过敏性紫癜是一种儿童时期常见的全身小血管炎，皮疹易反复，且易累及肾脏形成紫癜性肾炎。过敏性紫癜发病机制目前尚不明确，近年来较多学者研究认为细胞因子如IL-6、IL-21、IL-33等炎症因子在过敏性紫癜患儿血清中异常表达，在过敏性紫癜及紫癜性肾炎的发病过程中起了至关重要的作用。
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过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)好发于学龄前及学龄期儿童，多在冬春季节发病，是以小血管炎为主要病变的自身免疫性血管炎。临床表现包括皮肤紫癜、关节肿痛、腹痛及血尿等，累及肾脏时称为紫癜性肾炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN)。HSP病原学上多与食物、药物、感染、疫苗接种、遗传等因素有关，发病机制涉及免疫学异常、基因多态性改变、凝血与纤溶机制紊乱等[1]。目前HSP的免疫学发病机制是研究的热点，现就HSP的免疫学发病机制作一综述。
T细胞中的CD4＋T细胞的功能为调节免疫反应，又称辅助性T细胞(Th)，按其分泌的细胞因子不同，可分为Th1和Th2细胞两个亚群。在生理情况下，Th0细胞按一定比例向Th1、Th2细胞分化，两者处于相对平衡状态。Th1细胞主要分泌白细胞介素(interleukin，IL)-2、干扰素(interferon，IFN)-γ等，促进细胞毒性T细胞(CTL)消灭靶细胞，介导细胞免疫应答，发挥细胞免疫的作用。Th2细胞产生IL-4、IL-6、IL-10等细胞因子，辅助B细胞合成和转换免疫球蛋白，发挥抗体免疫的作用。这种平衡状态的破坏常常是许多自身免疫性疾病发病的重要基础。目前认为HSP的发病机制与患儿体内Th1/Th2失衡，Th2优势活化，导致Th2类细胞因子分泌增加有关。
IL-2是Th1细胞分泌的T细胞生长因子，可促使活化的T细胞发生增殖分化并持续生长。研究表明HSP患儿血清IL-2水平受到抑制，当病情进展出现HSPN时，IL-2处于极低水平，加重了机体免疫紊乱状态，认为IL-2水平越低病情越重，越易出现肾脏受损，说明可以通过检测IL-2的水平，预测患儿病情的严重程度，指导治疗，改善预后[1,2,3]。
IFN-γ是最早发现的由Th1细胞分泌的细胞因子，可激活巨噬细胞，诱导Th1细胞分化，抑制Th2细胞分化。HSP患儿IFN-γ的研究文献较少，Del Vecchio等[4]研究认为，IFN-γ通过拮抗IL-4诱导的B细胞活化，而HSP急性期该因子水平明显降低，抑制了B细胞的活化、增殖作用，使CTL和NK细胞活性降低，对外来抗原的清除能力明显下降，从而出现异常的免疫应答，引起免疫损伤。
IL-4主要是由Th2细胞产生的前炎性细胞因子。IL-4能诱导免疫球蛋白合成和分泌，促使B细胞大量合成、分泌特异性IgE抗体，并产生循环免疫复合物。此免疫复合物即可沉积在血管壁，通过激活体液免疫，引起炎症反应；又可以激活肾小球的系膜细胞，刺激其合成及分泌大量细胞外基质，沉积在系膜区，加速和促进肾小球硬化。IL-4还具有促进活化B细胞增殖，并促进其产生IgG1、IgE及sIgM，调节B细胞和单核细胞表达IgE Fc受体FcεRⅡ作用。而变态反应性炎症的发生是由于大量IgE吸附在肥大细胞上，当IgE与变应原结合后可使肥大细胞释放生物活性介质，进而参与变态反应性疾病的发病过程。研究表明，HSP、HSPN患儿血清IL-4的水平均高于正常对照组，进一步说明IL-4可能通过上述反应参与了HSP、HSPN的发病过程[3,5]。
IL-6是由Th2细胞分泌的炎症反应的核心因子。目前研究显示，HSP急性期及HSPN患儿血清IL-6水平增高，说明IL-6参与了HSP、HSPN的发病过程[6,7,8]。IL-6水平升高可能与炎症损伤的内皮细胞合成和分泌IL-6的功能活跃有关，其可以作为HSP活动期的一个指标，有助于预测该病的进展和转归。而且HSPN患儿血清IL-6活性水平高于HSP患儿，说明血管内皮细胞受炎症介质刺激后IL-6分泌活跃。IL-6能促进B细胞增殖，分泌产生大量抗体，沉积于肾小球系膜区，又能刺激T细胞活化增殖，刺激肾小球系膜组织增生，肾小球纤维化，使肾小球功能受到损害，从而引起HSPN。
