新辅助治疗的目的在于通过降低肿瘤分期、消除微转移病灶和提高治愈性手术切除率来改善总体生存率。近年来免疫治疗进展迅速，并在几种肿瘤中显示出前所未有的疗效^［1］，基于此，新辅助免疫治疗用于进展期胃癌应运而生。由于根治性手术仍然是进展期胃癌的主要治疗方法，术后并发症会严重影响患者的生活质量、辅助治疗及预后，因此新辅助治疗带来的骨髓抑制、免疫力下降会不会增加胃癌根治术后并发症的风险成为受关注的焦点。胃癌新辅助免疫治疗应用的前置条件应该是保证手术的安全性，因此本文通过对比胃癌的新辅助化疗与新辅助免疫治疗的应用、对手术并发症产生的影响进行分析，并进一步探讨新辅助治疗后手术并发症的影响因素。

1989年Morgan等^［2］首次在胃癌患者中应用新辅助治疗，初步证明了该方法的安全性和有效性，MAGIC和FNCLCC是胃癌新辅助治疗领域具有重大意义的研究^{［3, 4］}，在MAGIC研究中，试验组术前接受3个周期的ECF方案，结果表明新辅助化疗组肿瘤明显缩小，并且5年总生存率（35%比23%，P=0.009）和无病生存率（HR=0.66，95%CI：0.53~0.81，P<0.001）均明显提高。FNCLCC-FFCD Ⅲ期临床试验取得了类似的结论，术前接受FP方案化疗治疗组在5年总生存率和无病生存率上均有明显的获益，并且提高了手术的R₀切除率（84%比74%，P=0.04）。随后德国FLOT4-AIOⅡ/Ⅲ期多中心临床试验进一步证明在胃或胃食管交界处腺癌的患者中术前应用4个周期的FLOT方案比术前应用3个周期的ECF/ECX方案能够获得更显著的总生存期改善以及更高的根治性切除率（84%比77%，P=0.01）^［5］。虽然FLOT方案不良反应增多，表现为感染、中性粒细胞减少、腹泻和周围神经病变，但是并没有增加围手术期并发症的概率。2008年开始新辅助化疗作为一类证据被NCCN治疗指南所推荐；此外，对于胃癌cⅢ期（T3-4aN+）的患者被我国临床肿瘤学会指南推荐接受术前新辅助化疗^［6］。目前新辅助化疗对于胃癌的治疗已成为标准范式。

近年来，随着伊匹单抗作为首个免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）获批应用于治疗晚期黑色素瘤，ICIs开始被用于探索各种肿瘤的新辅助治疗。随后发现帕博利珠单抗对高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）的胃癌患者有明显的获益^［7］，GERCOR NEONIPIGA单臂Ⅱ期临床研究对局部进展期（cT2-4NxM0）dMMR/MSI-H胃腺癌患者应用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新辅助治疗的R₀切除率为100%，病理完全缓解（pCR）率为58.6%^［8］。尽管该研究样本量较小，但初步探索了对于MSI-H/dMMR胃癌免疫治疗的安全性和可行性。除此之外，另外一项Ⅱ期临床试验NEO-PLANET术前应用卡瑞利珠单抗联合XELOX方案治疗局部进展期胃癌的结果显示pCR率为33.3%，R₀切除率为91.7%^［9］。正在开展的帕博利珠单抗联合化疗的Ⅲ期临床试验KEYNOTE 585提高了胃癌患者的pCR率。

新辅助化疗作为胃癌围手术期关键的全身治疗已经为大家所接受，同时对常规化疗+免疫治疗用于胃癌尤其是局部进展期胃癌的术前新辅助治疗正在积极地探索，并且在小规模的临床试验中初步展现出了其有效性及临床应用价值。

胃癌的手术并发症如吻合口漏、胰瘘、肠梗阻、切口感染、肺部感染等会对患者的预后产生严重的影响，新辅助治疗给胃癌的治疗带来了新的希望，明显提高了进展期胃癌的病理缓解率及R₀切除率，但同时化疗带来的不良反应如免疫抑制、骨髓抑制及营养状态差等在某种程度上可能会增加手术并发症发生的概率，因此讨论新辅助治疗对手术安全性的影响及患者是否能够远期获益是非常有意义的。

