疾病风险预测模型是精准预防的基础，也是临床诊疗决策的重要参考依据。风险预测模型的开发需要大量高质量数据的支持，大型人群队列研究是其重要的基础。英国生物银行（UKB）作为大型人群队列和生物样本库，其丰富的基线和随访数据以及向全球共享的理念和机制，在疾病病因探索和疾病防控相关研究领域有重要的作用。本研究遵循PRISMA规范，纳入了210篇文献，其通讯作者来自18个国家，其中有58篇（27.62%）来自英国。提取针对癌症、心脑血管疾病、内分泌营养代谢疾病、呼吸系统疾病、其他疾病及其亚组人群的491个疾病风险预测模型，其中UKB开发-无验证132个、UKB开发-内部验证183个、UKB开发-外部验证17个、外部开发-UKB验证159个。仅采用宏观变量的模型共188个（38.29%），宏观与微观变量相结合的模型共303个（61.71%）。模型构建方法包括生存结局模型、logistic回归、机器学习，生存结局模型中以Cox比例风险回归模型为主，少量模型考虑了竞争风险、加速失效模型或不同的基线风险函数。机器学习模型采用了随机森林、极限梯度提升法、分类提升算法、支持向量机和卷积神经网络等方法。UKB为多种疾病风险预测模型研究提供了重要资源。
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随着医学技术的不断进步，人们愈发关注个体化的健康管理和疾病预防。疾病风险预测模型，通过利用个体的数据和统计学、机器学习等方法和技术，对个体未来的患病风险进行准确评估，从而指导精准预防、健康管理、治疗方案决策。过去的30年中，除了最初的心血管疾病外，癌症、高血压、糖尿病等多个疾病领域也都开始了疾病风险预测模型的探索［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］。从个体角度，预测模型可以让个体更客观地了解自己的发病风险和风险等级，并可评价针对可干预变量进行干预的效果。从人群角度，预测模型有助于从各类人群中识别出高风险人群以供展开一级/二级/三级预防，使有限的卫生资源得以更合理化应用。因此，开发高质量疾病风险预测模型，对于提升人群健康水平和生活质量具有重要意义。
疾病风险预测模型的开发，通常从识别疾病因子开始，通常需要充分的人群数据支持。1961年，弗明翰心脏病研究（FHS）首次提出冠心病危险因素的概念，此后逐步完善，形成冠心病风险评分，包含年龄、TC、体重、心电图异常、血红蛋白、吸烟、SBP共7个变量［11］。1998年，Wilson等［12］报道了针对冠心病的Framingham危险评分，该评分系统建立了基于10年风险评估的3个风险分层，使用危险分层代替连续变量，有助于医生对患者进行危险评估，该评分系统采用的10年风险评估为未来患冠心病低危、中危、高危人群分类提供了方便的方法。该模型后来被美国国家胆固醇教育计划成年人治疗小组指南所采用，被认为是预测个体未来冠心病事件风险及预防管理决策的基础［13］。
英国生物银行（UKB）自2006年起致力于采集大规模的生物样本和健康数据，深入探索人类健康的奥秘［14］。该项目招募了50万名志愿者，涵盖了不同年龄、性别和社会背景的群体，确保研究结果具有一定代表性。UKB收集了参与者的血液、尿液等多种生物样本，详细记录了生活习惯、家族病史、遗传信息、健康监测和诊疗信息［15］。
UKB本着开放和共享的原则，与全球研究者合作，共同推动医学科学的进步［16］。全球约90个国家（地区）的超过3万名科学家利用UKB开展研究，其中80%来自英国之外，至今累计发表科学研究论文超过9 000篇，发现了众多与癌症、心脑血管疾病等常见疾病相关的基因和生物标志物，为疾病的预防和早诊早治提供了有力支持。本研究对UKB相关的疾病风险预测模型进行综述，系统评估大型人群队列资源对疾病预防研究的价值。
本研究纳入的模型研究分为2种情况：①将UKB作为模型开发和内部验证集；②将UKB作为其他资源所开发的模型的外部验证集，病种不限。
1. 检索策略：检索了2024年3月4日之前在PubMed，Embase，Web of Science上所发表的论文。检索式为“（risk prediction model）AND（‘uk biobank’）AND［（predict*）OR（auc）OR（area under the curve）OR（receiver operator characteristic curve）OR（c-index）OR（c statistic）OR（roc）OR（calibration）］”。另外查阅相关综述和参考文献以补全信息［17］。
