安慰剂注射；组3在4周内接受8次安慰剂注射。组1抗体水平显著高于其他两组（P=0.015）。除了改善抗体反应外，胸腺法新注射8次也显著降低了流感发病率，组3流感发病率为19%，而组1为6%（P=0.002）。

慢性肾衰竭患者也存在免疫功能低下状态。一项安慰剂对照双盲研究评估了因慢性肾衰竭而接受血液透析的受试者，胸腺法新对乙型肝炎疫苗应答不佳患者再次接种乙型肝炎疫苗应答的影响。这项研究^［52］纳入了至少3个月前注射乙型肝炎疫苗无应答的23名受试者，随机分为胸腺法新组（n=11）和安慰剂组（n=12），分别在0、1、2月再次接种乙型肝炎疫苗后给予胸腺法新或安慰剂，共5次治疗。将注射疫苗后连续3个月抗-HBs水平>10 mIU/mL定义为应答。胸腺法新组应答率为64%（7/11），而安慰剂的应答率为17%（2/12），两组应答率差异有统计学意义（P<0.002）。

另一项马里兰大学的研究^［53］也评估了胸腺法新对因慢性肾衰竭而接受血液透析人群接受流感疫苗的影响。该研究中97例受试者被随机分为两组，均接种单价流感疫苗，之后接受胸腺法新或安慰剂注射，每周2次，持续4周。将接种疫苗4周后抗流感特异性抗体水平升高4倍或以上定义为应答。胸腺法新组应答率71%（34/48），而安慰剂组应答率为43%（21/49）（P<0.002）。疫苗接种8周后，胸腺法新组应答率仍有65%，而安慰剂组应答率只有24%（P<0.001）。

推荐意见10：胸腺法新可增强高龄老年人及免疫功能低下患者的细胞免疫功能，提高疫苗接种应答率（B1）。

胸腺法新在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者中的应用研究较少，尚需更多的证据支持。国外有研究显示，抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）时辅助使用胸腺法新（皮下注射治疗，3.2 mg/次，2次/周，连续治疗12周）较对照组外周血胸腺新近输出功能指标sjTREC有所增加，但CD4⁺T细胞计数无明显增加^［54］。国内近期一项研究^［55］也证实HIV免疫重建不全患者［高效抗反转录病毒治疗（highly active anti-retroviral therapy，HAART）（5.6±2.8）年，CD4⁺T淋巴细胞计数100~350个/μL］接受24周胸腺法新治疗（皮下注射，1.6 mg/次，1次/d，2周，序贯2次/周，22周）安全性良好，sjTREC显著提升（P=0.015），但CD4⁺T细胞计数无明显升高（239.2比250.2个/µL，P=0.647）。研究同时发现受试者CD4⁺T／CD8⁺T淋巴细胞比值有小幅度提升，CD4⁺T淋巴细胞尤其是幼稚细胞的比例显著升高，T淋巴细胞免疫衰竭指标程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子3（T cell immunoglobulin and mucin- domain- containing-3，TIM-3）比例显著下降。国内较早的两篇文献报道显示，HIV感染者在HAART时辅助使用胸腺法新（皮下注射，1.6 mg/次，2次/周，连续治疗6个月）有助于提高CD4⁺T淋巴细胞计数（研究组治疗前122.14个/µL 比治疗6个月后240.32个/µL，P=0.000；对照组治疗前120.56个/µL比治疗6个月后205.16个/µL，P=0.000；治疗6个月后，研究组CD4⁺T淋巴细胞数量的增加显著高于对照组，P=0.004）^{［56, 57］}。

疱疹病毒感染通常是无症状或轻微和自限性的过程，但免疫功能受损的个体即使接受治疗仍有可能造成严重感染，或表现为病毒长期或终生残留在宿主体内。慢性病毒感染可导致T淋巴细胞耗竭、抑制性免疫蛋白-PD-1表达的增加，从而增加病毒长期感染的风险。Hymos等^［58］曾应用流式细胞分析50例疱疹病毒1再激活的女性患者和20名健康对照者的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）。病例组在基线时相较于健康对照组而言，CD19⁺B细胞比例更低，而炎症激活的相关细胞比如CD4⁺CD25⁺highFOXP3⁺Treg、NK细胞、CD3⁺CD25⁺ T淋巴细胞比例更高；表达抑制性PD-1和PD-L1的相关细胞比例更高。病例组给予胸腺法新皮下注射治疗两个月，在治疗期间病例组未见患者出现单纯疱疹再发，且治疗后PBMC中表达抑制性PD-1和PD-L1的相关细胞比例均显著下降。上述研究提示胸腺通过刺激PBMCs特别是Th1依赖性应答来增加免疫应答，证实了胸腺法新的抗单纯疱疹病毒作用。但胸腺法新在其他疱疹病毒感染治疗中尚缺乏大样本临床研究。