在早期的MAGIC试验中表明相比于手术组，新辅助化疗并没有增加术后并发症发生的概率^［3］，但是在该研究中大多数患者没有接受目前主流的胃癌根治术即胃切除＋D₂淋巴结清扫，并且肿瘤分期的下降也是基于不完整的记录，比如35%的新辅助化疗组和28%的手术组在治疗前没有肿瘤大小的记录，因此关于目前的新辅助化疗是否会增加术后并发症的发生率仍值得商榷。随后在André等^［10］的研究中，相比于临床分期为Ⅱ~Ⅲ期胃癌的手术组（n=170）在术前接受SOX方案治疗组术后并发症发生率并没有明显提高（18.8%比22.2%，P=0.704）。但是上述研究样本量均较小，缺乏大规模真实世界研究证据。随后芬兰一项规模较大（n=1 769）、基于全国性人群、针对临床分期≥ⅠB胃癌患者的研究结果显示，相比于手术组，新辅助治疗组并没有增加术后吻合口并发症、伤口并发症的概率（OR=1.12，95% CI 0.81~1.56）^［11］。

此外，有研究认为新辅助治疗对胃癌手术并发症导致的不良预后有保护作用，Feng等^［12］首次回顾性分析了接受新辅助化疗的101例患者，分为有并发症和无并发症组，结果表明两组患者的总生存率（P=0.67）和无复发生存率（P=0.70）差异无统计学意义。Putila等^［13］的研究还进一步说明新辅助化疗能够消除术后感染对晚期胃癌患者总生存率（HR=0.96，95% CI：0.47~1.99，P=0.92）的负面影响，并且发现这种作用不受肿瘤类型或组织学反应的影响。

对于新辅助免疫治疗，一项针对局部进展期胃癌患者的回顾性研究发现，传统新辅助化疗组和程序性死之受体1（PD-1）抑制剂联合化疗的新辅助免疫治疗组的总体并发症率的差异无统计学意义（30%比30%，P>0.05）；此外两组在吻合口瘘发生率、术后肠梗阻发生率、术后肺部感染发生率上的差异也均无统计学意义^［14］。尽管两组术前接受的化疗方案不完全一致，新辅助免疫治疗组CapeOX方案占比较高，但是该研究证实了新辅助免疫疗法的安全性。我国的一项针对局部晚期胃腺癌的回顾性研究结果显示，相比于新辅助化疗组（SOX和SAP方案），卡瑞利珠单抗联合SAP方案不会增加围手术并发症的风险（SOX：P=0.422；SAP：P=0.801）^［15］。Su等^［16］招募Ⅲ期胃癌患者术前应用帕博利珠单抗和纳武利尤单抗联合SOX或XELOX方案，患者接受了全胃切除术（54.7%）或胃大部切除术（45.3%），术后发现新辅助PD-1治疗不影响胃切除术的难度、胃肠功能的恢复，并且不会增加严重并发症的发生率。

新辅助化疗已经被广泛地应用于胃癌的一线治疗，不仅不会增加术后并发症的风险，而且能够部分抵消术后并发症对胃癌患者带来的不利影响。新辅助免疫治疗目前的研究主要用于局部进展期胃癌，仍然缺乏大规模的临床随机对照试验，但是小规模回顾性研究初步证实该方法并不会增加围手术期并发症的发生率。

有研究表明年龄和BMI≥25 kg/m²都是胃癌新辅助治疗后手术并发症的独立危险因素^［17］，可能与老年人在新辅助化疗后骨髓抑制、免疫功能下降更明显有关；此外中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS）也发现年龄≥65岁患者且有≥2个合并症是胃癌腹腔镜下D₂淋巴结清扫术后并发症的潜在风险因素，而对于肥胖患者来说，手术空间狭窄和重要血管暴露不清楚带来手术难度的提高可能会导致并发症的发生率增加。此外，肥胖患者可能心血管条件较差、血糖水平高、肺功能差，这些都可能导致术后切口愈合不良和呼吸衰竭的发生。

Yu等^［18］发现术前血清低白蛋白水平是切口并发症的危险因素，可能低白蛋白血症导致手术部位胶原合成减少，有研究表明低白蛋白血症与组织愈合不良和抗拉强度降低有关^［19］。即使术后可以静脉或口服补充白蛋白，术前低白蛋白血症的患者也有很高的吻合口漏风险。因此在手术前积极改善患者的营养状况对预防手术切口并发症很重要。