近来有研究发现，在TGF-β诱导Th17细胞的反应过程中IL-6起调节分子的作用，更有研究提示使用IL-6阻断剂可以使炎症急性期反应蛋白的表达量下降，因此在自身免疫性疾病发病起始阶段阻断IL-6可以干预该病的发生，这可能会为阐明自身免疫疾病发病机制指明一条道路[9]。目前IL-6阻断剂已问世，并开始应用于临床，这也许会为自身免疫性疾病患儿带来福音。
IL-10是由活化的Th2细胞产生的通过抑制巨噬细胞抗原呈递功能，从而抑制巨噬细胞产生多种促炎细胞因子，并能间接抑制NK细胞的活性。IL-10具有多种免疫功能：(1)抑制单核细胞依赖性Th细胞增生，并抑制Th1类细胞因子，抑制系统性炎症反应的发生；(2)抑制NK细胞的活性；(3)抑制细胞免疫反应和炎症反应；(4)抑制T细胞凋亡；(5)抑制反应性氮氧化物的产生。目前认为IL-10不仅可以诱发外周耐受和免疫抑制，而且在免疫调节中起关键作用。同时IL-10也是目前公认的与HSP疾病活动密切相关的炎症因子，因此在HSP防治中有潜在应用价值。
研究显示，HSP患儿急性期血清IL-10明显高于正常对照组，推测IL-10在HSP发病过程中明显增高，可能发挥一定的保护作用，提示若促进IL-10的分泌，也许会对HSP的治疗有所帮助[10,11,12,13]。IL-10增高的机制可能为HSP患儿体内存在B细胞的异常活化，在适宜条件使IL-10分泌增多，继而调节T细胞、树突状细胞及巨噬细胞等多种细胞的功能，并与其受体结合，通过抑制单核-巨噬细胞产生炎性细胞因子，发挥抗炎作用。
IL-21是由Th2细胞分泌的，以刺激T细胞增殖、CD40特异性免疫应答B细胞增殖以及NK细胞增殖和分化为主要功能的一种细胞因子[14]。研究表明，HSP患儿急性期血浆IL-21水平下降，说明T细胞对IL-21分泌可能受到抑制[15]。国外研究报道HSP患儿急性期Th3水平明显高于恢复期[16]。Th3主要分泌TGF-β，TGF-β是B细胞向IgA转换的主要细胞因子，诱导人类B细胞转化为IgA1和IgA2。而IL-21也参与了人B细胞中Ig类别转换。初始B细胞在IL-21、CD40配体和IL-4共同作用下诱导IgG类别转换；但初始B细胞在IL-21和TGF-β共同作用下诱导IgA转换，二者有协同作用。由此推测，HSP患儿IgA和IgA1水平增高可能与IL-21水平降低，TGF-β水平增高有关。
IL-33是ST2受体的特异性配体，表达于激活的Th2细胞，具有促炎和抗炎的双重作用，可以激活固有免疫系统，诱导固有免疫细胞和Th2细胞产生Th2细胞因子，引起强直性脊柱炎、幼年类风湿性关节炎、HSP、炎症性肠病等。IL-33可以增加细胞间黏附分子1、血管细胞黏附因子1、内皮细胞选择素、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的产生，促进人白细胞黏附到内皮细胞上；IL-33还可以通过促进内皮细胞增殖、迁移和分化，促进血管发生，降低血管内皮细胞与细胞之间钙黏蛋白表达而增加血管内皮细胞的通透性[17,18]。IL-33通过以上途径引起血管内皮细胞损伤，从而加重血管炎性反应。另外，Chen等[19]研究发现，HSP患者中血清IL-33水平升高，并且与疾病的严重程度相关，还指出IL-33可能通过刺激自身产生IgA抗体来参与HSP的发病过程。关于IgA自身抗体，有报道HSP患儿体内急性期可检测到血清IgA-抗中性粒细胞胞质抗体(IgA-ANCA)、IgA-抗心肌磷脂抗体与IgA-类风湿因子抗体。其中IgA-ANCA可能是通过诱导黏附分子的表达，使中性粒细胞与内皮细胞紧密接触，介导内皮细胞损伤，引起血管免疫炎症[20]。
