IgA肾病(IgAN)是一组以肾小球系膜区IgA沉积为免疫病理特征的临床综合征，但目前我国针对儿童IgAN诊断、临床类型、病理类型的统一标准和治疗规范的制定尚处于初级阶段。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)尚未制定儿童的IgAN诊断治疗指南，现结合国内的儿童原发性IgAN诊断治疗指南对2012年KDIGO成人IgAN指南提出的IgAN治疗建议进行解读，为儿童IgAN诊治提供依据。
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IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是世界上最常见的原发性肾小球肾炎。该病的患病率在不同地理区域是不同的。通常，在亚洲该病占所有原发性肾小球疾病的30%～35%，但也可以高达45%[1]。在欧洲，该比率为30%～40%。美国有报道IgAN也是年轻白种人中最常见的肾小球疾病[2]。
原发性IgAN诊断治疗指南是中华医学会儿科学分会肾脏病学组于2010年制定的我国最新儿童IgAN诊断治疗指南，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)尚未制定儿童的IgAN诊断治疗指南，现参照儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)(四)：原发性IgAN诊断治疗指南[3]对2012年KDIGO成人IgAN指南提出的IgAN治疗建议进行解读。
KDIGO指南IgAN推荐等级
KDIGO指南IgAN推荐等级
| 等级 | 定义 | ||
|---|---|---|---|
| 患者 | 临床医师 | 政府部门 | |
| 1级"推荐" | 绝大多数患者将按照推荐的要求治疗 | 绝大多数患者给予推荐的治疗方案 | 推荐意见可用作制定政策参考 |
| 2级"建议" | 多数患者可按照建议来做，但还有很多人不需要 | 有多种不同的方案可供不同患者选择，强调根据患者的要求和意愿制定治疗方案 | 需要与相关利益方再进行进一步的协商 |
KDIGO指南IgAN循证证据等级标准
KDIGO指南IgAN循证证据等级标准
| 分级 | 证据标准 |
|---|---|
| A级 | (高质量)试验结果和真实情况非常接近 |
| B级 | (中等质量)试验结果与真实情况可能较接近，不排除存在偏差的可能 |
| C级 | (低质量)试验结果与真实情况可能存在较大偏差 |
| D级 | (极低质量)试验结果本身多属推测，与实际情况相差甚远 |
依据中华医学会儿科学分会肾脏病学组统一规定的标准进行(参照欧洲心血管病学会提出的证据和推荐建议分级)。
(1)A级证据：源自于多中心随机临床试验或Meta分析的资料。(2)B级证据：源自于单中心随机临床试验或大样本非随机研究的资料。(3)C级证据：源自于专家共识和(或)小样本研究、回顾性研究以及注册登记的资料。
(1)Ⅰ级：证据和(或)共识对于诊断程序或治疗是有确定疗效、可实施和安全的。(2)Ⅱ级：对于治疗的有效性和安全性存在观点分歧和(或)相互矛盾结论的证据。Ⅱa级：偏重于有效的证据或观点。Ⅱb级：疗效欠佳的证据或观点。(3) Ⅲ级：治疗无效甚至有害的证据与共识。
具体见表3。
蛋白尿的分级
蛋白尿的分级
| 分级 | 成人 | 儿童 |
|---|---|---|
| 轻度 | <1.0 g/d | <25 mg/(kg·d)或<40 mg/(m2·h) |
| 中度 | >1.0 g/d | >25 mg/(kg·d)或>40 mg/(m2·h) |
| 肾病水平和NS | >3.5 g/d | >50 mg/(kg·d)或>3 g/d |
