总结极低/超低出生体重儿牛奶蛋白过敏（cow’s milk protein allergy，CMPA）的临床特征。
回顾性分析2019年1月至2023年12月北京协和医院新生儿重症监护室收治的确诊为CMPA的极低/超低出生体重儿的临床资料。
共纳入6例，男2例，女4例，胎龄26.6（24.1~30.3）周，出生体重840（570~1 485）g，2例有可疑家族过敏史。生后开奶用亲母母乳2例，捐赠母乳3例，早产奶1例，后逐渐过渡至亲母母乳或捐赠母乳+母乳强化剂喂养。起病日龄29.5（18~70）d，主要症状为腹胀5例，呕吐4例，腹泻、便血2例，皮疹1例。诊断日龄49.5（32~78）d，诊断时校正胎龄35.3（30.6~35.9）周。6例便潜血均阳性，回避牛奶蛋白后症状均消失，再次按照原奶方喂养后病情反复，经回避-激发试验阳性明确诊断。确诊后2例母亲回避饮食后亲母母乳喂养，2例深度水解配方奶喂养，2例氨基酸配方奶喂养，3~14月龄开始逐渐转换喂养方式，均成功完成转奶。随访至11~36月龄，2例体格发育落后，4例发育正常。
极低/超低出生体重儿CMPA起病时间相对较晚，症状不典型，早期多表现为腹胀、呕吐。确诊主要依据病史、实验室检查及回避-激发试验阳性综合诊断。确诊后予母亲回避饮食或更换奶方，治疗效果良好。
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牛奶蛋白过敏（cow’s milk protein allergy，CMPA）是指机体对牛奶蛋白产生的免疫机制介导的不良反应，可由IgE介导、非IgE介导或混合介导，诊断金标准为回避-激发试验阳性［1］。既往研究报道新生儿CMPA的发生率为0.5%~4.9%［2］。CMPA发生的高危因素包括过敏性家族史［3］、母乳喂养新生儿生后前3天接触牛奶配方［4, 5］、新生儿胃肠道手术、抗生素的应用［6, 7］、孕母高龄、剖宫产分娩等［8, 9］。早产儿尤其是极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）和超低出生体重儿（extremely low birth weight infant，ELBWI）由于病情复杂，CMPA症状不典型，易与喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、败血症等混淆，常延误诊断，导致肠内营养不能顺利进行，影响生长发育和预后。目前关于极低/超低出生体重儿CMPA的报道较少。本研究对北京协和医院儿科收治的CMPA极低/超低出生体重儿的临床资料进行回顾性分析，总结其临床特征，以提高临床医生对本病的认识。
回顾性选择北京协和医院新生儿重症监护室2019年1月至2023年12月收治的确诊为CMPA的极低/超低出生体重儿为研究对象。入选标准：（1）出生体重<1 500 g；（2）回避-激发试验阳性；（3）诊断时校正胎龄≤44周。本研究通过北京协和医院伦理委员会审核（K2731）。
1.资料收集：通过查阅电子病历记录患儿性别、胎龄、胎次、分娩方式、开奶时间、喂养方式、发病日龄、首发症状、主要症状，血常规、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板、降钙素原（procalcitonin，PCT）、粪便常规+潜血、肠道超声、腹部X线片、血培养结果，诊疗经过、转归及随访情况。
2.诊断标准：（1）诊断性回避试验：对于出现腹胀、吐奶、腹泻、便血、皮疹等症状的患儿，予经验性抗感染治疗的同时通过病情回顾分析及感染指标评估，排除感染性疾病后停用抗生素，不能除外CMPA时行诊断性回避试验，如母乳喂养则母亲回避牛奶蛋白制品，配方奶喂养则改为深度水解配方奶或氨基酸配方奶，改变喂养策略后症状消失为诊断性回避试验阳性［10, 11］。（2）口服食物激发试验（oral food challenge，OFC）：对于疑诊CMPA的患儿，回避牛奶蛋白饮食1~2周后过敏症状缓解，但引入母乳或原配方奶后症状再次出现，即为OFC阳性，明确诊断CMPA［10, 11］。