B细胞的主要功能是产生免疫球蛋白，参与体液免疫。HSP患儿体液免疫功能紊乱，B细胞多克隆活化，患儿血清IgA水平增高，IgA及IgA免疫复合物沉积于全身小血管壁，导致血管炎。研究表明HSP患儿急性期血清IgA水平明显高于对照组患儿，而IgG、IgM水平较对照组差异无统计学意义，说明HSP患儿存在Ig选择性分泌异常[15]。研究发现HSP患儿血中半乳糖缺乏的IgA1显著高于正常儿童，HSP各型急性期皮肤小血管壁可见IgA1沉积，表明血清IgA1增高是HSP发展的重要原因[21,22]。IgA尤其是IgA1在HSP发病机制中起重要作用，但IgA1沉积如何诱发组织损伤有待进一步研究。
TNF-α是由单核巨噬细胞产生的细胞因子，具有细胞毒作用，是机体炎症与免疫的重要调节因子。TNF-α单独或与其他细胞因子协同作用，使肾脏血流动力学发生改变，发生肾小球损伤。它可引起血管内皮细胞结构的改变，抑制内皮细胞生长。高浓度TNF-α还可诱导血管内皮细胞凋亡，从而引起血管壁损伤。报道显示HSP、HSPN患儿血清TNF-α水平较正常儿童明显升高，其中HSPN患儿血清TNF-α升高显著，提示TNF-α作为促炎性因子参与了HSP的发生、发展过程，并与肾损害密切相关，TNF-α水平在某种程度上可反映HSPN肾脏病理损伤程度，且随着TNF-α水平升高病情加重[23]。因此，TNF-α在严重的HSPN中可作为预测和监控疾病活动的指标[24]。
TWEAK是1997年由Chicheportiche等[25]第1次报道的TNF超家族的配体，是TNF家族的新成员，它可在自身免疫性疾病和传染性疾病中起前炎症因子的作用。TWEAK作为配体与在内皮细胞高表达的成纤维细胞生长诱导因子14(Fn-14)结合，诱导多种前炎症细胞因子的表达，激活NF-κB信号传导通路，调节炎症相关因子参与炎症反应。研究显示，HSP患儿急性期血清TWEAK水平明显高于银屑病、过敏性皮炎及健康儿童，认为TWEAK可能通过调节人类皮肤微血管内皮细胞产生趋化因子和白细胞迁移的能力发挥其前炎性细胞因子的作用，而此作用是以TWEAK与Fn4结合为基础产生的[26]。
中性粒细胞为免疫应答的效应细胞，在趋化因子和调理素的作用下，具有吞噬、释放氧自由基和溶酶体酶，杀灭化脓性致病菌等功能。HSP小血管炎损害表现为真皮上部毛细血管和毛细血管后静脉的白细胞碎裂性血管炎。发病早期血管壁及周围有中性粒细胞浸润，可见白细胞破碎及核尘和红细胞外溢等。Yang等[27]认为HSP患者IgA直接与内皮抗原结合后使循环中性粒细胞活化及固有免疫细胞能合成IL-8和其他中性粒细胞趋化因子，造成组织损伤。在IL-8刺激下，中性粒细胞胞浆Ca2＋增多，出现脱颗粒和呼吸爆发反应，导致溶酶体酶释放和过氧化氢类物质产生。另外IL-8又可以通过趋化中性粒细胞释放溶酶体酶，引起毛细血管破坏。
NK细胞为非特异性细胞免疫的效应细胞，具有双向调节作用。它既是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁，可早期识别和清除病毒感染等多种生物学功能，发挥正向免疫调节作用[27,28]；又可以通过细胞毒活性和分泌细胞因子而发挥负向的免疫调节作用，从而维持免疫系统的自身稳定状态。NK细胞对T、B细胞有协调作用，同时还能抑制B细胞的活化，调节抗体的产生。研究报道HSP患儿急性期NK细胞的标记物CD56、CD16绝对值明显低于正常对照组，B细胞的特异性抗原CD19的绝对值则明显高于正常对照组，提示NK细胞、B细胞参与了HSP的发病过程[29]。而NK细胞的活性降低可能是B细胞过度增殖的原因。
综上所述，HSP的发病机制非常复杂，除上述细胞及细胞因子的参与外，IL-13、IL-17、IL-18、IL-38、一氧化氮、补体、白三烯、血管内皮生长因子、内皮素、金属蛋白酶、胰岛素样生长因子等均在发病机制中起一定作用，但其确切的机制尚不明确，有待进一步的临床观察和实验研究。HSP是儿童时期的常见病，对其发病机制的深入研究对HSP及HSPN的治疗及预后起积极作用，也可以为难治性HSP及HSPN寻找到新的治疗方法提供理论依据，指明方向。
