SLE是一种典型的自身免疫性疾病，其特征为血中出现大量抗核抗原的自身抗体，并表现为多系统损害。目前普遍认为SLE是多基因病，多个基因在某种条件下相互作用而改变了正常的免疫耐受性而致病，并且在动物实验中看到有保护性基因，环境因素(阳光、病原微生物、药物等)以及雌激素与SLE的发病也有一定的关系。人体受SLE影响的器官如肾脏和皮肤常可见大量补体和免疫球蛋白沉积，引起炎性反应并导致患者经典途径补体成分继发性减少(如C4)；然而遗传性的经典途径补体缺陷并未使人类幸免SLE，反而使SLE的易感性增加。多年来的研究发现，人类白细胞抗原-Ⅲ类基因编码的补体缺陷在SLE患者中的发生率要明显高于正常人，提示补体在SLE的发病中起重要作用，特别是经典途径的补体成分C1q、C2、C4。既往临床对于补体缺陷与SLE的发病机制之间关系关注较少，对存在遗传性补体缺陷的SLE有何特点也缺乏认识。现就SLE的发病机制与补体缺陷的关系，尤其是遗传性C4缺陷的相关研究进行综述，以期对补体缺陷为主的SLE患者提高认识，关注其临床特点，指导临床医师由个体化治疗更进一步提升到精细治疗。
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SLE是一种体内有大量自身抗体、全身多个脏器系统受累的自身免疫性疾病。SLE与补体缺陷之间存在着复杂的关系，遗传性补体缺陷患者的SLE发病率高于正常人群，在儿童时期发病的SLE患者的家庭中完全性补体缺陷的发生率要远高于那些成人时期发病的家庭[1]。而SLE造成的补体大量激活和消耗又会造成继发性补体低下。下面就SLE与补体缺陷，特别是遗传性补体缺陷间的关系进行讨论。
补体系统是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白。根据补体激活过程的起始顺序，补体激活可分为3条途径：(1)抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的经典途径；(2)由甘露聚糖结合凝集素(mannan-binding lectin，MBL)结合至细菌启动激活的MBL途径；(3)由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径，称为旁路途经。这3种激活途径的共同之处在于C3激活C5，进而引起补体激活的级联反应。不久前人们又发现一些不依赖补体的酶，如凝血酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、巨噬细胞丝氨酸蛋白酶，也具有C5转化酶的活性。有研究表明C3－/－小鼠中，C5a的产生则主要来源于C3非依赖性凝血酶途径[2]。这可能是一条新的补体激活途径，并且提示C5a可能是补体激活共同途径的新的始发点[3]。
补体成分缺乏可导致经典和(或)旁路激活系统功能受损，或者免疫复合物(IC)和凋亡细胞的清除异常，相对应的会造成患者对病原微生物免疫防御能力降低以及大量IC长时间存在于循环系统。因此，补体缺陷的临床表现主要有2个方面：感染倾向和风湿性疾病。经典途径中的早期补体成分缺陷(尤其是C1和C4)，经常会表现出狼疮样症状或以下几种自身免疫问题：关节炎、肾炎和皮疹。补体缺陷根据其发生原因可分为获得性补体缺陷和遗传性补体缺陷。
SLE是一种体内有大量自身抗体、全身多个脏器系统受累的自身免疫性疾病，目前认为其发病主要是由于机体对凋亡细胞清除障碍，凋亡小体堆积，暴露大量自身抗原，诱发体内产生大量自身抗体，淋巴细胞异常活化，导致疾病发生。
随着免疫学和基因组学的发展，目前的研究已发现其发病及疾病进展与T淋巴细胞及B淋巴细胞的免疫学异常，尤其是T、B淋巴细胞导致的自身免疫耐受被打破，从而产生致病性自身抗体有关，SLE的一个特点就是淋巴细胞的分化与调节异常。既往研究已发现SLE的发病与抑制性T淋巴细胞和辅助性T淋巴细胞(Th)比例失衡、Th比例增高有关。Th亚群本身在SLE的疾病发展中也发生了改变。有研究发现，SLE患儿Th2细胞优势活化，B淋巴细胞功能亢进，与多种自身抗体的产生有关。活动期SLE患者存在分泌型Th1细胞因子的细胞活化减弱。SLE患者体内存在B淋巴细胞的异常激活并分化为浆细胞和记忆性效应细胞。B淋巴细胞过度增殖、活化产生大量多种自身抗体从而造成多系统损害是SLE的显著特征。SLE常见的另一个特点是巨噬细胞受体异常[C1q受体1(C1qR)、补体受体1(CR1)、CR3等]或者补体缺陷导致的凋亡细胞清除受损。并且SLE的发病与儿童原发性免疫缺陷密切相关。