3.治疗原则：CMPA患儿的主要治疗原则是回避过敏食物［10, 11］。
4.随访方法：出院后每2~4周规律门诊复诊，进行体格检查、监测便常规+潜血、营养指导等。
应用SPSS 26.0统计软件，本研究数据均为非正态分布，非正态分布的计量资料以中位数（范围）表示，计数资料以例表示。对所得数据采用描述性统计分析。
研究期间共收治确诊CMPA的极低/超低出生体重儿6例，男2例，女4例，出生胎龄26.6（24.1~30.3）周，出生体重840（570~1 485）g，其中ELBWI 5例，VLBWI 1例。6例均为适于胎龄儿。2例父母有可疑过敏史，4例无家族过敏史。生后早期微量喂养，逐渐过渡至亲母母乳或捐赠母乳+母乳强化剂喂养。6例患儿起病日龄29.5（18~70）d，起病时喂养方式为亲母母乳+强化剂5例，捐赠母乳+强化剂1例，诊断日龄49.5（32~78）d，确诊时校正胎龄35.3（30.6 ~35.9）周。见表1。
牛奶蛋白过敏的极低/超低出生体重儿一般临床特征
牛奶蛋白过敏的极低/超低出生体重儿一般临床特征
| 病例 | 性别 | 胎龄（周） | 分娩方式 | 出生体重（g） | 开奶时间（h） | 起病日龄（d） | 校正胎龄（周） | 诊断日龄 （d） | 诊断时校正胎龄（周） | 起病前喂养方式 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 女 | 28.0 | 剖宫产 | 995 | 12 | 46 | 34.6 | 53 | 35.6 | 亲母母乳+强化剂 |
| 2 | 女 | 28.3 | 剖宫产 | 940 | 24 | 23 | 31.6 | 48 | 35.1 | 亲母母乳+强化剂 |
| 3 | 女 | 25.1 | 剖宫产 | 570 | 24 | 18 | 27.7 | 38 | 30.6 | 亲母母乳+强化剂 |
| 4 | 女 | 30.9 | 剖宫产 | 1 485 | 1 | 21 | 33.9 | 32 | 35.4 | 亲母母乳+强化剂 |
| 5 | 男 | 24.7 | 剖宫产 | 740 | 24 | 70 | 34.7 | 78 | 35.9 | 亲母母乳+强化剂 |
| 6 | 男 | 25.1 | 自然分娩 | 660 | 24 | 36 | 30.0 | 51 | 32.4 | 捐赠母乳+强化剂 |
临床表现为腹胀5例，呕吐4例，腹泻、肉眼血便2例，皮疹1例。腹胀均表现为弥漫性腹胀，腹壁张力增高，腹壁静脉明显扩张。4例出现呕吐，2例呕吐物含胆汁。见表2。
牛奶蛋白过敏的极低/超低出生体重儿临床表现和辅助检查结果
牛奶蛋白过敏的极低/超低出生体重儿临床表现和辅助检查结果
| 病例 | 临床表现 | 白细胞 （×109/L） | 嗜酸性粒细胞（×109/L） | 血小板 （×109/L） | 便常规+潜血 | 腹部X线片 | 肠道超声 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 腹胀、呕吐 | 18.0 | 0.11 | 543 | 潜血阳性 | 左侧肠腔充气欠佳，肠壁增厚 | 肠腔未见扩张，肠壁无增厚，未见积液 |
| 2 | 腹胀、呕吐、腹泻、便血 | 14.5 | 1.69 | 333 | 白细胞5~7/HP，红细胞4~6/HP，潜血阳性 | 肠腔充气不均匀，扩张明显，肠壁增厚，升结肠僵直 | 左中下腹小肠肠壁增厚，肠腔扩张，少量腹腔积液 |
| 3 | 腹胀、皮疹 | 8.3 | 0.59 | 243 | 潜血阳性 | 部分肠管扩张、僵直，肠壁不厚 | 肠管胀气明显，肠壁不厚，未见腹腔积液 |