在成人，导致尿蛋白危害进展的上限临界值是未知的；一些研究表明，该值为0.5 g/d[4]，而另一些研究则只能证明当日尿蛋白均高于1 g/d时，更易导致终末期肾病及肾功能迅速减退[5,6]。数据显示，肾功能下降的速率与尿蛋白增加的量是相伴的；那些尿蛋白持续≥3 g/d的患者，其肾功能下降速度是尿蛋白持续<1 g/d患者的25倍[5]。尿蛋白由≥3 g/d降至<1 g/d的患者与尿蛋白自始至终<1 g/d的患者病程是相似的，而这些患者的生活质量远较那些尿蛋白从未降到<1 g/d的患者要好得多。至今还没有证据证明将尿蛋白<1 g/d的患者的尿蛋白降到更低对患者预后更好。
一些随机对照试验(RCTs)[4,7,8,9]已经证明，ACEI和ARB可减轻蛋白尿，改善肾功能。除了考虑到相比ACEI，ARB不良反应更小，无数据显示ACEI与ARB哪一种效果更好。一项研究表明ACEI和ARB的联合治疗较单一疗法减少73%的尿蛋白(ACEI减少38%，ARB减少30%)[10]。然而，需要做更多的研究来证实联合治疗确实可以使预后更好。
KDIGO指南建议：当成人尿蛋白达到>1 g/d[儿童相应尿蛋白量为25 mg/(kg·d)]时，建议长期应用ACEI或ARB治疗，并依据血压来进行药物剂量的控制(1B)。如果尿蛋白为0.5～1.0 g/d，建议应用ACEI或ARB治疗(2D)。建议在患者能够耐受的情况下ACEI或ARB从小剂量逐渐加量，以使蛋白尿控制在<1 g/d(2C)。在IgAN中，尿蛋白<1 g/d的患者血压控制目标应低于130/80 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)，而初始尿蛋白即>1 g/d的患者血压则应控制在125/75 mm Hg以下(无推荐分级)。而对于合并轻、中度蛋白尿的IgAN治疗中，选择单用ACEI或ARB治疗或联合应用两者来治疗还需进一步验证(儿童相应数量换算见表3)。
国内儿童原发性IgAN诊断治疗指南同样建议ACEI和ARB的使用来治疗伴轻、中度蛋白尿的IgAN，对于轻度蛋白尿建议考虑单用ACEI类药物，对于中度蛋白尿，建议单用ACEI或联合ARB治疗。另外还提到抗氧化剂VitE有降尿蛋白的作用[11]，但尚缺少来自多中心的大样本临床试验的证实(B/Ⅱa)。
低质量的证据表明IgAN在基础治疗的情况下(包括ACEI或ARB治疗及血压控制)加用GC来控制患者的蛋白尿会有更好的效果(2C)。在意大利进行的一项研究中[12]，患者接受6个月的GC治疗可使尿蛋白明显减少[13]。有2项新近的研究，其中在意大利做的研究中[14]，GFR的年均减少量从6.0 mL/min下降到0.6 mL/min，在中国的研究中[15]，用GC治疗的患者血肌酐(SCr)升高50%的比例由24%下降到3%。
但在美国做的一项试验中，患者均接受ACEI治疗，而其中只有一部分患者额外接受GC治疗来控制蛋白尿(60 mg/m2泼尼松隔日服，在12个月中逐渐减少到30 mg/m2)，2年后并未观察到接受不同治疗方案的2组肾功能有显著差异[16]。日本一个RCT使用低剂量的GC(泼尼松龙20 mg/d在2年内逐渐减少到5 mg/d)来治疗IgAN患者，尽管降低了患者的尿蛋白水平，却并未观察到这对保护肾功能有什么益处[17]。因此，对于持续性尿蛋白≥1 g/d的患者，尽管其接受3～6个月的基础治疗(包括ACEI或ARB治疗及血压控制)，仍建议此类患者与GFR>50 mL/(min·1.73 m2)的患者接受6个月GC治疗[先以0.8～1.0 mg/(kg·d)的剂量口服泼尼松2个月，而后以每月0.2 mg/(kg·d)的速度减量再服用4个月](2C)。特别是对于ACEI或ARB治疗效果不理想的患者，建议应用GC治疗。
国内儿童原发性IgAN诊断治疗指南未提到GC在轻、中度蛋白尿中的应用，有国内资料建议在应用ACEI与ARB的同时常规应用GC，可以减少尿蛋白并稳定肾功能，减少对肾脏的损害[18]。