目前比较确定的SLE遗传危险因素包括主要组织相容性复合体(MHC)区域一些等位基因，Fcγ受体以及一些补体成分的缺陷，包括C1q、C4和C2。然而，大部分的SLE病例不显示有遗传性。
SLE患者血清中所形成的大量循环IC(CIC)激活补体后，消耗大量补体C3和C4成分，使补体C3、C4降低。因此，CIC与SLE疾病活动指数(SLEDAI)积分呈正相关，补体C3、C4与SLEDAI积分呈负相关，血清CIC和补体C3、C4可作为SLE诊断及评价活动性的有用指标[4]。
SLE与补体缺陷之间存在复杂的关系，遗传性补体缺陷患者的SLE发病率高于正常人群，而SLE造成的补体大量激活和消耗可以造成继发性补体缺陷，并且SLE患者体内也经常存在针对补体的自身抗体，这也可以造成补体水平的下降。研究表明，在儿童时期发病的SLE患者家庭中完全性补体缺陷的发生率要远高于那些成人时期发病的家庭[5]。SLE导致的补体缺陷可能在应用免疫抑制剂后有所恢复，但遗传性补体缺陷的SLE患者的补体缺陷目前是无法恢复的。
存在C1q、C1r、C1s或者C4缺陷的SLE患者与其他SLE患者比较具有一定的特点：(1)大多发病较早，许多患者在儿童时期就已被诊断为SLE；(2)男女发病率基本相同；(3)有多个器官受累，且30%的患者有肾小球肾炎。与成人SLE相比，儿童在诊断为SLE时表现出更多的急性症状，并且经常出现涉及肾脏、血液和神经系统的病变。在发展为儿童SLE之前，有血小板减少的儿童可能会被诊断为特发性血小板减少性紫癜(ITP)，故建议对存在高滴度抗核抗体(ANA)的ITP患儿应进行随访[6]。
最近研究提示，经典途径的补体成分对于SLE的发生有一定保护作用。目前的数据表明大部分C1(90%)或C4缺陷的患者都发展为SLE，其中C1q的比例最高。与经典途径补体不同的是，纯合子的C3缺陷患者易患反复的化脓性感染和膜增生性肾小球肾炎，而很少发生SLE。对经典途径补体缺陷患者的观察提示，这些补体成分对阻止SLE的疾病进展起一定的保护作用。此外，狼疮的易感性和严重性与SLE的相关性为C1q>C4>C2，提示经典途径早期补体成分对保护人类免于发生SLE起更为关键的作用。为什么补体缺陷会导致SLE，这是一个正在广泛研究的课题，目前最普遍的理论有IC处理障碍、凋亡细胞的清除受阻、细胞因子调节异常以及补体依赖的B淋巴细胞免疫耐受丧失等。
SLE患者血清中含有多种自身抗体和大量致病性CIC，并沉积于毛细血管壁、肾小球基底膜以及其他血管外组织中，造成炎性反应和免疫病理损伤。正常情况下机体IC的形成有助于清除外来抗原，IC易被吞噬细胞捕获消除，或者被补体溶解后通过肾小球滤膜排出体外。但SLE患者外周血淋巴细胞凋亡加速，大量淋巴细胞凋亡导致核小体在体内的释放增加，核小体不仅可以作为抗原激活T淋巴细胞，诱导B淋巴细胞产生大量抗核小体抗体(AnuA)、抗ds-DNA抗体和抗Sm抗体等自身抗体，而且还可作为AnuA、抗ds-DNA抗体形成的IC中的靶抗原，形成大量的IC[7]。补体(C1q、C3和C4等)通过与免疫球蛋白Fc段相结合，一方面改变了免疫球蛋白的空间构象，抑制其结合新的抗原表位，继而抑制了新的IC形成；另一方面，补体藉此插入IC的网络结构中，从空间上干扰了Fc段之间的相互作用，从而溶解已沉积的IC[8]。经典途径补体缺陷或者减少会导致体内积累大量IC，此外旁路途径的代偿性激活还会通过放大途径造成C3b沉积。IC沉积于局部组织，激活各种强有力的可溶性炎性介质，如补体系统、血凝系统、纤溶系统等，引起白细胞聚集，最终引起组织、器官损害，尤其是肾脏，引起肾小球肾炎。IC形成与沉积也是SLE肾脏损害(即狼疮性肾炎)的主要机制[9,10]。
补体在清除凋亡细胞上有重要作用，补体活化后形成的C3片段黏附在凋亡细胞表面，C3与吞噬细胞表面CR1、CR3/CR4结合，能促进吞噬细胞对凋亡细胞的摄取并清除；通过形成IC补体成分促进外来抗原的清除。凋亡细胞也可通过其表面黏附的C1q与吞噬细胞上的CD91相互作用而被摄取、清除。补体的抗体依赖性吞噬功能和抗体非依赖性免疫功能是由效应细胞上的C1qR介导发挥作用的[11]。
Gullstrand等[12]研究表明，补体介导的对凋亡细胞的调理和吞噬作用主要依赖经典补体激活途径，MBL途径和旁路途径则对巨噬细胞的影响不大。经典途径的补体成分包括C1q、C4、C2等，在对凋亡细胞的清除中起同等重要的作用。