| 4 | 呕吐、腹泻、便血 | 13.6 | 0.23 | 386 | 潜血阳性 | 肠腔明显扩张，肠壁增厚 | 未做 |
| 5 | 腹胀、呕吐 | 10.8 | 0.21 | 78 | 潜血阳性 | 肠腔充气不均匀，可疑门脉积气及肠壁积气 | 未见明显肠壁增厚及肠腔扩张，少量腹腔积液 |
| 6 | 腹胀 | 11.9 | 0.60 | 328 | 潜血阳性 | 肠道充气不均匀，左侧肠腔充气欠佳 | 未做 |
1. 实验室检查：6例患儿血常规白细胞均正常或轻度升高，1例嗜酸性粒细胞升高，5例正常，1例CRP升高，血小板降低1例，升高1例，正常4例。6例便常规均潜血阳性，其中1例镜检可见红、白细胞。便培养、血培养均阴性。见表2。
2.影像学检查：腹部X线片表现为肠道充气不均匀、局部肠管扩张5例，肠管明显扩张2例，局部肠壁水肿、增厚3例，肠管僵直2例。1例腹部X线片提示可疑门脉积气及肠壁积气，但患儿无其他感染表现，经回避饮食后好转，排除NEC。4例行肠道超声，其中正常2例，部分肠管扩张、肠壁增厚2例。见表2。
1.诊断性回避试验：6例患儿出现症状时均不能完全排除感染及NEC，经过禁食及经验性抗感染治疗，监测感染指标未见异常，予回避牛奶蛋白3~6 d后症状均逐渐缓解，便潜血转阴。该6例患儿起病前均为亲母/捐赠母乳+母乳强化剂喂养，起病后2例改为母亲回避饮食的亲母母乳喂养，2例改为深度水解配方奶喂养，2例改为氨基酸配方奶喂养。
2.口服食物激发试验：6例患儿诊断性回避试验阳性后，共回避饮食7~12 d后再次引入原奶方喂养，均再次出现腹胀、吐奶、便潜血阳性；其中1例表现为CRP升高的患儿再次出现CRP升高，在排除消化道畸形、感染、NEC、喂养不耐受、感染性肠炎等其他疾病后，回避-激发试验阳性，最终确诊CMPA，再次回避饮食后，腹胀、吐奶、便血等症状均缓解，便潜血转阴，CRP降至正常。
6例患儿确诊后2例继续予亲母母乳喂养，母亲避食牛奶及牛奶蛋白相关制品，2例深度水解配方奶喂养，2例氨基酸配方奶喂养，喂养耐受好，体重增长满意，病情稳定后均顺利出院。出院后5例于3~14月龄开始逐渐转换喂养方式，4例顺利耐受，1例于6月龄由氨基酸配方奶转为深度水解配方奶时出现呕吐，改回氨基酸配方奶喂养后好转，8月龄再次转奶，顺利更换为深度水解配方奶。随访至校正月龄11~36月龄，4例体格发育正常，2例体格发育落后。见表3。
牛奶蛋白过敏的极低/超低出生体重儿确诊后喂养及随访情况
牛奶蛋白过敏的极低/超低出生体重儿确诊后喂养及随访情况
| 病例 | 确诊后喂养方式 | 开始转奶时间（月龄） | 最终奶方 | 随访情况 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 母乳+母乳强化剂 | 3 | 普通配方奶 | 至36月龄，体重P10~25，身长P75~90 |
| 2 | 深度水解配方奶 | 5 | 普通配方奶 | 至12月龄，体重P3，身长P10~25 |
| 3 | 深度水解配方奶 | 3 | 早产配方奶 | 至11月龄，体重P50~75，身长P50~75 |
| 4 | 母乳+母乳强化剂 | 未更换 | 母乳+母乳强化剂 | 至14月龄，体重P25，身长P3 |
| 5 | 氨基酸配方奶 | 14 | 深度水解配方奶 | 至15月龄，体重P50~75，身长P75~90 |
| 6 | 氨基酸配方奶 | 8 | 深度水解配方奶 | 至17月龄，体重P10，身长P10~25 |
CMPA是最常见的新生儿食物过敏性疾病，发病率0.5%~4.9%［2］，呈逐年增加趋势［12］。既往研究结果显示足月儿CMPA多发生于生后1~2周，早产儿CMPA发病时间晚于足月儿，胎龄越小，起病时间越晚［13, 14］。本研究中CMPA极低/超低出生体重儿的出生胎龄为26.6（24.1~30.3）周，起病日龄29.5（18~70）d，确诊日龄49.5（32~78）d，确诊时校正胎龄35.3（30.6~35.9）周，起病及确诊日龄均较晚，与文献报道相符。