IgAN患者的尿蛋白往往呈现一个在3.5 g/d以上的水平，而如果在随访过程中高水平的蛋白尿一直存在，那这些患者的预后往往均不好。然而，NS的典型伴随症状(水肿、低清蛋白血症，高脂血症)同时出现却是不常见的。有时可以发现，一些已确诊的NS患者肾活检显示：光镜下肾小球有微小病变，电镜下足突细胞的弥散性增生，免疫荧光检查肾小球系膜区IgA大量沉淀。可见，肾病综合征型或并肾病水平蛋白尿的IgAN与微小病变型肾病在病理与症状等方面均有很大相似性。
因此，这些表现为NS或是肾病水平蛋白尿的IgAN患者可以考虑按照治疗微小病变型肾病的治疗方案来治疗(2B)。有文献记载[19,20]，大量病理结果为微小病变型肾病和IgAN的NS患者，经过GC治疗达到了完全缓解。
没有足够的证据表明，免疫抑制剂替代治疗作为一线药物使用能够较类固醇激素取得更好的甚至相同的疗效。在一项RCT中，严格选择的患者必须要求SCr>14.7～28.3 mg/L(>130～250 mmol/L)，上一年1年内SCr增高15%，初始蛋白尿在实验组和对照组分别为(3.9±0.8) g/d和(4.6±0.4) g/d。实验组接受3个月GC联合环磷酰胺治疗，之后又接受至少2年的硫唑嘌呤治疗。对照组未用GC，其他治疗方案同实验组。实验组成功将尿蛋白降到更低，肾功能下降程度仅有原来1/4，肾脏存活率得到极大提高(5年存活率达到72%，而对照组只有6%，P＝0.006)。这个实验由于存在一定缺陷还不足以供临床借鉴：(1)没有单独应用类固醇治疗的对照依据；(2)肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂的应用该实验未详细描述，但是一旦实验开始这类药物便不能再应用；(3)随访发现该人群高血压指标要高于目前治疗指南推荐的值。结合试验结果和药物潜在的不良反应，不建议单用环磷酰胺治疗。
有2个RCTs，一个在儿童中开展，一个在儿童及成人中开展，这2个试验是来检测硫唑嘌呤和GC在保护患者肾功能中的作用。通过反复活检，实验组(接受GC与硫唑嘌呤治疗)表现出了与对照组(未接受GC与硫唑嘌呤治疗)相比较少的肾脏慢性损伤[21,22]。单独应用GC已经显示出其在保护肾功能上的作用。在最近的一项关于IgAN患者治疗的试验中[23]，将低剂量硫唑嘌呤添加到GC中治疗6个月，并未增加GC单独应用的治疗效果，却增加了不良反应的发生。
对80例新诊断IgAN的患儿做了一项研究[24]，比较泼尼松龙、硫唑嘌呤、华法林和双嘧达莫联合治疗与单用泼尼松龙治疗的效果。39例接受联合治疗的患者中有36例(92.3%)蛋白尿实现了完全缓解，而只接受泼尼松龙治疗的39例患者中有29例实现了完全缓解(P＝0.007)。联合治疗组中一些不良反应也显现出来，包括白细胞减少，青光眼，无菌性坏死。接受联合治疗的患者组其肾小球硬化的比例无变化，但是该比例在接受泼尼松龙的治疗组中升高了。
在207个IgAN患者中开展了一项RCT，严格选择的患者要求SCr ≤20 mg/L(≤177 mmol/L)，尿蛋白≥1 g/d，该试验比较这个人群中接受GC与硫唑嘌呤联合治疗和仅用GC治疗的疗效。在平均4.9年的随访后，联合治疗组中13%的患者SCr上升了50%，与此相对，GC单一疗法组中，只有11%的患者SCr上升了50%(P＝0.83)；至于对尿蛋白的影响以及肾脏的5年累积存活率2组的结果是相仿的(88%比89%，P＝0.83)。治疗相关不良反应在联合治疗组(17%)要较单一治疗组(6%)发生率更高(P＝0.01)。因此，在这项研究中，6个月硫唑嘌呤的治疗并不增加类固醇治疗的效果，反而增加了不良事件的发生[23]。从这些研究中得出的结论是，不推荐硫唑嘌呤与GC联合应用治疗IgAN。
关于研究MMF治疗IgAN的RCT结果一直是不一致的。在比利时做的一项研究中[25]，采用了初始菊粉的平均清除率为70 mL/(min·1.73 m2)，尿蛋白为1.8 g/d的34例患者作为受试对象，受试者被分别给予MMF 2 g/d和等量安慰剂。在控制蛋白尿以及对GFR的保护方面2组并无明显不同。同样，在北美的一项采用初始GFR为40 mL/(min·1.73 m2)，尿蛋白为2.7 g/d的32例患者的研究[26]，在2年后也未发现应用MMF(剂量为2 g/d)治疗了1年的患者与服用等量安慰剂的患者治疗效果有什么不同。