2. 纳入、排除标准：纳入标准：①研究目的为构建、更新或验证某疾病的风险预测模型；②预测结局为新发疾病；③研究对象为人；④研究资源涉及UKB。排除标准：①没有明确的模型评价指标或缺乏模型评价结果；②进展、死亡等预后模型；③研究内容与主题不相关（例如方法学研究或遗传关联研究）。
3. 数据提取：根据研究目的提取文献中的信息，包括作者、发表期刊和年份、研究人群、数据来源、预测因子、模型构建方法、模型验证情况和模型效果评价的结果。经过双人提取，双份比对，不一致的请第三人参与讨论决定［18］。
4. 模型评价：模型拟合度指模型预测结果与实际观察发生情况之间的符合程度，两者一致程度越高，模型越优。评价模型的优劣主要有2个方面：区分度和校准度。区分度指正确地将患者和非患者区分开的能力，校准度指模型预测结果与实际观测值之间的一致性程度。区分度常用受试者工作曲线下面积（AUC）或C指数（C-index）反映，校准度通常使用校准曲线判断［19］。本研究通过文献中提供的模型C指数来评价模型的性能。
1. 基本情况：本研究从PubMed，Embase，Web of Science 数据库中分别检索得到576、984、457篇共计2 017篇文献。通过文献筛选最终纳入210篇，筛选流程见图1。
2. 模型研究概况：
（1）研究者分布：本研究所纳入文献的通讯作者（多位则取第一位进行统计）来自于英国、美国、中国等18个不同国家，其中来自英国的有58名（27.62%），其他国家共152名（72.38%）（图2）。
（2）疾病分布：所纳入的210篇文献，涉及48种疾病，491个模型（包括某些研究中分层的子模型），其中，癌症风险模型有232个，以结直肠癌为主（57个）；心脑血管疾病有144个，以冠状动脉疾病为主（49个）；内分泌营养代谢疾病35个，以糖尿病为主（31个）；呼吸系统疾病21个，以慢性阻塞性肺疾病（COPD）为主（14个）。见图3。
（3）建模方法与模型验证：491个模型中，包括生存结局模型（281个）、logistic回归模型（126个），机器学习模型（79个）等多种建模方法；生存分析模型中以Cox比例风险回归模型为主（261个）；机器学习模型中未阐明具体方法的有24个，极限梯度提升法（XGBoost）有20个。见图4。对于模型验证情况，本研究中包含UKB开发-无验证（132个，26.88%）、UKB开发-内部验证（183个，37.27%）、UKB开发-外部验证（17个，3.46%）、外部开发-UKB验证（159个，32.39%）4种场景。癌症以UKB开发-无验证为主，心脑血管疾病、内分泌营养代谢疾病、呼吸系统疾病以UKB开发-内部验证为主。4类疾病中，结直肠癌和冠状动脉疾病以外部开发-UKB验证为主，糖尿病和COPD以UKB开发-内部验证为主。见图3。
注：Simple score：简单评分；Probability Function：概率函数；Flexible parametric model：灵活参数模型；Weibull proportional hazards：威布尔比例风险模型；XGBoost：极限梯度提升法；SVM：支持向量机；CNN：卷积神经网络；RF：随机森林；GBDT：梯度提升决策树；LightGBM：轻量级梯度提升机；AutoPrognosis model：临床预测量身定制的自动涉及预测模型管道系统；CatBoost：分类提升算法；HGB：分层梯度混合法
（4）预测因子：模型的预测因子体现了模型所包含的信息，可以分为宏观与微观2个不同类型。宏观指的是社会人口学、疾病史、环境等层面的变量；微观则是分子和基因层面的变量。本研究所纳入的文献中仅包含宏观变量的模型共188个（38.29%），宏观与微观结合的模型共303个（61.71%）。预测因子包括人口学、环境、生活方式、医疗史、家族史、身体检查指标、实验室检测、分子生物学标志物等。不同模型中所纳入变量不尽相同，年龄、性别、家族史是常见的3种预测因子。
3. 按病种的疾病风险预测模型：
（1）癌症：风险预测模型涉及18种癌症，共232个模型，以结直肠癌模型数量最多。以UKB作为开发的髓系肿瘤风险预测模型有3个，其平均C指数为0.820，不过数量较少，不具有代表性。其余癌症模型中，肺癌预测模型效果较好，在UKB数据中的C指数均值为0.783，最大值和最小值分别为0.915和0.591，其中有2个模型为以UKB开发-外部验证，C指数均值>0.800。除此之外，还有8种癌症模型平均C指数>0.700，模型效果较好，但一半无外部验证。见表1，图5，6。
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的癌症风险预测模型