早产儿CMPA的发生机制主要为非IgE介导，临床表现以消化系统症状为主，可表现为便血、腹胀、腹泻、呕吐等［1］。早产儿CMPA症状不典型，更易出现腹胀、胆汁样呕吐，也可表现为食物诱导的小肠结肠炎综合征，出现呕吐、腹泻，严重病例可出现代谢紊乱、嗜睡、低血压、低体温甚至休克等类似败血症、NEC的表现［13］。本组患儿的主要临床表现为腹胀、呕吐、便血，与既往报道一致，提醒临床医生在遇到早产儿出现相关消化道症状时，在排除消化道发育异常、感染及NEC等疾病后，需要考虑CMPA的可能性，及时做出诊断。
CMPA的诊断缺乏特异的实验室指标，金标准为回避-激发试验阳性［15］。早产儿CMPA诊断需要排除其他相关疾病，结合病史、临床症状与喂养奶方的关系、诊断性回避试验等做出综合判断。本组病例在首次出现临床症状时，未能完全除外感染、NEC等可能，均按照可疑感染行禁食及经验性抗感染治疗，同时完善感染指标及病原学检测、影像检查等，在综合分析临床表现、实验室检查、治疗转归，排除消化道畸形、感染及NEC等疾病后，尽快停用抗生素，最终通过回避-激发试验阳性确诊为CMPA。
CMPA新生儿的治疗原则为回避牛奶蛋白。对于轻-中度CMPA患儿，如为母乳喂养可嘱母亲回避牛奶及奶制品，继续母乳喂养2~4周，如为配方奶或混合喂养可更换为深度水解配方奶喂养2周，如症状无好转，更换为氨基酸配方奶；对于重度CMPA患儿，可直接更换为氨基酸配方奶喂养，待病情稳定后逐渐尝试转换为深度水解配方奶［10, 11］。本研究中6例极低/超低出生体重儿回避牛奶蛋白后病情均缓解，其中2例母亲避食牛奶蛋白后继续亲母母乳喂养，2例改为深度水解配方奶喂养，2例改为氨基酸配方奶喂养。母乳、深度水解配方奶和氨基酸配方奶热卡密度均较低，蛋白质等营养元素难以满足极低/超低出生体重儿追赶生长的要求，需要添加母乳强化剂强化热卡及营养成分。对于CMPA早产儿，需要添加人乳来源的母乳强化剂，但目前国内尚无法获取，限制了其应用。部分患儿在足量喂养的情况下仍可能出现体格发育落后，本组患儿中的2例在随访中即存在体格发育落后，在保证渗透压在安全范围的前提下，可以适当提高深度水解配方奶冲调浓度，以提高能量密度改善生长发育落后。
本研究亦存在一定局限性：为单中心回顾性研究，病例数较少，未能进行流行病学相关数据分析，仅能提供部分参考。因为极低/超低出生体重儿病情多危重复杂，临床诊治过程中需要综合考虑多种因素做出诊疗决策，在诊断性回避试验完成后，有时因病情影响，为避免再激发导致病情变化而影响肠内营养进程及追赶生长，部分患儿仅进行了饮食回避，未能再次完成食物激发试验，故未能纳入确诊病例中，这可能导致实际发生率被低估。
综上，极低/超低出生体重儿CMPA发病时间相对较晚，症状不典型，在出现腹胀、呕吐等相关消化道症状时，临床除外发育异常、感染及NEC等疾病后，需要及时考虑到疑诊CMPA的可能性，在综合分析病史、体格检查、实验室检查指标及影像学资料的基础上，尽早进行回避-激发试验明确诊断。确诊后可根据不同喂养方式调整喂养策略，母乳喂养者母亲回避牛奶蛋白饮食，人工喂养及混合喂养者更换为深度水解配方奶或氨基酸配方奶，均可以达到良好的治疗效果，如果出现体格发育落后，可以通过适当提高深度水解配方奶冲调浓度来提高热卡密度达到追赶生长的目的。
张玉, 王长燕, 全美盈, 等. 极低/超低出生体重儿牛奶蛋白过敏6例临床分析及随访[J]. 中华新生儿科杂志, 2024, 39(11): 680-684. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2024.11.007.
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