相比之下，中国在对40例平均初始GFR为72 mL/(min·1.73 m2)，平均尿蛋白为1.8 g/d的患者的研究中发现，相比对照组(未接受MMF治疗)，严格服用6个月MMF组中的患者在18个月后尿蛋白均有明显降低[27]。对试验组6年的随访结果揭示了药物对肾脏的好处[28]。
在这些试验中，患者均接受ACEI治疗，治疗过程中不加用GC。这些研究的结果很不一致，无法归纳出目前该如何使用MMF。研究结论不一致的原因还有待进一步调查，但种族差异及所用药物质量的差异或许是原因之一。值得注意的是一个回顾性队列研究表明MMF治疗的IgAN患者可能会导致严重的迁延性肺炎[29]。MMF的不良反应及研究结果的不一致警示在将MMF作为临床一线用药前要做更多更缜密的研究。
国内原发性IgAN诊断治疗指南较支持免疫抑制剂的应用，在治疗肾病综合征型或伴肾病水平蛋白尿时，其建议在应用ACEI或ARB基础上，首选长程激素联合环磷酰胺治疗[30](A/Ⅱa)。也可以采用多种药物联合治疗：硫唑嘌呤或联合GC、肝素、华法林、双嘧达莫，其疗效显著优于单独应用GC的疗效。而关于MMF的应用，因尚缺少多中心大样本的RCT证据，需结合临床实际酌情应用(B/Ⅱa)[22,24]。
对于那些肉眼血尿伴AKI的患者，往往肾小球的病变不是导致AKI的原因，可能是由于小管内的红细胞管型造成肾小管损伤以及这些管型释放的血红蛋白造成了对肾脏的危害，因此血尿的本身导致了AKI。急性肾小管坏死特征的出现以及小管内充满红细胞是最重要的组织学发现。就像治疗其他类型的急性肾小管坏死，作者建议对这些患者行持续的支持性治疗，并不推荐使用GG或是免疫抑制剂等药物治疗。
当患者出现肉眼血尿时，通过反复肾活检大致可分为2种情况：其一是以肾活检显示广泛的红细胞管型和急性肾小管损伤为主，肾小球病变较轻，其二是肾活检显示肾小球广泛新月体形成，肾小管病变较轻。2种肾活检结果其接受的治疗方案是截然不同的。在临床上建议对已确诊IgAN但表现为AKI伴新出现肉眼血尿的患者重复进行肾活检，以确定治疗方案。对于以肾小管损伤为主者，其肾功能损伤常可恢复，推荐支持性治疗。而对于以肾小球出现广泛新月体为主者其治疗方案见3.2。儿童原发性IgAN诊断治疗指南中仅论述了新月体肾小球肾炎的推荐治疗方案，并未提及以肾小管损伤为主者的治疗，这两者不能一概而论，应引起注意。
以下3个观察性研究[31,32,33]得出了同样的结论，认为免疫抑制剂对治疗新月体IgAN是有效果的。在一项对25例确诊为弥散性新月体IgAN患者的研究中，在接受免疫抑制剂治疗后67%的患者能够维持良好的肾脏功能，可不用接受肾脏替代疗法，其中有4例SCr<14 mg/L(<124 μmol/L)，而只有5例患者需要行透析治疗。在另一项研究中，尽管接受免疫抑制剂治疗后患者病情也有改善，但由于无良好的对照比较，还应谨慎看待结论。第3个研究也提出免疫抑制剂治疗会产生积极影响[31]，此研究采用甲泼尼龙15 mg/(kg·d)静脉输液3 d，每月静脉滴注环磷酰胺0.5 g/m2，持续6个月。12例接受治疗的患者与对照组的12例患者比较，36个月后，治疗组(1例)终末期肾病的发生率低于对照组(5例)。在这些报道中推荐的治疗方案是各种各样的，不过最基础的治疗方案通常包括大剂量的口服或静脉滴注GC加口服或静脉滴注环磷酰胺。
对于快速肾功能减退的新月体IgAN患者，KDIGO指南建议可按照抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎的治疗方案使用GC和环磷酰胺治疗。
只有低质量的证据支持可以用血浆置换疗法来治疗。据个案报道有5例患者使用血浆置换与免疫抑制剂联合治疗收到了好的疗效[34]。