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的癌症风险预测模型
| 癌症 | 模型数量（个） | 模型验证 研究的数量（个）a | C指数b |
|---|---|---|---|
平均值 （最大值，最小值） | |||
| 结直肠癌 | 57 | 10/3/0/44 | 0.633（0.733，0.510） |
| 肾癌 | 34 | 6/3/0/25 | 0.641（0.749，0.509） |
| 肺癌 | 22 | 9/10/2/1 | 0.783（0.915，0.591） |
| 前列腺癌 | 20 | 9/8/0/3 | 0.723（0.844，0.564） |
| 乳腺癌 | 16 | 10/4/1/1 | 0.647（0.836，0.547） |
| 胰腺癌 | 11 | 7/3/0/1 | 0.663（0.830，0.544） |
| 泛癌c | 10 | 8/2/0/0 | 0.662（0.747，0.557） |
| 头颈癌 | 9 | 5/3/0/1 | 0.714（0.931，0.640） |
| 膀胱癌 | 8 | 6/2/0/0 | 0.749（0.774，0.583） |
| 子宫内膜癌 | 8 | 5/2/0/1 | 0.764（0.821，0.650） |
| 食管癌 | 7 | 6/0/0/1 | 0.763（0.800，0.700） |
| 皮肤癌 | 6 | 2/2/2/0 | 0.711（0.840，0.641） |
| 胃癌 | 6 | 5/1/0/0 | 0.718（0.781，0.681） |
| 胆囊癌 | 5 | 5/0/0/0 | 0.774（0.774，0.634） |
| 肝癌 | 4 | 2/2/0/0 | 0.672（0.771，0.630） |
| 白血病 | 3 | 0/3/0/0 | 0.686（0.753，0.640） |
| 卵巢癌 | 3 | 1/2/0/0 | 0.616（0.663，0.568） |
| 髓系肿瘤 | 3 | 0/3/0/0 | 0.820（0.860，0.780） |
注：a UKB开发-无验证/UKB开发-内部验证/UKB开发-外部验证/外部开发-UKB验证；b均为UKB数据集中的结果；c 指多种癌症
注：上方的数字代表各疾病的模型研究数量；图中黑色圆点代表C指数均值，按均值的降序排列；泛癌：多种癌症
注：上方的数字代表各疾病的模型研究数量；黑色圆点代表C指数均值，按均值的降序排列；UKB：英国生物银行
（2）心脑血管疾病：风险预测模型涉及14种疾病（或综合心血管事件），其中，在UKB数据中左心室肥大模型C指数均值最大，但模型数量较少，不具有代表性。其次是心力衰竭模型效果较好，在UKB数据中的C指数均值为0.798，最大值、最小值分别为0.845、0.738。冠状动脉疾病和综合心血管事件预测模型的外部验证较多，C指数均值>0.700，其余疾病模型综合C指数均>0.600，但外部验证较少。见表2，图5，6。
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的心脑血管疾病风险预测模型
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的心脑血管疾病风险预测模型
| 疾病 | 模型研究 数量 | 模型验证 研究的数量a | C指数b |
|---|---|---|---|
平均值 （最大值，最小值） | |||
| 冠状动脉疾病 | 49 | 3/9/3/34 | 0.729（0.880，0.643） |
| 综合心血管事件 | 48 | 12/19/1/16 | 0.724（0.927，0.570） |
| 心肌梗死 | 9 | 0/7/1/1 | 0.749（0.860，0.610） |
| 房颤 | 9 | 1/5/1/2 | 0.749（0.784，0.632） |
| 心力衰竭 | 8 | 2/6/0/0 | 0.798（0.845，0.738） |
| 脑卒中 | 7 | 0/5/1/1 | 0.693（0.776，0.620） |
| 高血压 | 3 | 0/3/0/0 | 0.702（0.717，0.677） |
| 左心室肥大 | 3 | 0/3/0/0 | 0.847（0.860，0.830） |
| 缺血性心脏病 | 2 | 0/2/0/0 | 0.762（0.804，0.720） |
| 外周动脉疾病 | 2 | 0/2/0/0 | 0.728（0.760，0.696） |
| 腹主动脉瘤 | 1 | 0/1/0/0 | 0.869（-） |