经典补体途径的重要作用之一是参与宿主对于感染疾病的防御，一种理论认为经典补体途径补体缺陷使SLE的易感性增加是因为对感染性触发因子的抵抗功能受损。C1q的缺陷可能会导致细胞因子产生机制受损因而引起持久的病毒感染，这可能是引起SLE的一个触发因素[13]。此外，IC还是IFN-α的主要诱导物，IFN-α能介导未成熟树突状细胞(iDC)成熟，并可降低T、B淋巴细胞的活化域，从而促进自身免疫的发生。其他IFN-α的诱导因素还有感染、紫外线皮肤损伤等，这些均被认为是狼疮的活化因子[14]。
使用转基因模型探索B淋巴细胞免疫耐受机制时发现CR1，CR2和C4与自身激活的B淋巴细胞的阴性选择有关。如阴性选择障碍，则自身免疫疾病发生率增高[15]。凋亡细胞清除受损则可导致自身抗原性物质的释放，从而被抗原递呈细胞(APC)摄取并呈递给T淋巴细胞，使耐受被打破，导致SLE的发生。体外研究显示，坏死细胞有诱导iDC成熟的能力，凋亡细胞清除受损可导致继发性坏死，后者又通过诱导iDC的成熟使其将自身抗原有效呈递给T淋巴细胞，产生正免疫应答，从而打破耐受，发生SLE[16]。
补体在SLE发病过程中所起的作用，见图1，补体功能紊乱在疾病进展过程中起到了一定的加速作用。紫外线和病毒感染属于环境因素[17]。
C4在补体经典途径和MBL途径的激活过程中起重要作用，C4激活后，发生一连串反应，形成膜攻击复合体和包括潜在性过敏性反应毒素在内的生物活性蛋白。已有试验证明低水平的C4A与SLE患者防止免疫沉积的作用缺陷有关[18]。一项针对泰国人的研究表明，存在C4AQ0的患者发生肾脏疾病、浆膜炎和抗ds-DNA抗体的概率要高于那些无C4A缺陷的人群，并认为完全性C4A和C4B缺陷是泰国人群SLE相关性最强的基因危险因素[19]。
除了Ab-Ag(或MBL-Ag)相互作用和膜攻击复合物形成能力受损外，完全性的C4A和C4B缺陷使红细胞对IC的清除、巨噬细胞对IC和凋亡细胞的吞噬以及炎性反应细胞的趋化作用均受损，还可能使适应性免疫反应受影响。因为C4缺陷的患者可能免疫记忆受损并且在二次免疫应答中难以从产生IgM转化到产生IgG[20]，相似的异常二次免疫应答在C4缺陷的豚鼠上也可以观察到。
过去20多年的研究表明32%～55%的SLE患者存在完全性或部分性C4A缺陷，其比例是对照组的2～5倍。部分研究表明在白种人、亚洲人和美国黑种人SLE患者中C4BQ0等位基因频率并无显著增高，因此，C4A部分性缺陷与SLE的关系更为密切，故SLE的发病可能与C4A缺乏导致IC和凋亡细胞的清除受影响有关。
SLE患者表现低水平的C4可能有复杂的原因，可能是补体消耗或是等位基因的缺陷，这2种原因也可以同时出现在同一个患者中。以下的观察可能有助于辨别：(1)补体消耗经常是多种补体成分同时减少。(2)遗传性补体缺陷特点是单一补体的固定性减少，而消耗则会使补体水平有所波动。(3)若仍不确定，可以送标本测定补体蛋白测定C4等位基因数量。基因分析有时可以发现C4A基因遗失。
补体缺陷最直接的治疗方法就是补充缺少的补体成分，对某种补体成分完全缺陷的患者应用重组补体蛋白可能会有一定的效果，但从经济方面使用这些纯化蛋白却不太可行。对于2例有C2缺陷的SLE患者和一些有H因子缺陷的患者，以输入新鲜血浆替代缺失的补体成分取得了一定的成功。据报道1例有C2缺陷的SLE患者在8年的时间里输注了56次新鲜冷冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)，每次连续4 d共输入12单位FFP，可得到经典途径补体成分一过性升高以及持续6～8周的完全临床缓解[21]。补体功能的恢复可能又会加重组织的炎性反应和损伤，故理论上还应同时使用免疫抑制剂。对于有严重器官受损的C4缺乏患者，如肾小球肾炎或者脑血管炎，霉酚酸酯(用于抑制B淋巴细胞增殖和潜在的同族免疫反应)应作为基本治疗；还可使用免疫球蛋白或者免疫吸附剂(可能会逆转疾病进程和减轻神经系统症状)[22]；鉴于同种异体移植的肾脏不会再次发生严重的肾小球肾炎，C4缺陷也不应作为肾移植的禁忌证[23]。
还有研究表明骨髓移植可使C1q缺陷的小鼠达到临床治愈，且骨髓移植可提高血清C1q水平，对狼疮小鼠的模型起到一定的缓解作用[24]。这提示骨髓移植可能对补体缺陷有着潜在的治疗作用。
既往临床医师对于补体缺陷与SLE的发病机制之间关系关注较少，对这种类型的SLE有何特点也缺乏认识。通过本文以提高对补体缺陷为主的SLE患者认识，关注其临床特点，指导临床医师由个体化治疗更进一步提升到精细治疗。