儿童原发性IgAN诊断治疗指南指出，当新月体肾炎或肾病理中新月体形成累及肾小球数>25%～30%时，可以考虑首选大剂量甲泼尼龙冲击治疗，15～30 mg/(kg·d)连续3 d，继之口服泼尼松(用法同上)，并每月予0.5 g/m2环磷酰胺冲击，共6个月[31](C/Ⅱa)；也可试用环磷酰胺(冲击治疗或每日口服1.5 mg/kg)联合小剂量泼尼松龙(0.8 mg/kg)治疗[35](C/Ⅱa)。
因此，对于新月体IgA肾炎的治疗，国内外均建议应用激素和免疫抑制剂，但是相对于国内对免疫抑制剂的广泛应用，考虑到免疫抑制剂的不良反应，国外更支持以GC作为基础药物，在其基础上再考虑是否应用环磷酰胺等免疫抑制剂。
在一项采用106例IgAN患者数据的研究中，鱼油治疗(12 g/d)可改善肾脏生存及延缓肾功能的丧失，不过未显著的减少蛋白尿[36]。值得注意的是，该试验中接受12 g/d橄榄油治疗的对照组的治疗效果不理想(4年后用鱼油治疗组累积10%发展到终末期肾病或死亡，而该对照组则为40%)。在这项研究中，长期随访证实了鱼油治疗的有利效应[37]。另一个采用34例患者进行的RCT报道了鱼油对于防止病情进展至2个终末点(ESRD及SCr增加≥50%)的有利效应[38]。在这项研究中，鱼油可明显减少蛋白尿。一个短期(6个月)RCT显示，相比仅接受ACEI和ARB治疗的对照组，接受ACEI、ARB和鱼油治疗(3 g/d)的实验组蛋白尿明显减轻(实验组和对照组尿蛋白减少50%的比例分别为80%和20%)[39]。
目前无证据支持可以使用高剂量的鱼油治疗IgAN。然而，考虑到非常低的风险和潜在有利的心血管效应，鱼油治疗可以认为是一种非常安全的治疗方式。当IgAN患者持续蛋白尿≥ 1 g/d时，尽管其会接受3～6个月的基础治疗(包括服用ACEI或ARB以及控制血压)，我们推荐可以考虑使用鱼油治疗。
国内儿童原发性IgAN诊断治疗指南对于鱼油的使用还是持谨慎态度的，因对于应用鱼油控制IgAN中度蛋白尿、延缓疾病进展的临床研究结果不一。但来自多中心RCTs的结果，实验组鱼肝油类药物(ω3脂肪酸)的应用并没有显示出优于安慰剂组的疗效[16](B/Ⅱb)，因此专家并不推荐在临床治疗中为了控制蛋白尿、延缓肾脏病进展而单独应用鱼油。
根据7个大部分来自日本的研究作出的Meta分析[40]，总结出抗血小板治疗可以对中-重度的IgAN患者有减轻蛋白尿以及保护肾功能的效果。然而，由于试验质量控制不佳，这个Meta分析中得到的证据有明显局限性。因为患者还同时接受其他治疗，抗血小板药物单独治疗的效果还是不清楚。因此，在其中3个研究中，除了抗血小板药物，治疗组和对照组均接受其他药物治疗，包括细胞毒药物、GC、降压药和抗凝血剂治疗。在另外3个研究中，在受试对象均接受抗血小板治疗的情况下(双嘧达莫)，有2个研究中的干预组还接受华法林治疗，另外1个研究中的干预组接受了阿司匹林治疗。双嘧达莫是最常用的抗血小板剂(用于上述5个研究中)，其次是曲美他嗪和地拉齐普(各用于上述1个研究中)。
国内儿童原发性IgAN诊断治疗指南建议抗血小板药物可以与其他药物联合应用，硫唑嘌呤或联合GC、肝素、华法林、双嘧达莫，其治疗肾病综合征型或伴肾病水平蛋白尿的疗效显著优于单独应用GC的疗效(A/Ⅱa)[22,24]。
关于扁桃体切除术在IgAN患者中的应用，KDIGO指南认为仍需要更多的相关对照试验来证明其效果才可考虑应用到临床。国内儿童原发性IgAN诊断治疗指南则认为对于扁桃体感染密切相关的反复发作性肉眼血尿可以酌情行扁桃体摘除术，但是否确能减少肉眼血尿的发生还有待于多中心、大样本的前瞻性研究证实。
综上，对于IgAN的治疗，国内外的诊疗方式均有其代表性的特点，国内在大量临床经验以及国内外大量相关对照试验的基础上根据患儿病情提倡GC及免疫抑制剂等药物的应用，而KDIGO指南则综合考虑相关对照试验的结果以及药物潜在的不良反应，诊疗比较保守。然而KDIGO的成人IgAN诊疗指南对于今后儿童IgAN的诊疗仍然具有很强的参考价值，特别是肉眼血尿伴AKI的诊治，需区别对待。