| 高胆固醇血症 | 1 | 0/1/0/0 | 0.770（-） |
| 室性心律失常 | 1 | 0/1/0/0 | 0.731（-） |
| 脑出血 | 1 | 0/0/0/1 | 0.695（-） |
注：-：无数据；aUKB开发-无验证/UKB开发-内部验证/UKB开发-外部验证/外部开发-UKB验证；b均为UKB数据集中的结果
（3）内分泌营养代谢疾病：风险预测模型涉及4种疾病：糖尿病、甲状腺功能减退、肥胖和骨质疏松，共35个模型。其中糖尿病模型数量最多，效果最好，2型糖尿病在UKB数据中的C指数均值为0.778，最大值、最小值分别为0.922、0.638，其外部验证较多，C指数均值>0.700。其余疾病模型虽然C指数均值>0.700，但数量较少且缺乏外部验证，因此不具有代表性。见表3，图5，6。
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的内分泌营养代谢疾病风险预测模型
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的内分泌营养代谢疾病风险预测模型
| 疾病 | 模型研究 数量 | 模型验证的 研究数量a | C指数b |
|---|---|---|---|
平均值 （最大值，最小值） | |||
| 糖尿病 | |||
| 1型 | 2 | 0/1/0/1 | 0.916（0.921，0.910） |
| 2型 | 29 | 1/16/3/9 | 0.778（0.922，0.638） |
| 骨质疏松 | 2 | 1/1/0/0 | 0.743（0.800，0.686） |
| 甲状腺功能减退 | 1 | 0/1/0/0 | 0.783（-） |
| 肥胖症 | 1 | 0/1/0/0 | 0.806（-） |
注：-：无数据；aUKB开发-无验证/UKB开发-内部验证/UKB开发-外部验证/外部开发-UKB验证；b均为UKB数据集中的结果
（4）呼吸系统疾病：风险预测模型涉及3种疾病：COVID-19、哮喘和COPD，共21个模型，COPD风险预测模型研究数量最多。COVID-19模型效果最好，C指数均值为0.776，模型的异质性较大（最大值、最小值分别为0.969、0.570）。COPD模型C指数均值为0.754，其中1个模型为UKB开发-外部验证，C指数>0.800。哮喘模型均为外部开发-UKB验证，但效果较差。见表4，图5，6。
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的呼吸系统疾病风险预测模型
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的呼吸系统疾病风险预测模型
| 疾病 | 模型研究 数量 | 各种模型验证 研究的数量a | C指数b |
|---|---|---|---|
平均值 （最大值，最小值） | |||
| COPD | 14 | 0/13/1/0 | 0.754（0.820，0.612） |
| COVID-19 | 5 | 0/5/0/0 | 0.776（0.969，0.570） |
| 哮喘 | 2 | 0/0/0/2 | 0.626（0.660，0.592） |
注：COPD：慢性阻塞性肺疾病；a UKB开发-无验证/UKB开发-内部验证/UKB开发-外部验证/外部开发-UKB验证；b均为UKB数据集中的结果
（5）其他疾病：风险预测模型涉及9种疾病，共59个模型，其中痴呆风险预测模型研究数量最多。脆弱综合征和子宫内膜异位症仅有1个模型。肾病风险预测效果最好，C指数均值为0.781，最大值、最小值分别为0.914和0.634；外部验证C指数较低。见表5，图5，6。
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的其他疾病风险预测模型
基于英国生物银行（UKB）开发-验证的其他疾病风险预测模型
| 疾病 | 模型研究 数量 | 各种模型 验证研究的 数量a | C指数b |
|---|---|---|---|
平均值 （最大值，最小值） | |||
| 痴呆 | 15 | 4/6/0/5 | 0.768（0.862，0.573） |
| 严重肝病 | 13 | 6/3/0/4 | 0.734（0.868，0.603） |
| 眼部疾病 | 9 | 1/5/1/2 | 0.760（0.967，0.660） |
| 焦虑/抑郁 | 7 | 0/7/0/0 | 0.771（0.890，0.617） |