炎症指标与胃癌根治术后并发症的关系目前尚有争议，有研究表明全身炎症标志物的变化，包括血清CRP、外周血WBC计数在内，有助于识别有术后感染并发症风险的患者^［20］，同时也有研究发现术前血清CRP、外周血WBC和格拉斯哥预后评分对术后感染并发症没有明显的预测价值，而术前全身炎症评分（SIS）、中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）以及血小板-淋巴细胞比（PLR）则有显著的预测价值^{［21, 22］}。SIS是基于血清白蛋白水平和淋巴细胞与单核细胞比值的评分系统，Sato等^［23］研究了187例pT2-4胃癌患者术前SIS与术后并发症之间的关系，发现SIS评分与并发症发生率之间存在显著相关。可能是因为淋巴细胞计数减少会降低抗菌免疫反应，导致细菌和其他潜在病原体的感染机会增加。术前高水平NLR被证明是胃癌根治术后感染并发症的独立危险因素^［24］，这可能与胃癌患者的血清中促炎细胞因子如IL-6水平升高有关。IL-6具有促进未成熟中性粒细胞的增殖、刺激成熟中性粒细胞释放超氧化物阴离子的作用^［25］，故中性粒细胞水平高可能导致术后氧自由基介导的组织损伤增加和细菌侵袭。

对于晚期胃癌的患者，R₀切除是决定预后的最关键因素，但是在追求R₀切除的同时难免会有多脏器切除（multivisceral resection，MVR），胰腺是最常被切除的器官。Ahn等^［26］回顾性分析2005—2008年接受mFOLFOX6新辅助化疗方案的进展期胃癌患者，发现多脏器切除是胃癌新辅助化疗后并发症的独立危险因素（OR=2.88，95% CI=1.13~7.38）。Dias等^［27］也报道接受MVR的胃癌患者术后有更高的并发症率及更低的生存率，但是一项术后病理学的研究发现在接受MVR的胃癌患者中术后仅有42%被证实存在肿瘤的侵袭^［28］，这可能与胃癌周围的纤维成形性反应有关，纤维组织使得术前CT和EUS在判断时产生困难，很容易在术中被误认为直接侵犯导致MVR，因此准确的术前分期和精细的术中操作可以避免不必要的器官切除，从而降低术后并发症的发生率。而对于术后真正切缘阳性的患者，多变量分析提示切除的额外器官的类型和数量并不会影响生存率^［28］。

Zheng等^［29］的研究表明，肌肉减少症会增加胃癌患者术后不良后果的概率。肌肉减少症临床上以骨骼肌质量及力量的丧失为主要特征，一项研究用CT计算第三腰椎下侧面的横断面来估计肌肉总量，用握力作为肌肉力量的衡量标准，研究发现术后并发症和住院时间随着肌肉减少症的进展而增加^［30］。因此，建议术前对胃癌患者进行肌肉情况评估，在全身情况允许的条件下指导肌肉减少患者进行适度锻炼，以提高其承受手术压力的能力。

肾脏和肺功能与胃癌术后并发症的发生密切相关。Tanaka等^［31］回顾性研究了胃癌患者术前估算的肾小球滤过率（eGFR），并且他们发现术前eGFR<63.2 ml·min^-1·1.73 m^-2是术后并发症发生的独立危险因素。研究结果显示，eGFR高的患者吻合口漏发生率低于eGFR低的患者（3.5%比9.4%）。即使患者有轻微肾脏疾病，最终也可能导致严重的术后并发症^{［31, 32］}，这可能由于药物代谢及排泄障碍和水电解质失衡所引起的组织水肿，从而导致伤口愈合和感染控制不良。肺功能评估是胃癌根治术的常规术前检查，Jeong等^［33］通过回顾分析538例接受胃切除术的癌症患者术前肺功能发现，肺功能异常患者（1秒用力呼气量/用力肺活量<0.7）的局部（29.9% 比18.1%）和全身并发症（8.2%比2.0%）发生率明显高于肺功能正常的患者，并且在局部并发症中，吻合口漏和伤口并发症在肺功能异常的患者中更为常见。

本文回顾了胃癌新辅助治疗的发展过程，新辅助化疗已经广泛地应用于胃癌的治疗，目前的研究认为新辅助化疗并不增加胃癌术后并发症发生的概率，并且对术后发生并发症的胃癌患者具有保护作用，而新辅助免疫治疗主要应用于晚期胃癌的治疗，小规模的临床研究初步显示新辅助免疫治疗并不是胃癌术后并发症的危险因素。胃癌术后并发症的发生可能受多种因素影响，并且随着手术方式的更新和手术器械的进步还会产生新的并发症；此外，各项研究的化疗方案、样本量、使用剂量不尽相同难免会产生偏倚，未来需要多中心、大规模随机对照研究进一步进行探究。