| 肾病 | 6 | 2/2/0/2 | 0.781（0.914，0.634） |
| 静脉血栓 | 5 | 2/2/0/1 | 0.634（0.750，0.559） |
| 精神分裂症 | 2 | 0/2/0/0 | 0.642（0.710，0.573） |
| 子宫内膜异位症 | 1 | 0/1/0/0 | 0.810（-） |
| 脆弱综合征 | 1 | 1/0/0/0 | 0.850（-） |
注：-：无数据；aUKB开发-无验证/UKB开发-内部验证/UKB开发-外部验证/外部开发-UKB验证；b均为UKB数据集中的结果
疾病风险预测模型是医学研究到预防实践的重要抓手，是实现精准预防和治疗的重要工具，而大型人群队列是预测模型开发和验证的关键基础。UKB作为队列资源公开共享的典范，吸引了全球近万研究团队开展了富有成效的预测模型研究［20］。所有使用UKB资源的研究者中来自英国之外者占80%，本综述纳入的预测模型研究中英国之外的研究者占72.38%，可见UKB已经成为生物医学研究者的宝贵资源。我国作为人口和医疗卫生大国，UKB的成功为我国大型人群队列研究提供了宝贵的经验。
UKB涉及千余种疾病分类，本研究所纳入的预测模型研究仅覆盖48种疾病，覆盖度明显不足。这可能和研究热点有关，提示需关注其他疾病类别。另外，对于发病率水平过低的疾病，即使UKB的超大样本量，其统计学效能仍然不足；提示针对罕见疾病的预测模型研究需要更为适合的研究设计。
从建模方法来看，基于多个预测因子的线性加权方法占据多数，通常基于Cox比例风险回归模型等生存结局模型获得权重，小部分在此基础上考虑了竞争风险和不同的基线风险函数［21］。少量模型采用机器学习和人工智能模型构建，虽然效果有所提升，但可解释性不足，其稳定性和外延性值得关注［22］。2023年，Placido等［23］采用深度神经网络方法，利用丹麦国家患者登记数据库的临床记录构建胰腺癌风险预测模型，36个月内的胰腺癌风险预测准确度较高（AUC为0.88），在美国退伍军人事务部人群中进行验证，其准确度为0.77，校准后可达到0.78，人群差异或模型稳定性不足是外部验证集AUC降低的可能原因。如何提升机器学习和人工智能算法的可解释性和因果性，是重要的研究方向。
预测模型性能评估的不足会影响研究人员对模型实际价值的判断。以UKB作为开发资源的模型占本研究纳入模型的约68%，其中有外部验证的占少数。模型的外部验证对于确认模型的表现和泛化能力至关重要［24］。外部验证试验应当遵循设计导向，样本量（或效能）需求应经估算，以满足统计学要求［25］。验证过程中，应充分展示亚组和分层的结果，便于充分评估模型的稳健性和适用人群［26］。应遵循最新的TROPOD+AI规范来报告临床预测模型研究的设计和结果，亦可参考其要求优化模型开发和验证研究设计［27］。
预测因子的合理选择有助于提升预测模型的性能以及稳定性。UKB广泛的数据内容，为预测因子筛选、病因发现和验证提供了坚实的基础，是实现精准预防的重要组成部分。宏观和微观因子相结合的预测模型数量过半，体现了近年来精准预防以及预测模型的发展方向之一［28］。
本研究存在局限性。第一，仅检索了UKB，不足以全面体现大型人群队列对于疾病预测模型研究的贡献；对于将预测模型作为次要甚至补充结果的研究，在检索中或许会有所遗漏。第二，疾病分类不够精细。第三，因篇幅有限，未详细探讨各类疾病模型预测因子的情况，将未来继续研究。第四，疾病预测模型的构成包含组学、表型、环境、生活方式、临床治疗等多方面数据，本研究并未深入探讨不同种类数据在模型研究中的作用与重要性。这些问题可在之后的研究中进行深入探讨。
朱晨旭, 宋雨昕, 郝元涛, 等. 大型人群队列在疾病风险预测模型研究中的作用：以英国生物银行为例[J]. 中华流行病学杂志, 2024, 45(10): 1433-1440. DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20240507-00245.
Zhu CX, Song YX, Hao YT, et al. Contribution of the large-scale population cohort in disease risk prediction model study：taking United Kingdom Biobank as an example[J]. Chin J Epidemiol, 2024, 45(10):1433-1440. DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20240507-00245.
所有作者声明无利益冲突
